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Biochimica - metabolismo degli acidi biliari Appunti scolastici Premium

Appunti di Biochimica per il corso della professoressa Bosia sul catabolismo del colesterolo, in particolare gli argomenti trattati sono i seguenti: il processo di sintesi dell'acido biliare, il meccanismo di inibizione degli acidi biliari e la trascrizione del gene.

Esame di Biochimica docente Prof. A. Bosia

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Gli acidi biliari rappresentano il prodotto del catabolismo del colesterolo; la loro sintesi avviene

esclusivamente nel fegato dove inizia nel citoplasma e reticolo endopalsmico sino alla formazione

del triidrossicoprostano,, procede poi nei mitocondri sino alla formazione dell’acido biliare, quindi

nel citoplasma dove l’acido viene copulato con CoA e termina nei perossisomi con la formazione di

acidi glico e taurocolanici. Poiché sia gli acidi biliari sia i loro coniugati acidi glico e taurocolanici

sono relativamente poco solubili e tossici per la cellula, essi nel fagato sono sempre legati a proteine

che ne potenziano la solubilità.

Il processo di sintesi dell’acido biliare si conclude con la formazione di acido antropodesossicolico

o chenodesossicolico e colico, i quali sono definiti acidi biliari primari; nell’intestino dalla flora

batterica entrambi vengono ridotti rispettivamente ad acido litocolico o monossicolanico, e

desossicolico per riduzione della funzione alcoolica in 7 che da gruppo alcoolico secondario (=CH-

OH) passa a gruppo metilenico (=CH ); questi due acidi vengono pertanto detti acidi biliari

2

secondari perché non direttamente sintetizzati dall’uomo.

La sintesi inizia con la conversione irreversibile del colesterolo in 7- idrossicolesterolo per

idrossilazione del gruppo metilenico in 7. L’enzima detto 7 idrossilasi è localizzato sulla

membrana del reticolo dal lato citoplasmatico. In effetti si tratta di un complesso enzimatico che

prevede la partecipazione di NADPH, ossigeno molecolare (O ),di un enzima flavinico (FP), di

2

citocromo b (cit b ) che funziona da accettore di elettroni e del citocromo P450 (cit P450) che è la

5 5 +

vera idrossilasi. Dapprima FP ossida NADP ridotto a NADP ed accetta i due idrogeni sul proprio

gruppo prostetico FAD che si converte in FADH , e successivamente si riossida cedendo uno alla

2

volta un elettrone al cit b il cui Fe al centro dell’emo si riduce da trivalente a bivalente, e liberando

5

+ ++

due protoni H . L’atomo di Fe sull’emo di cit b viene ora riossidato dal cit P450 il cui Fe da

5 ++

trivalente passa a bivalente; a questo punto il cit P450-Fe lega O da un lato e dall’altro il

2 2-

colesterolo e trasferisce un elettrone ad O formando un anione superossido O ; successivamente cit

2

P450 sottrae a cit b il secondo elettrone ceduto nel contempo da FP FADH radicalico, lo lega al

5

+++ ++ 2-

proprio Fe , che si trasforma in Fe , e quind lo trasferisce ad O che a sua volta si trasforma in

2-- — —

anione perossido O , Da ultimo cit P450 agisce su O trasferendo un atomo di ossigeno come O

2

ai due protoni derivati dal FAD formando una molecola di H O mentre l’altro atomo di ossigeno

2

viene legato al metilene in 7 del colesterolo formando il gruppo =CH-OH in cui l’ossidrile assume

.

la configurazione La 7 idrossilasi (cioè cit P450 epatico coinvolto nella sintesi dell’acido

biliare)) esiste in due forme, una attiva fosforilata, l’altra scarsamente attiva defosforilata; la

fosforilazione è promossa da ormoni tiroidei ed inibita da insulina; pertanto il soggetti ipertiroidei e

con ridotta risposta all’insulina o con livelli bassi di insulina (diabete di tipo 2 ed 1) il catabolismo

del colesterolo è stimolato ed invece inibito in soggetti in cui la secrezione insulinica è esaltata.

Inoltre gli acidi biliari, in particolare l’acido chenodesossicolico, inibiscono la attività della 7

idrossilasi in quanto ne reprimono la trascrizione del gene. Il meccanismo di questa inibizione

risiede sulla presenza del gene per l’idrossilasi di una sequenza regolatrice dell’espressione del gene

detta promoter su cui si lega un fattore trascrizionale detto hepatocyte nuclear factor-4 (HNF-4); il

legame promuove la trascrizione del gene. All’interno di questa sequenza esiste una sequenza che

viene riconosciuta dall’acido biliare molto probabilmente complessato con una proteina

citoplasmatica che funge da recettore dell’acido biliare (acido biliare-recettore) detta bile acid

response element (BARE); la presenza del complesso acido biliare-recettore su BARE inibisce

l’interazione di HNF-4 sulla sequenza promoter e quindi la trascrizione del gene. E’ di rilievo che

HNF-4 è suscettibile di fosforilazione da protide cinasi appartenenti alla cascata mitogenica delle

MAP cinasi, cascata che viene innescata dalla citochina proinfiammatoria TNF(tumor necrosis

factor), la cui sintesi ‘ è promossa in situazioni di stress.

La sintesi dell’acido biliare procede quindi su intervento di una isomerasi che sposta il doppio

legame da 5-6 a 4-5, e quindi di una deidrogenasi che ossida l’OH in 3 a gruppo che tonico. Con la

4

formazione del 3-cheto, colestene la sintesi può proseguire direttamente su quest’ultimo oppure

4

procedere con l’idrossilazione in 12 a formare 7,12 3-cheto diidrossi, colestene promossa da

una idrossilasi con caratteristiche sovrapponibili a quelle della 7 idrossilasi. Da ultimo il doppio


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DETTAGLI
Esame: Biochimica
Corso di laurea: Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
SSD:
Università: Torino - Unito
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cecilialll di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biochimica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Torino - Unito o del prof Bosia Amalia.

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