Biosintesi acidi grassi, colesterolo triacilgliceroli

(KS)

acetilCoA + KS acetil-KS + CoA (trasferasi)



Ancora una volta si rompe un legame tioestere altamente energetico per avere l’energia necessaria

a formare l’altro. Adesso entrambi i players sono attaccati alla piattaforma di lavoro.

Tappa 1: con una reazione di condensazione (si uniscono due molecole

CO

liberando ), si forma acetoacetil-ACP ( -chetoacil-ACP), e l’enzima

β

2

è chiamato -chetoacil-ACP sintasi (KS). Si rompono due legami

β

energetici per sintetizzare la molecola -chetoacil-ACP.

β

Tappa 2: l’acetoacetil-ACP subisce la riduzione del gruppo carbonilico presente

sul C3, trasformandosi in - idrossiacil-ACP. Questa reazione è catalizzata dalla

β

-chetoacil-ATP reduttasi (KR) e il donatore di elettroni è il NADPH che

β +¿

diventa .

¿

NADP H O

Tappa 3: questo punto viene rimossa una molecola d’ con una reazione di

2

trans.

deidratazione per formare un doppio legame L’enzima che catalizza questa

reazione è chiamato -idrrosil-ACP deidratasi (DH) e la molecola prodotta enoil-

β

ACP. Tappa 4: con un'altra reazione di riduzione, grazie al NADPH che diventa

+¿ , il doppio legame viene ridotto producendo butirril-ACP da parte

¿

NADP

della enoil-ACP reduttasi (ER).

Il primo ciclo C4 è finito. Per iniziare un nuovo ciclo il butirrile attaccato è sul

braccio corto SH, quello lungo diventa libero e viene occupato da un nuovo

malonilCoA.

Avvengono poi le stesse reazioni, la seconda volta si allunga a C6, la terza a

C8… Si allunga la catena di due atomi di C alla volta, si arriva massimo a un

C16.

Solo per le donne, quando produciamo il latte nella ghiandola mammaria, la piattaforma di lavoro della

ghiandola mammaria sintetizza acidi grassi più lunghi del C16. Questo perché il bambino ha bisogno di

nutrimento.

Per gli acidi grassi insaturi:

Viene usata la stessa piattaforma di lavoro ma si aggiungono delle insaturazioni: ciò avviene attraverso

desaturasi,

enzimi che si chiamano di solito sono in posizione C9, C6, C5, C4 (acilCoA desaturasi). Sono

enzimi redox che contengono Fe come cofattore che trasferisce elettroni al NAD desaturasi NAD



cis,

dipendenti. Formano un doppio legame perché poi questi acidi grassi insaturi vengono mandati nella

cis,

membrana dove c’è un doppio legame per modulare la fluidità.

Nelle cellule vegetali questi enzimi sono presenti anche oltre il C9.

Acido linolenico

Es. C12 è essenziale e importante per le prostaglandine (controllano la risposta

immunitaria, sessuale ecc).

I mammiferi non sono in grado di sintetizzare il linoleato, che devono ottenere dai vegetali della dieta. Essi

arachidonato

convertono il linoleato esogeno in C20 (componente dei fosfolipidi di membrana), precursore

degli ecosanoidi (prostaglandine, trombossani, leucotrieni), una famiglia di potenti molecole segnale.

2−¿

L’acido arachidonico ciclizza e viene ossidato a spese dell’ossigeno (passa da O a ) in un processo

¿

O

ciclo ossigenasi.

di reazioni chiamato Durante questo processo si formano intermedi perossidici

ciclossigenasi

(perossidi), e la reazione è catalizzata dalle (COX).

La sintesi di prostaglandine e dei trombossani è inibita da farmaci FANS, che agiscono sull’attività

H

cicloossigenica della prostagliandina sintasi (es. l’aspirina reagisce acetilando l’OH della Ser delle

2

COX).

Regolazione della via di biosintesi: 1. Controllo di ACC:

- Insulina attiva proteina fosfatasi defosforila l’ACC

→ →

che si attiva attiva la biosintesi

→

- Glucagone/adrenalina attiva proteina chinasi fosforila ACC che si inattiva inibisce la sintesi

→ → →

degli acidi grassi

2. La piattaforma di lavoro viene controllata allostericamente: alte concentrazioni di palmitato (prodotto

principale della sintesi degli acidi grassi) inibiscono la via.

3. Alte concentrazioni di citrato e l’acetilCoA attivano la biosintesi dei lipidi.

Processi che avvengono

nelle varie regioni della

cellula:

Biosintesi triacilgliceroli: biosintesi di lipidi di riserva

La maggior parte degli acidi grassi sintetizzati o ingeriti da un organismo va incontro a uno di due destini:

Incorporazione nei triacilgliceroli per la conservazione della loro energia metabolica

- Incorporazione nei fosfolipidi di membrana

-

La scelta dipende dalle necessità dell’organismo.

Vengono sintetizzati maggiormente nel tessuto adiposo e in minor parte nel fegato e nel rene.

I triacilgliceroli sono esteri di glicerolo: glicerolo esterificato con 3 molecole di acido grasso. I triacilgliceroli

vengono prodotti a partire da due precursori mediante una serie di reazioni: gli acil-CoA e il

glicerolo-3-fosfato. Il glicerolo-3-fosfato si può ottenere in due modi:

1. Per la maggior parte si forma nel citosol a

partire dall’intermedio della glicolisi

diidrossiacetone fosfato ad opera della

glicerolo-3-fosfato deidrogenasi a spese

del NADH.

2. Una parte minore si forma dal glicerolo

che viene fosforilato dalla glicerolo

chinasi, liberando ATP.

Gli altri precursori, gli acil-CoA, si formano dagli acidi grassi in una reazione catalizzata dall’acil-Co

sintetasi, lo stesso enzima che attiva gli acidi grassi per farli entrare nella -ox.

β

Avviene l’acilazione di due gruppi OH liberi di glicerolo-3-fosfato con due molecole di acil-CoA per generare

fosfatidico.

l’acido

Questa molecola può essere convertita in triacilglicerolo o in glicerofosfolipide.

Sintesi dei triacilgiceroli:

l’acido fosfatidico viene

idrolizzato dalla fosfatidato

fosfatasi per formare 1,2-

diacilglicerolo. Esso viene

convertito in triacilglicerolo (→

adipe) per tranesterificazione

con una terza molecola di acil-

CoA. Sintesi dei fosfolipidi:

Ci sono due strategie per la formazione del

legame fosfodiestere (attivazione) nei fosfolipidi:

1. Il diacilglicerolo viene attivato per

condensazione dell’acido fosfatidico col

CTP, con eliminazione del pirofosfato e

formazione del CDP-diacilglicerolo. Si

lega la testa polare e si distacca CMP,

così si forma il glicerofosfolipide.

Si può sintetizzare fosfatidilinositolo per

condensazione del CDP-diacilglicerolo

fosfatidilserina

con l’inositolo. La si

forma per condensazione CDP-glicerolo

con la serina.

La condensazione di due molecole di

fosfatidilglicerolo, con eliminazione di una

cardiolipina,

molecola di glicerolo, forma la

fosfolipide molto ricco nella parte cardiaca

nella quale due diacilgliceroli sono uniti a

un’unica testa polare. 2. Fosforilazione e attivazione

della testa polare, seguite dalla

condensazione del diacilglicerolo.

Si parla qui della sintesi di

fosfatidiletanolammina e

fosfatidilcolina.

(b) L’etanolammina o la colina

vengono fosforilate con una

chinasi e si attivano. Con una

trasferasi vengono iperattivate,

grazie al CTP che si libera in PPi

(CDP-colina/CDP-etanolammina).

Si libera poi CMP dal

diacilglicerolo grazie a una

trasferasi e si forma

fosfatidiletanolammina o

fosfatidilcolina.

(a) La decarbossilazione del

residuo di serina della

fosfatidilserina produce

fosfatidiletanolammina. Questa

fosfatidilcolina

può essere convertita in per metilazione.

Sintesi degli sfingolipidi: Si parte da acido palmitico e serina, si

uniscono queste due molecole grazie a

una sintasi e si forma

3-chetosfinganina. Nel secondo

passaggio avviene una riduzione a

spese del NADPH grazie a una

reduttasi, il gruppo cheto si riduce

diventando alcol e si ottiene una

molecola di sfinganina.

Nel terzo passaggio l’acido grasso si

lega al gruppo amminico e con l’enzima

acil-CoA trasferasi si forma

N-acilsfinganina (diidroaceramide).

Nel quarto passaggio la molecola si

ossida a spese del FAD che diventa

grazie a una riduttasi, e si

FADH 2

N-acilsfingosina

ottiene (un ceramide).

A questo punto l’attacco della testa

sfingomielina,

polare genera una

l’attacco di uno zucchero genera

cerebroside.

I lipidi vengono poi trasferiti a specifiche

membrane cellulari.

Sintesi del colesterolo: Il colesterolo si forma a partire dall’acetil-CoA: i primi passi sono

identici alla sintesi dei corpi chetonici, che però avvengono nel

mitocondrio degli epatociti, mentre qui avvengono nel citosol degli

epatociti.

Due molecole di acetil-CoA condensano formando acetoacetil-CoA,

che a sua volta reagisce con una terza molecola di aceti-CoA per

generare il composto -idrossi- -metilglutaril-CoA (HMG-CoA).

β β

mevalonato,

L’HMG-CoA viene ridotto a 2 molecole di NADPH

−¿ −¿

donano 2 ciascuna (→ 4 ), grazie all’HMG reduttasi.

¿ ¿

e e

Il mevalonato è il punto di partenza per sintetizzare colesterolo.

La molecola di mevalonato viene fosforilata e quindi

attivata 3 volte, da 3 molecole di ATP: la prima volta forma

il 5-fosfomevalonato, la seconda forma il

5-pirofosfomevalonato e la terza volta viene fosforilata sul

C3 e forma 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato (molecola molto

energetica: 2 legami fosfoestere e 1 legame

fosfoanidridico). Il gruppo fosfato e il gruppo carbossilico

vicino vengono liberati generando un doppio legame nel

3 -isopentenilpirofosfato,

prodotto che può essere

∆ dimetilallil pirofosfato.

scritta (isomerizzata) anche come

Oltre al suo ruolo di intermedio

nella biosintesi del colesterolo,

l’isopentenil pirofosfato è

anche il precursore di una

vasta serie di molecole

isoprenoidi.

chiamate

Queste due isoforme vanno incontro a una

condensazione “testa-coda”: si libera PPi si genera

il geranil pirofosfato grazie a una transferasi.

Questa molecola subisce un’altra condensazione

“testa-coda” in cui viene prodotto l’intermedio

farnesil pirofosfato. Infine due molecole di questo

composto condensano (in questo caso “testa-

testa”), con l’eliminazione di entrambi i gruppi PPi,

squalene

formando lo (30C). Questa reazione è

catalizzata dalla squalene sintasi e il donatore

degli equivalenti di riduzione è il NADPH che si

+¿

ossida a .

¿

NADP

La squalene monossigenasi è un enzima che

aggiunge un atomo di ossigeno prelevandolo dall’

all’estremità della molecola di squalene,

O 2

formando un epossido. L’altro atomo della

molecola di ossigeno viene ridotto dal NADPH e s