Biochimica Matabolica e funzionale

BETA OSSIDAZIONE PER UN ACIDO GRASSO POLINSATURO

L'acetilCoA con un insaturazione all'interno del mitocondrio o del perossisoma va incontro ad un

processo di deidrogenazione grazie all'enzima AcilCoA deidrogenasi che crea un doppio legame in

posizione 2 dell'acido grasso.L'enzima é FADH2 dipendente.Otteniamo un trans-2-enoilCoA.

La seconda tappa é l'idratazione del carbonio beta del trans-2-enoilCoA ad opera di una

idratasi.Otteniamo cosí L-3-idrossiacilCoA.

Una deidrogenasi NADH dipendente ossida il gruppo ossidrilico in posizione 3 all'L-3-

idrossiacilCoA ottenendo cosí un 3-chetoacilCoA.

Una Tiolasi rompe il legame tra i carboni 2 e 3 inserendo un CoA al gruppo chetonico.

Otteniamo cosí acetilCoA e un acilCoA con due atomi di carbonio in meno.

Per acidi grassi polinsaturi a livello della prima insaturazione, questa sempre in posizione cis,

interviene l'enoil-CoA-isomerasi, permettendo alla β-ossidazione di avvenire.

Dopo un ciclo intero di β-ossidazione e dopo la prima ossidazione del secondo ciclo, la seconda

insaturazione viene rimossa tramite una reduttasi, la 2,4-dienoil-CoA reduttasi NADH dipendente.

L'enoil-CoA formato, con il doppio legame trans Δ³, viene isomerizzato dalla enoil-CoA isomerasi a

trans Δ², che può quindi procedere nell'ossidazione.

Nella beta ossidazione di un acido grasso polinsaturo si perdono 2 FADH

BETA OSSIDAZIONE PER UN ACIDO GRASSO SATURO A NUMERI DISPARI DI

CARBONIO

L'acetilCoA con numero dispari di carbonio, all'interno del mitocondrio va incontro ad un processo

di deidrogenazione grazie all'enzima AcilCoA deidrogenasi che crea un doppio legame in posizione

2 dell'acido grasso.L'enzima é FADH2 dipendente.Otteniamo un trans-2- enoilCoA.

La seconda tappa é l'idratazione del carbonio beta del trans-2-enoilCoA ad opera di una

idratasi.Otteniamo cosí L-3-idrossiacilCoA.

Una deidrogenasi NADH dipendente ossida il gruppo ossidrilico in posizione 3 all'L-3-

idrossiacilCoA ottenendo cosí un 3-chetoacilCoA.

Una Tiolasi rompe il legame tra i carboni 2 e 3 inserendo un CoA al gruppo chetonico.

Otteniamo cosí acetilCoA e un acilCoA con due atomi di carbonio in meno.

La beta ossidazione procede fino all'ottenimento dell'ultima molecola che é un propionilCoA invece

di un acetilCoA.

Il propionilCoA diviene D-metilmalonilCoA ad opera di un enzima biotina dipendente detto

propionilCoA carbossilasi.

Il D-metilmalonilCoA viene convertito in L-metilmanlonilCoA da una epimerasi.

Un enzima appartenente alla classe delle isomerasi, l'L-metilmalonilCoA mutasi vitamina B12

dipendente converte l'L-metilmalonilCoA in succinilCoA.

DEFICIENZA ENZIMATICA

Il deficit dell'enzima propionilCoA carbossilasi causa un aumento dell'acido propionico a livello

ematico creando cosí aciduria propionica.Si possono avere danni neurologici anche gravi.Una

somministrazione di biotina in alcuni casi ha avuto effetto positivo.

Il deficit dell'enzima L-metilmalonilCoA mutasi causa un aumento della concentrazione di acido L-

metilmalonico nel sangue creando aciduria l-metilmalonica.

In alcuni casi la somministrazione di B12 da dei riscontri positivi.

BETA OSSIDAZIONE PEROSSISOMIALE

Nei perossisomi la beta ossidazione avviene attraverso l'utilizzo di O2(ossigeno molecolare).

Le deidrogenasi perossisomiali riducono il FAD il quale riduce l'O2 in perossido di

idrogeno(H2O2).

La beta ossidazione perossimiale é a carico di acidi grassi a catena molto lunga a C26 e di acidi

grassi a catena ramificata.

La beta ossidazione perossisomiale porta alla formazione di acidi grassi a otto atomi di carbonio

quindi la sua funzione e'ridurre gli acidi grassi.

La prima tappa di deidrogenazione avviene a carico di un enzima O2 dipendente l'acilCoA ossidasi

FADH dipendente.

La seconda e la terza reazione a carico della enoil-CoA idratasi e la beta-idrossiacil-CoA

deidrogenasi avvengono a carico di una proteina multifunzionale.

La quarta reazione avviene a carico di una tiolasi.

All'interno dei perossisomi gli acidi grassi possono entrare con un trasportatore specifico

indipendente dalla carnitina.Esiste una carnitina palmitoil transferasi che trasferisce una molecola di

carnitina sia all'acetilCoA che diviene acetilcarnitina,che all'acilCoA ad otto atomi di carbonio,che

diviene Acilcarnitina. Sia l'acetilcarnitina e l'acilcarnitina ad otto atomi di carbonio escono dal

perossisoma attraverso dei trasportatori ignoti ,attraversano la membrana mitocondriale esterna e

attraverso alla traslocasi mitocondriale arrivano all'interno del mitocondrio.

L'H2O2 é convertita in H2O e O2 dagli enzimi catalasi.

Il NADH é utilizzato all'interno del perossisoma dall'enzima glutatione perossidasi che trasforma

H2O2 in due molecole di acqua.

Trasferisce equivalenti riducenti al NADPH(transidrogenazione) che li trasferisce all'enzima

glutazione reduttasi che riduce il glutatione ossidato.

Oppure il NADH viene trasportato fuori tramite sistemi pendolari e trasportato al mitocondrio dove

viene prodotta ATP.

Il trasporto di acidi grassi al mitocondrio e ai perossisomi viene regolato dalla quantitá di lipidi

immessi nella dieta,in condizioni normali il 25% degli acidi grassi viene veicolata ai perossisomi.

OMEGA OSSIDAZIONE

L'omega ossidazione avviene nel fegato a livello del reticolo endoplasmatico ad opera di ossigenasi

a funzione mista.Sono coinvolti acidi grassi privi dell'esterificazione con l'AcetilCoA.

Gli acidi grassi preferenziali sono quelli a 10-12 atomi di carbonio.

L'omega ossidazione é una via poco importante,diviene importante solo se la beta ossidazione é

compromessa o rallentata.

La prima tappa é a carico di una ossigenasi a funzione mista NAD dipendente che utilizza O2.

Avvengono due ossidazioni a livello del carbonio omega dell'acido grasso che acquista una

funzione idrossilica e sucessivamente una funzione carbossilica.

La molecola diventata un acido dicarbossilico viene esterificata con due CoA ,diviene CoA-Acetil-CoA,

viene inviata al mitocondrio.

Nel mitocondrio inizia la beta ossidazione da entrambi i lati fino all'ottenimento dell succinilCoA.

ALFA OSSIDAZIONE

L'alfa ossidazione coinvolce il carbonio alfa dell'AcilCoA.

Avviene ad opera di un enzima detto alfa idrossilasi presente nel reticolo endoplasmatico e sulla

membrana mitocondriale esterna,nei perossisomi.Elimina un atomo di carbonio alla volta ed é

preferenziale di acidi grassi a catena ramificata.L'enzima utilizza Fe,alfa cheto glutarato e vitamina

C.

Gli acidi grassi principali sogetti ad alfa idrossilazione sono l'acido fitanico a 20 atomi di carbonio e

l'acido pristanico a 19 atomi di carbonio.

Subito dopo la prima alfra idrossilazione gli acidi grassi ramificati procedono con la beta

ossidazione.

Le molecole che si ottengono sono acetilCoA,propionilCoA,isobutirrilCoA.

Il propionilCoA e l'isobutirrilCoA possono essere convertiti in succinilCoA.

CARENZA DI ALFA IDROSSIALSI

La carenza dell'enzima alfa idrossilasi causa la cosidetta malattia di Refsum,in cui vi e'un accumulo

di acido fitanico sulle membrane cellulari,vi sono danni neurologici.L'abolizione di verdure e latte

porta ad un miglioramento della patologia.

METABOLISMO DEL GLICEROLO PROVENIENTE DAGLI ACIDI GRASSI

Gli adipociti sono i detentori principali di trigliceridi,i quali si accumulano all'intrerno della cellula

sottoforma di goccioline lipidiche.

Il glucagone attraverso recettori metabotropici a livello degli adipociti attiva proteine g attive che

agiscono sull'adenilato ciclasi la quale attiva la protein chinasiA che a sua volta fosforilla la lipasi

ormone sensibile e la perilipina.La perilipina fosforilata si stacca dal fattore di identificazione dei

trigliceridi(CGI) il quale si lega ad una lipasi sensibile ai trigliceridi attivandola.La lipasi sensibile ai

trigliceridi idrolizza un acido grasso dei trigliceridi producendo un diacilglicerolo e un acido grasso.

La lipasi ormone sensibile si attacca sulla superficie della gocciolina lipidica e qui si attiva unendosi

alla perilipina fosforilata.La lipasi ormone sensibile idrolizza un diacilglicerolo in

monoacilglicerolo e produce un acido grasso.Infine il monoacilglicerolo viene riconosciuto e

attaccato da una lipasi che idrolizza il monoacil glicerolo producendo glicerolo e un acido grasso.

Il glicerolo ottenuto dall'idrolisi degli acidi grassi viene immesso nel circolo ematico e arriva al

fegato.Nel fegato viene fosforillato da una chinasi in L-glicerolo-3-fosfato. Successivamente

viene ossidato a diidrossiacetonfosfato.Viene ridotto ancora a D-gliceraldeide-3-fosfato, molecola

che puó partecipare alla glicolisi. SINTESI DEI CORPI CHETONICI

I corpi chetonici si chiamano cosí poiché nella loro struttura possiedono un gruppo chetonico.

Vengono prodotti a livello epatico nel mitocondrio.Vengono utilizzati principalmente dal

cervello,dai reni, dai muscoli e dal cuore.

In carenza di glucosio le concentrazioni di ossalacetato diminuiscono fino ad arrivare in un punto in

cui la beta ossidazione produce acetilCoA che non puo essere ossidato a CO2 per la carenza di

Ossalacetato presente a livello mitocondriale.

L'acetilCoA viene a questo punto utilizzato per la sintesi di corpi chetonici.

I corpi chetonici sono di tre tipi e sono acetoacetato,acetone ed alfa-idrossibutirrato.

L'acetoacetilCoA si forma grazie ad una tiolasi che utilizza 2 acetilCoA.Puo essere idrolizzato solo

nel rene grazie ad una idrolasi che scinde il CoA dall'acetoacetato.

L'enzima idrossi-metil-glutarilCoA usa una molecola di acetoacetato e una di acetilCoA per formare

l'idrossimetilglutarile,quindi l'enzima puo catalizzare la reazione inversa partendo

dall'idrossimetilglutaril e formare acetilCoA e acetoacetilCoA.

L'ácetoacetilCoA puo essere ridotto per formare il betaidrossibutirrato.

L'acetoacetato per reazione non enzimatica puo decarbossilare e formare acetone e CO2.

Il rapporto betaidrossibutirrato/acetoacetato nel fegato o nel sangue rispecchia il rapporto

NADH/NAD nel fegato.

L'ácetoacetato a livello degli organi bersaglio viene riconvertito in acetoacetilCoA.

Questo processo puo essere effettato attraverso l'enzima AcilCoA sintetasi ATP dipendente, che

diviene AcetoacetilCoA con la formazione di AMP e PP.

E poi una tiolasi trasforma l'acetoacetilCoA in due molecole di AcetilCoA.

Oppure una transferasi trasferisce dal succinilCoA il CoA all'acetoacetato che diviene

acetoacetilCoA, e poi una tiolasi trasforma l'acetoacetilCoA in 2 AcetilCoA.

L'aumento dei corpi chetonici nel sangue é detta chetonemia,tale condizione puo essere dovuta ad

un digiuno prolungato,esercizio fisico prolungato o una iperlipidemia.Acetoacetato é riscontrabile

nelle urine,l�