Biosintesi acidi grassi, colesterolo triacilgliceroli

Biosintesi degli acidi grassi

L'acetil-CoA è il punto di partenza anche della biosintesi degli acidi grassi, fatta eccezione per il colesterolo che parte da acetil-CoA senza passare per gli acidi grassi. Gli acidi grassi vengono sintetizzati da un complesso multienzimatico fondamentale, l'acido sintasi.

Acetil-CoA e NADPH

Questa biosintesi avviene nel citosol e necessita dell'agente riducente che, nel citosol, deriva dalla via del pentosio fosfato e dell'energia fornita dall'ATP. La biosintesi dei lipidi avviene solo in una situazione di benessere energetico, quindi quando è alta la concentrazione di ATP. Pertanto, l'ormone che favorirà la biosintesi dei lipidi è l'insulina.

Acido grasso sintasi

Si tratta di un complesso multienzimatico di sette enzimi che lavorano come se fossero una piattaforma unitaria.

• Vantaggio di avere enzimi in complesso:
• Velocità maggiore
• Controllo: se controllo un solo enzima del complesso è più facile controllare tutti gli altri.
• Concentrazione locale: la concentrazione è maggiore in un luogo ristretto.

La sintesi di Malonil-CoA, la base della sintesi, si ottiene dall'acetil-CoA e precede il lavoro del complesso enzimatico.

Precursori di acetil-CoA

• Piruvato (da carboidrati e amminoacidi glucogenici) che danno acetil-CoA, il quale deve uscire dal mitocondrio.
• Amminoacidi chetogenici
• Acetato e butirrato (AGV) dal rumine

Tutto l'acetil-CoA usato per la sintesi degli acidi grassi viene prodotto all'interno dei mitocondri dall'ossidazione del piruvato e dal catabolismo dello scheletro carbonioso degli amminoacidi. L'acetil-CoA deve uscire dal mitocondrio, ma dato che la membrana mitocondriale è impermeabile a questo composto, esso reagisce all'interno dei mitocondri con l'ossalacetato formando citrato e quindi sfrutta la prima reazione del ciclo di Krebs. Questa reazione è catalizzata dalla citrato sintasi.

Il citrato poi passa nel citosol dove viene scisso dalla citrato liasi, che rigenera l'acetil-CoA in presenza di ATP. L'ossalacetato non può rientrare direttamente nei mitocondri, perciò viene ridotto dalla malato deidrogenasi a malato, che possiede il suo trasportatore.

La maggior parte del malato prodotto nel citosol viene usato per generare NADPH attraverso l'enzima malico, che ossida il malato. Si forma così il piruvato che viene trasportato nei mitocondri dal suo trasportatore e riconvertito in ossalacetato.

L'enzima malico fornisce circa la metà del NADPH necessario per la sintesi degli acidi grassi e la via del pentosio fosfato contribuisce a generare il rimanente NADPH necessario.

Sintesi di Malonil-CoA

Da qui viene prima di tutto sintetizzato malonil-CoA: è un acetil-CoA che ha acquistato un gruppo carbossilico; quindi è un acetil-CoA carbossilato. L'enzima che catalizza questa reazione è l'acetil-CoA carbossilasi (ACC), che utilizza la biotina (vitamina B8) come cofattore e ottiene l'energia necessaria dall'idrolisi dell'ATP.

Reazione irreversibile: acetil-CoA + HCO₃^- + ATP → malonil-CoA + ADP + Pi

Il malonil-CoA serve, oltre che per la degradazione dei lipidi, anche per bloccare l'enzima carnitina aciltransferasi I, per l'acil-carnitina (blocca la degradazione e fa avvenire la biosintesi).

Ruolo di glucagone e insulina nella biosintesi

• Glucagone: viene bloccato l'ACC, non sintetizza più malonil-CoA, si blocca la sintesi degli acidi grassi e si attiva la degradazione (acil-carnitina).
• Insulina: enzima ACC attivo, produce malonil-CoA, attiva la biosintesi, si blocca la degradazione.

Sintesi del C16 acido palmitico

Acyl Carrier Protein

1. Il malonil-CoA viene legato al "braccio mobile" dell'apoproteina (ACP), in particolare al gruppo -SH dell'ACP.
   • Reazione: malonil-CoA + ACP → malonil-ACP + CoA (trasferasi)

   Il malonil-CoA era una molecola attivata con un legame tioestere, che si rompe per dare l'energia necessaria a produrre quest'altro legame.

2. Un acetil-CoA viene trasferito su un gruppo –SH di un residuo di Cys della β-cheto-acil-ACP sintasi (KS).
   • Reazione: acetil-CoA + KS → acetil-KS + CoA (trasferasi)

   Ancora una volta si rompe un legame tioestere altamente energetico per avere l'energia necessaria a formare l'altro. Adesso entrambi i players sono attaccati alla piattaforma di lavoro.

Reazioni successive

Tappa 1: con una reazione di condensazione (si uniscono due molecole liberando CO₂), si forma acetoacetil-ACP (β-chetoacil-ACP), e l'enzima è chiamato β-chetoacil-ACP sintasi (KS). Si rompono due legami energetici per sintetizzare la molecola β-chetoacil-ACP.

Tappa 2: l'acetoacetil-ACP subisce la riduzione del gruppo...