Biosegnalazione - Schemi riassuntivi di Biochimica

Biosegnalazione

La capacità delle cellule di ricevere e di rispondere a segnali che arrivano dall’esterno della membrana plasmatica è un processo fondamentale per la vita. Le cellule batteriche ricevono un flusso costante di informazioni dai loro ricettori di membrana. Questi segnali inducono specifiche risposte.

Organismi multicellulari

Negli organismi multicellulari, le cellule con funzioni diverse si scambiano un gran numero di informazioni e di segnali. Le singole cellule di un tessuto specializzato percepiscono le modificazioni dell'ambiente che circonda l'organismo e rispondono secernendo una molecola segnale (o messaggero chimico extracellulare) che passa a una cellula bersaglio dove si lega a un recettore specifico e innesca una modificazione dell’attività della cellula bersaglio. Le molecole segnale quindi, modificando l’attività della cellula bersaglio, inducono risposte mirate mediante un processo di trasduzione del segnale che va dal recettore a siti specifici intracellulari responsabili di quella attività biologica.

Vie di trasduzione del segnale

Le vie di trasduzione del segnale sono molto specifiche ed estremamente sensibili:

• Specificità: deriva dall’esatta complementarità strutturale tra le molecole di segnale e i ricettori.
• Sensibilità delle vie di trasduzione del segnale: dipende da tre fattori:
  • L'alta affinità dei recettori per le molecole di segnale. L'affinità tra il segnale (ligando) e il suo recettore può essere espressa dalla costante di dissociazione K_d, molto spesso con valori intorno a 10^-10 M o anche meno, ciò significa che il recettore può identificare le molecole di segnalazione anche a concentrazioni picomolari.
  • La cooperatività nell'interazione ligando-recettore: la cooperatività determina una grande variazione nello stato di attivazione del recettore in risposta a una piccola variazione della concentrazione del ligando.
  • Amplificazione del segnale mediante una cascata enzimatica: l’amplificazione inizia con l’attivazione di un singolo enzima associato al recettore del segnale, che a sua volta catalizza l’attivazione di molte molecole di un secondo enzima, ognuna delle quali determina poi l’attivazione di un terzo enzima, e così via, in quella che viene chiamata una cascata enzimatica.

La sensibilità dei sistemi recettoriali è soggetta a modificazioni. Se il segnale perdura nel tempo, si ha una desensibilizzazione del recettore, ma quando lo stimolo scende al di sotto di un livello critico, il sistema riacquista la sua sensibilità.

Caratteristiche delle vie di trasduzione

In sintesi, le vie di trasduzione devono avere:

1. Specificità: alcune molecole segnale si legano a un sito complementare sul recettore, altre invece non possono adattarsi al sito.
2. Amplificazione: quando enzimi attivano altri enzimi, il numero di molecole coinvolte aumenta geometricamente generando una cascata enzimatica.
3. Modularità: le proteine con affinità polivalenti formano diversi complessi di segnalazione a partire da moduli tra loro intercambiabili.
4. Desensibilizzazione/adattamento: l’attivazione del recettore innesca un circuito retroattivo che spegne il recettore o lo rimuove dalla superficie cellulare.
5. Integrazione: quando due segnali hanno effetti opposti sulla stessa caratteristica metabolica, come la concentrazione di un secondo messaggero X o il potenziale di membrana V_m, la regolazione finale è il risultato di un segnale integrato proveniente da entrambi i recettori.

Tipi di segnali

I segnali possono essere:

• Ormoni: secreti nel sangue da ghiandole endocrine o da altre cellule.
• Neurotrasmettitori: molecole secrete da neuroni, che diffondono a breve distanza verso la cellula bersaglio.
• Neurormoni: molecole rilasciate dai neuroni nel sangue per agire su bersagli distanti.

Fasi della segnalazione

Le fasi della segnalazione sono:

1. Rilascio del primo messaggero (molecola segnale).
2. Interazione del primo messaggero con il suo recettore.
3. Trasferimento del messaggio all’interno della cellula tramite il secondo messaggero.
4. Attivazione di effettori che alterano la risposta fisiologica.
5. Spegnimento del segnale: ritorno della cellula allo stato precedente.

Tipi di recettori

Esistono fondamentalmente sei tipi di recettori:

• Recettori accoppiati alle proteine G (GPCR).
• Recettori con attività tirosina chinasica (TKR).
• Recettori con attività guanilil ciclasica (cGMP).
• Canali ionici controllati.
• Recettori di adesione.
• Recettori intracellulari/nucleari.

Recettori accoppiati alle proteine G

I recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) sono recettori strettamente associati a un membro della famiglia della proteina che lega i nucleotidi guanosilici (proteina G). Quasi la metà di tutti i farmaci presenti attualmente sul mercato ha come bersaglio un recettore GPCR.

La trasduzione del segnale tramite GPCR ha tre componenti essenziali:

• Un recettore localizzato sulla membrana plasmatica provvisto di sette eliche transmembrana (a serpentina).
• Una proteina G che passa ciclicamente dalla forma attiva (con GTP) alla forma inattiva (con GDP).
• Un enzima effettore (o canale ionico) nella membrana plasmatica regolato dalla proteina G attiva.

Le componenti impegnate nella trasduzione del segnale tramite recettore accoppiato alla proteina G sono:

1. Primo messaggero.
2. Recettore accoppiato alla proteina G.
3. Sistema effettore di membrana.
4. Secondo messaggero.

In altri termini: una volta stimolata dal recettore attivato, la proteina G scambia il suo GDP con GTP, si dissocia dal recettore e si lega a una proteina enzimatica effettrice localizzata nelle vicinanze. L'enzima attivato genera quindi un secondo messaggero intracellulare, che a sua volta andrà a influenzare bersagli a valle.