Biochimica sistematica umana - tessuto adiposo

FUNZIONI DEL TESSUTO ADIPOSO

• PROTEZIONE MECCANICA DEGLI ORGANI INTERNI
• ISOLAMENTO TERMICO
• RISERVA DI METABOLITI ENERGETICI
• SECREZIONE DI SOSTANZE DI NATURA ORMONALE
• TERMOGENESI (TESSUTO ADIPOSO BRUNO)

FUNZIONI DEL TESSUTO ADIPOSO

• PROTEZIONE MECCANICA DEGLI ORGANI INTERNI
• ISOLAMENTO TERMICO
• RISERVA DI METABOLITI ENERGETICI
• SECREZIONE DI SOSTANZE DI NATURA ORMONALE
• TERMOGENESI (TESSUTO ADIPOSO BRUNO)

NUCLEO

MEMBRANA PLASMATICA

MITOCONDRIO

GOCCIA LIPIDICA

ALIMENTAZIONE

DIGIUNO

CONFORMAZIONE PLURILOCULARE

MITOCONDRIO

GOCCIOLINE LIPIDICHE

MEMBRANA PLASMATICA

MICROINVAGINAZIONI

VESCICOLE PINOCITOSICHE

Figura 29.1 Aspetti salienti della morfologia degli adipociti

RISERVA ENERGETICA:

METABOLISMO BASATO SULLA SINTESI E DEMOLIZIONE DI TGA

SINTESI NEI TRIACILGLICEROLI:

ACIDI GRASSI ATTIVATI + GLICEROLO-3P

CITTO DI SINTESI DI: ACIDI GRASSI NEUTRI - COLOMI - FOSFOLIPIDI (NEL FEGATO, INTESTINO, ADIPOSO)

• FACILE SATURO POLINSATURO
• FACILE MONO INSATURO
• FACILE SATURO MONO INSATURO

• _GLICEROL-3P

GLICEROLO

• ATP

• GLICEROLO KINASI

DIIDROSSICETONE

• GLICEROLP

• GLICEROLO-3P
• DEIDRIDOGENASI

• NADHH
• NAD

• R1 - C - COA

• R2 - C - COA

DIGLICERIDE

TRIGLICERIDE

ACIDO LISOFOSFATIDICO

ACIDO FOSFATIDICO

FOSFOLIPIDI

• R - C - COA

Glucose

Glucose 6-phosphate

Fructose 6-phosphate

Fructose 1,6-bisphosphate

Glyceraldehyde 3-phosphate

1,3 Bisphosphoglycerate

3-Phosphoglycerate

2-Phosphoglycerate

Phosphoenolpyruvate

Pyruvate

Dihydroxyacetone phosphate

(a) Priming stage, (b) splitting stage, and (c) oxidoreduction–phosphorylation stage

FIGURE 14.7

INTESTINO

→

LINFA

→

SANGUE

HDL

CHILOMICRONE

(TGA: 84-89%)

LPL (LIPOPROTEIN LIPASI)

ACIDI GRASSI

TESSUTI

(ADIPOSO, MUSCOLARE)

RENNANT

FEGATO

FEGATO (30%) e INTESTINO (10%)

SANGUE

TGA, CoE

VLDL

LPL

ACIDI GRASSI

TESSUTI (ADIPOSO, MUSCOLARE)

IDL

LDL

INTERNALIZZAZIONE DELLA LDL NELLE CELLULE DEI TESSUTI TRAMITE RECETTORE DELLE LDL (ApoB100) (ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORE)

Fat storage

Fat mobilization

Figure 3.9 Fatty acid and glucose metabolism in white adipose tissue

The body's main store of chemical energy is in the form of triacylglycerol in white adipose tissue. Fat storage is the process of deposition of triacylglycerol; fat mobilization (or lipolysis) is the process of hydrolysis of the stored triacylglycerol to release non-esterified fatty acids into the plasma (bound to the carrier protein albumin), so that they can be taken up by other tissues. The major pathways and main sites of hormonal regulation are shown: a plus sign (+) indicates stimulation; a minus sign (–) inhibition. Abbreviations used: glycerol 3-P, glycerol 3-phosphate; HSL, hormone-sensitive lipase; LPL, lipoprotein lipase; TAG, triacylglycerol; VLD, very-low-density lipoprotein.

3.6 Adipose tissue

Figure 3.10 The action of lipoprotein lipase in white adipose tissue

Lipoprotein lipase (small black circles) is attached to the branching glycosaminoglycan chains which form the glycocalyx (a fuzzy surface lining the capillary). It acts on lipoprotein particles in the capillaries which contain triacylglycerol, hydrolysing this triacylglycerol to release fatty acids which are taken up into adipocytes and re-esterified for storage as triacylglycerol. Note that more than one molecule of the enzyme acts on a lipoprotein particle at once. Abbreviations used: TAG, triacylglycerol; VLDL, very-low-density lipoprotein.

Box 3.5 The pathway of de novo lipogenesis

The starting point may be glucose (as shown) or amino acids, which can form pyruvate or acetyl-CoA by their degradation. The pathway occurs in both liver and adipose tissue (although its physiological importance may be small in humans). Most of the arrows involve a number of enzymic steps — for clarity not all of these are shown.

• Acetyl-CoA carboxylase (EC 6.4.1.2) is the first committed step in fatty acid synthesis, and a major site for regulation by insulin.
• Fatty acid synthesis proceeds by sequential addition of 2-carbon units.
• Esterification by the phosphatidic acid pathway (see Figure 2.8) utilizes glycerol 3-phosphate. In the liver this may arise from phosphorylation of glycerol taken up from blood; in adipose tissue it is produced via glycolysis.
• The pathway is over-simplified: acetyl-CoA is produced by pyruvate dehydrogenase (PDH) in the mitochondrion, but subsequent steps take place in the cytosol. There is a ‘shuttle’ for transfer of acetyl-CoA from the mitochondrion to the cytoplasm.

LIPOLISI

Figura 29.5 Schema della degradazione dei trigliceridi

CATECOLAMINE GLUCAGONE, GH INSULINA

PROTEINA CHINASI A INATTIVA

PROTEINA CHINASI A ATTIVA

PROTEINA FOSFATASI

Figura 29.6. Attivazione e inibizione della lipasi ormone-sensibile attraverso il meccanismo della fosforilazione/defosforilazione. La fosforilazione, presieduta dalla PKA legata al cAMP, è favorita dalle catecolamine, il glucagone e l'ormone della crescita; la defosforilazione è stimolata dall'insulina.

AC = adenilato ciclasi; G = proteine G trimeriche.

Biosintesi e degradazione di TG nell'adipocita

Glucosio

Insulina (+)

GLUT4

Glucosio

Glicerolo 3P

Sintesi 10%

Acidi grassi

Acil-CoA

Trigliceridi

Lipasi ormone-sensibile

Glicerolo

Acidi grassi

Adrenalina (+)

Glucagone

Glicerolo

Acido grasso-albumina (NEFA)

(al fegato ed altri tessuti)

Chilomicroni + VLDL

(da intestino) (dal fegato)

30%

LPL (+) Insulina

(+) Insulina

Ipertensione

Infiammazione

Dislipidemia aterogenica

Diabete tipo 2

Aterosclerosi

Trombosi

Figura 29.7 Prodotti di formazione e secrezione del tessuto adiposo bianco e loro coinvolgimento in varie condizioni patologiche

Principali fattori regolanti la secrezione di leptina.

Organi di secrezione Fattori attivanti Fattori inibenti Tessuto adiposo Sovralimentazione Digiuno Obesità Testosterone Ormoni glucocorticoidi Agonisti β-adrenergici Infezioni acute Tiazolidinedioni Citochine (TNF-α, IL-1) Ormone tiroideo (⍰) Lipopolisaccaridi Esposizione al freddo Insulina Placenta Insulina Fumo Ormoni glucocorticoidi Nascituro sottopeso Ipossia

LEPTINA

POLIPEPTIDE DI CIRCA 16000Da

STRUTTURA SIMILE A CITICHINE

SINTETIZZATA PREVALENTEMENTE NEL TESSUTO ADIPOSO BIANCO (MA ANCHE NELLA PLACENTA, GHIANDOLA MAMMARIA, ECC) IN FUNZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE

RECETTORI DELLA LEPTINA PRESENTI IN NUCLEI DELL’IPOTALAMO E DELLA BASE, E NEL PLESSO CORIOIDEO

RISPOSTA ALLA LEPTINA:

• SECREZIONE DI PEPTIDI CHE RIDUCONO IL SENSO DELLA FAME E AUMENTANO IL SENSO DI SAZIETA'
• SECREZIONE DELL’ORMONE TIREOTROPO

Tabella 27.II

Principal proteine di secrezione del tessuto adiposo

Proteina Funzione primaria Leptina Attivazione dei centri della sazietà e inibizione dei centri della fame. Aumento del dispendio energetico. Aumento della lipolisi e inibizione della lipogenesi. Lipoproteina lipasi Idrolisi dei trigliceridi legati ai chilomicroni e alle VLDL. Apo E Trasporto di lipoproteine plasmatiche al fegato e loro assunzione per endocitosi a livello epatocitario. Adipsina Attivazione della via alternativa del complemento. ASP Facilita il trasporto di acidi dal sangue al tessuto adiposo, e la loro incorporazione nei trigliceridi. Adiponectina Potenzia l'azione dell'insulina e impedisce l'adesione dei monociti alle cellule endoteliali. TGF-β (citochina) Stimola la proliferazione dei precursori degli adipociti. TNF-α (citochina) Riduce il trofismo e il differenziamento dei pre-adipociti in adipociti. Interleuchina 6 (IL-6) Come il TNF-α. Inibisce la lipoproteina lipasi. Resistina Aumenta la resistenza all'insulina. PAI-1 Inibisce l'attivazione del plasminogeno e inibisce la fibrinolisi; provoca rilascio di PDGF.

Tabella 27.I

Principali fattori regolanti la espressione di leptina

Organo di secrezione Attivazione della secrezione Inibizione della secrezione Tessuto adiposo

• Sovralimentazione
• Obesità
• Ormoni glucocorticoidi
• Infezioni acute
• Citochine (TNF-α, IL-1)
• LPS (lipopolisaccaridi)
• Insulina

• Diguno
• Testosterone
• Agonisti β-adrenergici
• Tiazolidinedioni
• Ormone tiroideo (?)
• Esposizione al freddo

Placenta

• Insulina
• Ormoni glucocorticoidi
• Ipossia

• Fumo
• Nascituro sottopeso

Principali prodotti di secrezione del tessuto adiposo.

Proteina Funzione primaria Leptina Attivazione dei centri della sazietà e inibizione dei centri della fame. Aumento del dispendio energetico. Aumento della lipolisi e inibizione della lipogenesi. Lipoproteina lipasi Idrolisi dei trigliceridi legati ai chilomicroni e alle VLDL. Apo E Trasporto di lipoproteine plasmatiche al fegato e loro assunzione per endocitosi a livello epatocitario. Adipsina Attivazione della via alternativa del complemento. ASP Facilita il trasporto di acili dal sangue al tessuto adiposo, e la loro incorporazione nei trigliceridi. Adiponectina Potenzi l'azione dell'insulina e impedisce l'adesione dei monociti alle cellule endoteliali. TGF-β (citochina) Stimola la proliferazione dei precursori degli adipociti. TNF-α (citochina) Riduce il trofismo e il differenziamento dei pre-adipociti in adipociti. Interleuchina 6 (IL-6) Come il TNF-α. Inibisce la lipoproteina lipasi. Resistina Aumenta la resistenza all'insulina. PAI-1 Inibisce l'attivazione del plasminogeno e inibisce la fibrinolisi; provoca rilascio di PDGF.

Tabella 29.III

Principali caratteristiche del fenotipo biochimico-morfologico del topo transgenico A-21P/F-1, che non possiede tessuto adiposo bianco ed esprime tessuto adiposo bruno in quantità molto ridotta.

• Fegato ed altri organi viscerali con ingente accumulo di trigliceridi
• Aumento del livello plasmatico di acidi grassi liberi (2 volte) e dei trigliceridi legati
• Iperglicemia (3 volte)
• Iperinsulinemia (50-400 volte)
• Riduzione (20 volte) del livello plasmatico di leptina
• Stato diabetico conclamato

TESSUTO ADIPOSO BRUNO

NELL'ADULTO E' PRESENTE IN AREE MOLTO LIMITATE, A LIVELLO ADDOMINALE, DEL TRONCO, DELLE ZONE SOTTOSCAPOLARI, INTERSCAPOLARI E ASCELLARI

NELLA PRIMA INFANZIA E' MOLTO PIU' SVILUPPATO

ABBONDANTE NEGLI ANIMALI IBERNANTI, CHE NE POSSEGGONO FINO AL 5% DELL'INTERA MASSA CORPOREA

Mitocondri disaccoppianti del tessuto adiposo bruno. Producono calore

Sistema nervoso simpatico (+) mobilizza acidi grassi da TAG del tess. adiposo bruno

Ox.ne a CO₂ + H₂O → Generaz. di calore

Spazio intermembrana matrice mitocondriale

H⁺

IV

H⁺

III

H⁺

II

H⁺

ATP sintasi

ADP + P_i

ATP

H⁺

Calore

MEMBRANA INTERNA

Piruvato

CO₂

CT

ATP

PD

AS

ADP + P_i

Glucosio

MEMBRANA INTERNA

Acil-CAR

CO₂

CT

ATP

PD

AS

Trigliceridi

Figura 29.8 Circuito protonico attraverso la membrana interna dei mitocondri di tessuto adiposo bruno che ossidano piruvato (da glucosio) o acidi grassi

Acil-CAR = Acil-carnitina; CT = catena respiratoria; PD = proteina disaccoppiante; AS = ATP sintetasi.

BASSE TEMPERATURE (STRESS)

CATECOLAMINE

ATP

cAMP

PKA ATTIVA

LIPASI ORMONE SENSIBILE

ACIDI GRASSI

TRIGLICERIDI

ACIL-CoA

NAD

FAD

NADH

FADH₂

CO₂

ACETIL-CoA

Figura 29.9 Schema dell’effetto termogenico esercitato dalle catecolamine sul tessuto adiposo bruno

AC = adenilato ciclasi; R = recettore delle catecolamine; TG = trigliceridi dei chilomicroni e delle VLDL; LP = lipoproteina lipasi.