Biochimica - metabolismo degli acidi biliari

Gli acidi biliari e la loro sintesi

Gli acidi biliari rappresentano il prodotto del catabolismo del colesterolo; la loro sintesi avviene esclusivamente nel fegato dove inizia nel citoplasma e reticolo endoplasmatico sino alla formazione del triidrossicoprostano, procede poi nei mitocondri sino alla formazione dell'acido biliare, quindi nel citoplasma dove l'acido viene copulato con CoA e termina nei perossisomi con la formazione di acidi glico e taurocolanici. Poiché sia gli acidi biliari sia i loro coniugati acidi glico e taurocolanici sono relativamente poco solubili e tossici per la cellula, essi nel fegato sono sempre legati a proteine che ne potenziano la solubilità.

Il processo di sintesi dell'acido biliare si conclude con la formazione di acido antropodesossicolico o chenodesossicolico e colico, i quali sono definiti acidi biliari primari; nell'intestino dalla flora batterica entrambi vengono ridotti rispettivamente ad acido litocolico o monossicolanico, ed esossicolico per riduzione.

della funzione alcoolica in 7 che da gruppo alcoolico secondario (=CH-OH) passa a gruppo metilenico (=CH ); questi due acidi vengono pertanto detti acidi biliari2secondari perché non direttamente sintetizzati dall’uomo.

La sintesi inizia con la conversione irreversibile del colesterolo in 7- idrossicolesterolo peridrossilazione del gruppo metilenico in 7. L’enzima detto 7 idrossilasi è localizzato sullamembrana del reticolo dal lato citoplasmatico. In effetti si tratta di un complesso enzimatico cheprevede la partecipazione di NADPH, ossigeno molecolare (O ),di un enzima flavinico (FP), di2citocromo b (cit b ) che funziona da accettore di elettroni e del citocromo P450 (cit P450) che è la5 5 +vera idrossilasi. Dapprima FP ossida NADP ridotto a NADP ed accetta i due idrogeni sul propriogruppo prostetico FAD che si converte in FADH , e successivamente si riossida cedendo uno alla2volta un elettrone al cit b il cui Fe al centro dell’emo si

riduce da trivalente a bivalente, e liberando5+ ++due protoni H . L'atomo di Fe sull'emo di cit b viene ora riossidato dal cit P450 il cui Fe da5 ++trivalente passa a bivalente; a questo punto il cit P450-Fe lega O da un lato e dall'altro il2 2-colesterolo e trasferisce un elettrone ad O formando un anione superossido O ; successivamente cit2P450 sottrae a cit b il secondo elettrone ceduto nel contempo da FP FADH radicalico, lo lega al5+++ ++ 2-proprio Fe , che si trasforma in Fe , e quind lo trasferisce ad O che a sua volta si trasforma in2-- — —anione perossido O , Da ultimo cit P450 agisce su O trasferendo un atomo di ossigeno come O2ai due protoni derivati dal FAD formando una molecola di H O mentre l'altro atomo di ossigeno2viene legato al metilene in 7 del colesterolo formando il gruppo =CH-OH in cui l'ossidrile assume.la configurazione La 7 idrossilasi (cioè cit P450 epatico coinvolto nella sintesi dell'acidobiliare))

esiste in due forme, una attiva fosforilata, l'altra scarsamente attiva defosforilata; la fosforilazione è promossa da ormoni tiroidei ed inibita da insulina; pertanto il soggetti ipertiroidei e con ridotta risposta all'insulina o con livelli bassi di insulina (diabete di tipo 2 ed 1) il catabolismo del colesterolo è stimolato ed invece inibito in soggetti in cui la secrezione insulinica è esaltata.

Inoltre gli acidi biliari, in particolare l'acido chenodesossicolico, inibiscono la attività della 7αidrossilasi in quanto ne reprimono la trascrizione del gene. Il meccanismo di questa inibizione risiede sulla presenza del gene per l'idrossilasi di una sequenza regolatrice dell'espressione del gene detta promoter su cui si lega un fattore trascrizionale detto hepatocyte nuclear factor-4 (HNF-4); il legame promuove la trascrizione del gene. All'interno di questa sequenza esiste una sequenza che viene riconosciuta dall'acido

Biliare molto probabilmente complessato con una proteina citoplasmatica che funge da recettore dell'acido biliare (acido biliare-recettore) detta bile acid response element (BARE); la presenza del complesso acido biliare-recettore su BARE inibisce l'interazione di HNF-4 sulla sequenza promoter e quindi la trascrizione del gene. È di rilievo che HNF-4 è suscettibile di fosforilazione da protide cinasi appartenenti alla cascata mitogenica delle MAP cinasi, cascata che viene innescata dalla citochina proinfiammatoria TNF (tumor necrosis factor) α, la cui sintesi è promossa in situazioni di stress. La sintesi dell'acido biliare procede quindi su intervento di una isomerasi che sposta il doppio legame da 5-6 a 4-5, e quindi di una deidrogenasi che ossida l'OH in 3 a gruppo che tonico. Con la Δ4 formazione del 3-cheto, colestene la sintesi può proseguire direttamente su quest'ultimo oppure Δ4 procedere con l'idrossilazione in

12 a formare 7,12α 3-cheto diidrossi, colestene promossa da una idrossilasi con caratteristiche sovrapponibili a quelle della 7α idrossilasi. Da ultimo il doppio