Biochimica 8: sintesi di triacilgliceroli e fosfolipidi; colesterolo (biosintesi del colesterolo, regolazione della biosintesi del colesterolo)

SINTESI DI TRIACILGLICEROLI E FOSFOLIPIDI

I triacilgliceroli, come detto, sono molecole lipidiche formate da una molecola di glicerolo esterificata con

tre acidi grassi. La sintesi dei triacilgliceroli parte proprio dal glicerolo, che arriva sotto forma di glicerolo-

3-fosfato, ottenuto quest’ultimo mediante fosforilazione del glicerolo grazie alla glicerolo-chinasi o

mediante riduzione del diidrossiacetone-fosfato grazie alla

glicerolo-3-fosfato-deidrogenasi-citosolica NADH-

dipendente. Nel fegato le vie di produzione di glicerolo-3-

fosfato possono essere tutte e due, mentre negli adipociti

esso deriva solo dal diidrossiacetone-fosfato glicolitico,

poiché non c’è glicerolo.

In seguito, l’acil-trasferasi catalizza l’aggiunta, al glicerolo-3-

fosfato, di due molecole di acidi grassi, formando l’acido

fosfatidico. Successivamente, l’acido-fosfatidico-fosfatasi

stacca il gruppo fosfato dall’acido fosfatidico formando un

1,2-diacilglicerolo, che viene trasformato definitivamente in

triacilglicerolo da un’altra acil-trasferasi che gli lega un

ulteriore gruppo acilico sul carbonio 3.

Alternativamente, al fosfato in posizione 3 dell’acido

fosfatidico viene legata una testa, al fine di formare un

fosfolipide. Tale testa può essere una molecola di colina,

serina, etanolammina ecc, formando rispettivamente

fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidiletanolammina.

Prima della testa, al fosfato dell’acido fosfatidico viene coniugata una CDP, sostituita, infine, dalla testa.

In base al tipo di testa legata all’acido fosfatidico, un glicero-fosfolipide può diventare neutro, rimanere

poco negativo, diventare molto negativo o addirittura positivo a seconda dell’entità di carica che la testa

mette in ballo, aggiungendosi alle due cariche negative del fosfato. Ad esempio, la fosfatidilserina ha una

carica di -1, la fosfatidiletanolammina ha carica neutra, e il fosfatidil-inositolo ha carica molto negativa.

Regolazione della biosintesi dei triacilgliceroli e dei

glicero-fosfolipidi - La velocità di biosintesi dei

triacilgliceroli è controllata da diversi ormoni.

L’effetto dell’insulina sulla biosintesi dei trigliceridi

è positivo, poiché stimola la produzione di acetil-

CoA e la biosintesi degli acidi grassi.

Il valore calorico è il valore di energia in kcal che si

ottiene dall’ossidazione di una certa quantità di

sostanza facente parte della dieta. Quattro ore

dopo un pasto, si osserva, nell’organismo, un

elevato assorbimento di glucosio e di

amminoacidi, così il pancreas risponde

producendo molta insulina e poco glucagone.

L’insulina, come detto, ha effetto positivo sulla

biosintesi dei trigliceridi, ma porta anche

all’aumento di produzione di glicogeno e proteine.

COLESTEROLO

Il colesterolo è una molecola lipidica importante per vari motivi. Esso funge da parte integrante della

membrana plasmatica, da precursore degli acidi biliari, da precursore degli ormoni steroidei e da

precursore della vitamina D.

Struttura del colesterolo - Il colesterolo è formato,

complessivamente, da 27 atomi di carbonio

organizzati in una struttura composta da quattro

anelli condensati che prendono il nome di

ciclopentanoperiidrofenantrene e da una coda

idrocarburica ramificata che parte dal carbonio-

17 dell’anello D (quello a 5 atomi di C). In quanto

lipide, il colesterolo è apolare; tuttavia, esso

presenta un’unica, piccola, porzione polare,

rappresentata da un gruppo ossidrilico -OH legato

al carbonio-3 dell’anello A. Pur essendo

piccolissima, questa porzione polare ha grande

importanza per le proprietà del colesterolo: è

tramite questo OH che il colesterolo può

esterificarsi con acidi grassi o altri esterificanti, ed

è sempre questo OH che conferisce al colesterolo

di membrana la capacità di fare flip-flop.

Altri elementi da considerare nella struttura del colesterolo sono i gruppi metilici: ve ne sono due nella

struttura ciclopentanoperiidrofenantrenica, sui carboni 10 e 13, che formano rispettivamente il carbonio

19 e 18, e altri due legati uno al carbonio-20, ossia il primo della coda idrocarburica, il quale rappresenta il

carbonio-21, e uno al carbonio-25, il quale rappresenta il carbonio-27.

BIOSINTESI DEL COLESTEROLO

Il colesterolo viene biosintetizzato nel fegato, nell’intestino, nella corticale surrenale, nelle ovaie, nei

testicoli e nella placenta. Dopodiché, esso viene veicolato nel sangue dalle HDL se sintetizzato in sedi

extraepatiche, o dalle LDL o bile se sintetizzato nel fegato.

La biosintesi del colesterolo avviene nel citosol e tutti i 27 atomi di carbonio della sua struttura derivano

da molecole di acetil-CoA.

Stadi della biosintesi del colesterolo - La biosintesi del colesterolo procede attraverso quattro stadi.

• Nel primo stadio si formano le unità C₅ isopreniche attivate (isoprenoidi), ossia le molecole di

isopentenil-pirofosfato.

• Nel secondo stadio si forma lo squalene, ossia un terpene a 30 atomi di carbonio.

• Nel terzo stadio si ha la ciclizzazione dello squalene e, dunque, l’origine del nucleo steroideo di

ciclopentanoperiidrofenantrene.

• Nel quarto stadio il lanosterolo (squalene ciclico) viene convertito definitivamente in lanosterolo.

Primo stadio - Nel primo stadio della biosintesi di colesterolo si hanno le stesse reazioni della biosintesi

dei corpi chetonici fino alla formazione di HMG-CoA (β-idrossi-β-metil-glutaril-CoA). Dunque, la tiolasi

genera aceto-acetil-CoA + CoA libero a partire da due molecole di acetil-CoA; poi, un’isoforma citosolica

dell’HMG-sintasi condensa all’aceto-acetil-CoA un’altra molecola di acetil-CoA, formando β-idrossi-β-

metil-glutaril-CoA e liberando un CoA libero. La differenza fra la sintesi dei corpi chetonici fino all’HMG-

CoA e la formazione di HMG-CoA colesterolo-sintetica sta nel fatto che la prima avviene nei mitocondri,

mentre la seconda avviene nel citosol.

Il primo stadio prosegue con la formazione del mevalonato, mediante l’enzima HMG-CoA-reduttasi che

riduce l’HMG-CoA sfruttando come donatore di equivalenti riducenti il NADPH. L’HMG-CoA-reduttasi è

l’enzima limitante della biosintesi del colesterolo ed è una proteina integrale della membrana reticolare.

Il mevalonato, in seguito, viene fosforilato due volte consecutive in posizione 5’, dunque si ha la spesa di

due molecole di ATP. Il mevalonato diventa, ora, 5-pirofosfo-mevalonato.

Un’altra molecola di ATP viene spesa per la decarbossilazione del 5-pirofosfo-mevalonato, che forma il

prodotto finale del primo stadio: l’isopentenil-pirofosfato. Parte di isopentenil-pirofosfato viene

isomerizzato a dimetilallil-pirofosfato, altro isoprenoide.

Secondo stadio - Il secondo stadio comincia con le reazioni di condensazione. La prima condensazione è

catalizzata dalla prenil-trasferasi che condensa una molecola di dimetilallil-pirofosfato con una di

isopentenil-pirofosfato, formando geranil-pirofosfato ed eliminando un pirofosfato. In seguito, viene

aggiunta un’altra molecola di isopentenil-pirofosfato e si forma il farnesil-pirofosfato, sempre eliminando

un pirofosfato. Queste prime due condensazioni sono condensazioni testa-coda; la terza condensazione,

invece, è una condensazione testa-testa che vede l’unione di due farnesil-pirofosfato per formare lo

squalene. In realtà, questa reazione è anche una riduzione, e l’enzima che la catalizza è la squalene-sintasi,

che utilizza NADH.

Terzo stadio - La prima reazione del terzo stadio della biosintesi del colesterolo è quella catalizzata dalla

squalene-epossidasi, la quale converte lo squalene in 2,3-epossidosqualene. Successivamente, l’epossido-

squalene-ciclasi rende lo squalene ciclico, formando lanosterolo. Il lanosterolo ha già il gruppo ossidrilico

in posizione 3’.

Quarto stadio - Il quarto stadio consiste nella formazione definitiva del colesterolo a partire dal

lanosterolo, con una serie di reazioni catalizzate da enzimi integrali della membrana reticolare.

Derivati del colesterolo - Dal colesterolo derivano gli ormoni steroidei, i sali biliari e la vitamina D,

importante nel metabolismo del calcio. Il colesterolo può, inoltre, essere esterificato con acidi grassi,

mediante una reazione catalizzata dall’acil-CoA-colesterolo-acil-trasferasi.

In più, dal farnesil-pirofosfato, importante intermedio della sintesi del colesterolo, deriva il farnesilato. Il

farnesilato è una molecola precursore di altre isoprenoidi, ma non steroidee. Il farnesilato, inoltre, così

come il geranil-geranilato (derivante quest’ultimo da un altro intermedio della colesterolosintesi, il

geranil-pirofosfato), può essere legato da alcune proteine che in seguito vengono dette prenilate. La

prenilazione di queste proteine serve ad ancorarle alla membrana plasmatica. Il processo di prenilazione

viene mediato dall’enzima farnesil-trasferasi, in cui il farnesil-pirofosfato viene legato alla proteina da

prenilare.