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Biochimica II – Ormoni

Appunti di Biochimica II sugli Ormoni. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: Natura e azione degli ormoni, Recettori ormonali, Caratteristiche molecolari dei recettori, Meccanismi di azione degli ormoni, Stimolazione della trascrizione, ecc.

Esame di Biochimica II docente Prof. L. Tettamanti

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La secrezione delle gonadotropine è stimolata dallo stesso “fattore di rilascio” ipotalamico: FSH-LH

releasing factor.

L’ormone follicolo stimolante (FSH) induce la maturazione dei follicoli ovarici e la secrezione degli

estrogeni nella femmina; nel maschio stimola la spermatogenesi.

L’ormone luteneizzante (LH) stimola la ovulazione, la formazione del corpo luteo, la produzione di

progesterone nella femmina e nel maschio la produzione di testosterone da parte delle cell. di Leydig.

Entrambi questi ormoni mediano la loro azione attraverso il sistema cAMP dipendente.

Corticotropina (ACTH)

Fa parte di una famiglia di molecole biologicamente attive che provengono dalla proteolisi selettiva di un

comune progenitore, la pro-opiomelanocortina (POMC).

Questa proteina è prodotta nella ipofisi anteriore e intermedia, come pure in altri organi e tessuti, quali

cervello, placenta, tratto gastrointestinale, polmone e linfociti.

La prima tappa degradativa che avviene nella ipofisi anteriore sotto stimolo dell’ormone ipotalamico di

rilascio della corticotropina (ACTH) e dell’angiotensina II, produce corticotropina e β-lipotropina.

Eventi idrolitici successivi a sede nella ipofisi intermedia producono α-MSH e CLIP dall’ACTH e γ-

lipotropina dalla β-lipotropina.

Dalla γ-lipotropina si ottiene infine, sempre per proteolisi selettiva, il β-MSH e dalla β-endorfina la

metionina-encefalina C (o γ-endorfina).

L’ACTH è un polipeptide di 39 amino acidi di cui solo i primi 24 a partire da quello N-terminale sono

necessari per l’attività biologica; gli altri 15 sono biologicamente superflui.

L’ACTH, con meccanismo cAMP dipendente, stimola la sintesi del pregnenolone, il precursore di tutti gli

ormoni corticosteroidi.

Questi ultimi a loro volta inibiscono con meccanismo feed-back la produzione dell’ACTH che è invece

stimolata dal CRF o CRH ipotalamico (fattore di rilascio della corticotropina).

Anche l’ACTH stimola la lipolisi a livello del t.adiposo.

Lipotropine

L’ipofisi anteriore elabora due lipotropine:

- la β-lipotropina (β-LPH)

- la α-lipotropina (α-LPH)

così denominate perché stimolano il rilascio degli acidi grassi dal t.adiposo.

La β-lipotropina funge anche da precursore di altri polipeptidi ormonali tra cui il β-MSH, la met-encefalina e

la β-endorfina.

Le lipotropine utilizzano come messaggero secondario il cAMP.

Endorfine

α- ,β- e γ- endorfine si formano per proteolisi selettiva della β-lipotropina.

La β-endorfina è costituita dai 31 amino acidi carbossiterminali della β-lipotropina.

La α- e la γ- endorfina, derivano dalla β-endorfina per rimozione degli ultimi 15 o 14 amino acidi

dell’estremità carbossiterminale.

Hanno un potente effetto analgesico e possono avere un ruolo nel controllo della percezione del dolore.

Ormoni dell’ipofisi intermedia

La pars intermedia dell’ipofisi produce l’ormone melanotropo (MSH).

Nei vertebrati inferiori questo ha funzione iperpigmentizzante in quanto ipertrofizza le cell. melanofore e ne

incrementa il contenuto di pigmenti.

La pigmentazione della pelle umana, che non contiene melanociti, risulta da accumulo di melanina nelle cell.

epidermiche. Più che dal MSH questa pigmentazione sembra essere dipendente dalla β-lipotropina.

Ormoni dell’ipofisi posteriore

Nell’ipofisi posteriore vengono depositati la vasopressina e la ossitocina, due ormoni polipeptidici che in

realtà vengono sintetizzati nell’ipotalamo e da questo trasportati per via assonale all’ipofisi posteriore, legati

ciascuno ad una proteina specifica: la neurofisina.

Vasopressina ed ossitocina sono due nonapeptidi che differiscono per due soli aminoacidi e sono entrambi

caratterizzati da un ponte disolfuro fra i residui di cisteina 1 e 6 e dalla amidazione del gruppo carbossilico

terminale.

Entrambi gli ormoni sono prodotti per proteolisi selettiva da precursori di molto più elevato P.M.:

- la pre-provasopressina (che è glicosilata nel segmento C-terminale) - la pre-proossitocina

Nel caso di una prima frammentazione si formano neurofisina II e pro-vasopressina (che ha un resto di

glicina in più all’estremità C-terminale) dalla pre-provasopressina e neurofisina e proossitocina (pure con

una glicina in più all’estremità C-terminale) nel caso delle pre-proossitocina.

Successivamente dalla vasopressina-Gly e ossitocina-Gly viene rimosso il resto di glicina ad opera di una

carbossipeptidasi con formazione di vasopressina e ossitocina.

Vasopressina o ormone antidiuretico (ADH)

Agisce a livello dei tubuli contorti distali e dei collettori del rene, stimolando il riassorbimento dell’acqua dal

filtrato glomerulare.

L’azione è mediata da recettori collegati con il sistema trasduzionale del cAMP.

Un deficit di questo ormone è causa del diabete insipido, nel quale si ha eliminazione di un abnorme volume

di urine.

La secrezione della vasopressina, così chiamata perché produce anche un aumento della pressione del

sangue, è sensibile a variazioni osmotiche e di volume del sangue, oltre che a variazioni della pressione

sanguigna.

L’azione vasopressoria dell’ormone è mediata da recettori collegati con il sistema trasduzionale dell’IP3 e

del diacilglicerolo.

Ossitocina

Stimola la contrazione della muscolatura liscia dell’intestino crasso, della vescica, della cistifellea e in

particolare quella dell’utero (viene infatti usata in ostetricia per indurre il parto).

Ha anche azione galattogoga, nel senso che stimola la secrezione del latte facendo contrarre la muscolatura

dei dotti galattofori.

Anche l’ossitocina utilizza il sistema trasduzionale dell’IP3 e del diacilglicerolo.

Regolazione dell’attività ormonale dell’ipofisi

La secrezione degli ormoni della ipofisi anteriore è stimolata dai corrispondenti “releasing factor o

hormones” (Rf o Rh) ipotalamici. Ciascun ormone è stimolato dal suo specifico RF.

I fattori ipotalamici di rilascio sono 6, tanti quanti gli ormoni anteroipofisari; i fattori ipotalamici di

inibizione sono invece solo 3.

Gli uni e gli altri sono peptidi formati da pochi aminoacidi che dall’ipotalamo vengono portati per via

ematica all’ipofisi anteriore, dove stimolano o inibiscono la secrezione dei rispettivi ormoni.

Alcuni dei fattori ipotalamici esplicano azione additive:

- il TRF, ad es., stimola anche la secrezione della somatotropina e ha anche azione psichica antidepressiva

- il SRIF, o somatostatina, che viene prodotto anche da cell del pancreas e dello stomaco, oltre a inibire la

secrezione della SH, inibisce anche quella dell’insulina, del glucagone, della gastrina e della secretina.

La secrezione delle tropine ipofisarie viene inibita con meccanismo feed-back dagli ormoni periferici di cui

stimolano la secrezione.

Tale inibizione può esplicarsi con due meccanismi:

1) inibizione diretta della secrezione dell’ormone ipofisario

2) inibizione del corrispondente “releasing factor” ipotalamico

Gli ormoni tiroidei agiscono prevalentemente con il primo meccanismo, la corticotropina con il secondo.

Ormoni del tratto gastrointestinale

Questi ormoni sono peptidi (una ventina) ciascuno costituito da non più di 40 resti amino acilici che spesso

presentano forti analogie di struttura primaria tra di loro.

Vengono prodotti da specifiche cell. endocrine collocate di solito nell’epitelio gastrointestinale e/o da

neuroni del sistema nervoso enterico, situati negli strati sotto epiteliari.

Alcuni di essi provengono anche da neuroni extraenterici.

Possono avere una distribuzione regionale specifica oppure più generalizzata.

La secrezione è regolata dai nutrienti con il cibo e da fattori propri del lumen (pH, concentrazione di Ca²+,

distensione della parete) nonché da ormoni e da neurotrasmettitori quali l’acetilcolina, la bombesina e il

peptide di rilascio della gastrina (GRP).

Il periodo di dimezzamento di questi ormoni nel circolo varia da 1 a 30min; la loro degradazione operata da

peptidasi, avviene prevalentemente nel fegato e nel rene.

Gli ormoni gastrointestinali controllano con azione attivatoria o inibitoria importanti funzioni degli organi

addetti alla digestione e all’assorbimento dei nutrienti:

- la secrezione di acqua, elettroliti, muco, ormoni ed enzimi

- la motilità delle pareti

- la crescita delle cell della mucosa

- l’afflusso di sangue

A queste azioni se ne aggiungono altre su altri organi e tessuti (apparato respiratorio, circolatorio e

urogenitale) tra cui il cervello, partecipando al controllo del senso della fame e della sazietà.

Gastrina

È presente in due forme, di 17 e 34 amino acidi, entrambe originate dalla pre-progastrina di 101

aminoacidi. Viene secreta dalle cell endocrine G dell’antro gastrico e del duodeno prossimale e stimola la

secrezione di HCl e pepsina da parte delle cell parietali e principali della mucosa gastrica, rispettivamente.

Stimola pure la crescita delle cell della mucosa.

La secrezione di gastrina è a sua volta promossa dai peptidi e amino acidi contenuti nel lume gastrico ed è

inibita da acetilcolina, bombesina e GRP oltreché dall’acidità gastrica.

Colecistochinina (pancreozimina)

Presente in varie forme, è prodotta dalle cell endocrine I dell’intestino tenue e da neuroni enterici ed

extraenterici.

L’ormone ha due principali effetti:

- la contrazione della cistifellea, con concomitante rilassamento dello sfintere di Oddi (si trova a livello

dell’orifizio di sbocco del coledoco e del dotto pancreatico nel duodeno)

- la secrezione del succo pancreatico col suo contenuto di enzimi e bicarbonato

Ha inoltre un importante effetto sul sistema nervoso centrale, inducendo il senso di sazietà!

La secrezione della colecistochinina è stimolata dai monogliceridi, dagli acidi grassi a lunga catena e da

alcuni aminoacidi (triptofano, fenilalanina) presenti nel lume duodenale.

Gli effetti biologici di tale ormone sono mediati dall’elevazioni degli ioni Ca²+.

Secretina

È prodotta dalle cell S della mucosa dell’intestino tenue e la sua principale azione consiste nello stimolare la

secrezione di acqua e bicarbonato da parte del pancreas.

Stimola inoltre la secrezione di pepsina e rallenta la peristalsi.

L’acidificazione del contenuto duodenale è il principale stimolo alla immissione di secretina nel sangue.

Il sistema cAMP dipendente è responsabile della trasduzione del segnale della secretina.

Polipeptide vaso attivo intestinale (VIP)

È prodotto esclusivamente da neuroni enterici ed extraenterici dove ha anche funzione di co-neuroattivatore.

Ha un ampio spettro di azione:

- rilascio della muscolatura liscia dei distretti intestinale, vascolare e respiratorio

- stimolazione della contrattilità cardiaca

- stimolazione della secrezione di acqua ed elettroliti a livello intestinale

- stimolazione delle secrezione endocrina del pancreas, dell’ipofisi e della corteccia surrenalica

- stimolazione della glicogenolisi e lipolisi nel fegato

Peptide inibitore gastrico (GIP)

Prodotto dalle cell K dell’intestino tenue, sotto stimolazione dei principali nutrienti e della bombesina.

I recettori del GIP sono funzionalmente accoppiati al sistema adenilato ciclasi.

Enteroglucagone

Si presenta in due forme:

- l’oxintomodulina

- la glicentina

derivate dallo stesso precursore prodotto dalle cell L dell’ileo e del colon.

Entrambi i peptidi sono potenti inibitori della secrezione gastrica e stimolatori della secrezione di insulina.

Promuovono inoltre la glicogenolisi a livello epatico, con mediazione del sistema cAMP dipendente.

Gli stimoli alla secrezione dell’enteroglucagone sono di origine alimentare (intraluminari) in particolare

glucosio e trigliceridi.

Motilina

Prodotta dall’intestino tenue.

La sua principale azione consiste nel dare inizio alle onde di contrazione muscolare a partire dalla regione

antro-duodenale fino a tutto l’intestino tenue.

La secrezione è promossa dall’acidità del succo gastrico e dai secreti pancreatici del tenue.

Neurotensina

È prodotta dalle cell endocrine N del tratto distale del digiuno e dell’ileo, nonché da molti neuroni del

sistema nervoso centrale.

La sua secrezione è stimolata da trigliceridi presenti nel lume.

È un inibitore della secrezione gastrica, della secrezione pancreatica esocrina, dell’irrorazione sanguigna a

livello gastrico.

Provoca inoltre vasodilatazione a livello intestinale e cutaneo, ipotensione ed effetti inotropici e cromotropici

nel miocardio.

Peptide di rilascio della gastrina (GRP)

La forma prevalente di GRP è un peptide di 27 aminoacidi prodotto a partire da un precursore dalla mucosa

del fondo gastrico e dallo strato muscolare liscio dell’antro gastrico e dell’intestino tenue.

Induce il rilascio di gastrina e di secrezione acida da parte dello stomaco nonché stimola la secrezione

esocrina pancreatica.

Modula pure la motilità del tratto gastroenterico.

Sostanza P

È un peptide proveniente dalla degradazione di due precursori:

- la pre-protachichinina α

- la pre-protachichinina β

dalle quali originano altri peptidi neuro attivi (sostanza K..ect..)

è prodotta da cell neuronali del tratto enterico, di altri comporti del sistema nervoso periferico e di alcune

aree subcorticali.

A livello gastrointestinale la sostanza P provoca contrazione della muscolatura liscia e stimola la secrezione

salivare, pancreatica e intestinale.

Azione sistematica importanza della sostanza P è la vasodilatazione arteriolare; nel sistema nervoso agisce

da neurotrasmettitore. Ormoni derivati dagli aminoacidi

Ormoni tiroidei

La tiroide è costituita da un gran numero di follicoli o acini, ciascuno delimitato da un monostrato di cell

epiteliali, il cui lume è riempito da un materiale semifluido, la colloide. Questa contiene, tra l’altro, la

tireoglobulina, una glicoproteina nell’ambito della quale si formano e rimangono depositati gli ormoni

tiroidei.

La tireoglobulina è costituita da due subunità e contiene 115 residui di tirosina, ciascuno dei quali

potenzialmente sottoponibile a iod iodinazione.

Biosintesi degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei sono:

- la tiroxina (T4)

- la 3,5,3’-triiodotironina (T3)

derivati iodurati della tironina, un composto caratterizzato dal singolare gruppo difenil-etereo:

T3 e T4 vengono sintetizzate da residui di tirosina della tireoglobulina previamente iodurati per formare 3-

monoiodotirosina (MIT) o 3,5-diiodotirosina (DIT). Questa iodurazione, catalizzata da una per ossidasi,

avviene a spese degli ioni I¯ , in presenza di H2O2 che viene ridotta in H2O.

Nel processo gli ioni ioduro sono ossidati a iodio che viene inserito nell’anello fenilico della tirosina

(organicazione dello iodio).

Il blocco del processo di iodinazione dei resti di tirosina è il meccanismo col quale operano i farmaci

antitiroidei appartenenti alla classe della tiourea (tiouracile, propiltiouracile, metinazolo).

Gli ioni I¯ introdotti con la dieta vengono accumulati nella tiroide mediante un trasporto attivo contro

gradiente, operato da un trasportatore tiroideo dello I¯ sostenuto da un processo ATP dipendente, accoppiato

alla pompa sodio-potassio.

La capacità della tiroide di concentrare ioni I¯ è alla base dell’uso dello iodio radioattivo I131 come mezzo

diagnostico per la funzionalità tiroidea e come mezzo terapeutico di irradiazione del tessuto tiroideo nel

trattamento dell’ipertiroidismo e del carcinoma tiroideo.

La T3 deriva dalla condensazione di un residuo di MIT con uno di DIT.

La T4 deriva da due residui di DIT.

La condensazione avviene nell’ambito della tireoglobulina per trasferimento del gruppo monoiodofenolico

(nel caso della T3) sul gruppo diiodofenolico di un altro residuo di DIT.

La T3 e la T4 così formatesi rimangono covalentemente legate alla tireoglobulina, che si disloca dal lume

delle cellule epiteliali periacinose, dove avvengono i processi descritti, alla cavità dell’acino dove viene

depositata in attesa di utilizzazione.

Quando per stimolo della tireotropina ipofisaria (TSH) la tiroide viene indotta a rilasciare gli ormoni

elaborati, la tireoglobulina rientra nelle cell periacinose attraverso un processo di fagocitosi e qui viene

degradata da proteasi lisosomali. T4 e T3 vengono rilasciate nel sangue, mentre i residui di DIT e MIT,

liberati dalla proteasi insieme con gli altri aminoacidi, vengono trattenuti e deiodurati da un enzima detto

deiodinasi con il concorso di NADPH(H+).

Gli ioni I¯ così liberati vengono riutilizzati per la iodurazione di nuovi residui di tirosina.

T3 e T4 vengono sintetizzate nella quantità adeguata solo se con la dieta viene introdotta una sufficiente

quantità di iodio!! Quando ciò non si verifica, si ha ipertrofia compensatoria (

gozzo )

. Infatti la

sottoproduzione di T3 e T4 implica una loro concentrazione ematica al di sotto del limite critico necessario

per la inibizione del rilascio di TSH dalla ipofisi anteriore. La secrezione non più controllata di TSH stimola

la tiroide alla ipertrofia.

Trasporto nel sangue e metabolismo degli ormoni tiroidei

La tiroide riversa nel sangue molto più T4 che T3.

Entrambi gli ormoni vengono trasportati in circolo da una globulina detta TBG, una glicoproteina che ha

molto maggiore affinità per la T4 che la T3.

Anche una prealbumina, TBPA, lega T3 e T4, sia pure con un’affinità 100 volte inferiore a quella della

TBG.

TBPA e albumina tengono legato il 20% del T4 e il 45% del T3 presente nel sangue circolante. Poiché T3 e

T4 circolano nel sangue per la quasi totalità legate alle proteine, lo iodio trasportato dalle proteine

plasmatiche (dette PBI) viene assunto come indice del contenuto degli ormoni tiroidei nel sangue.

Attualmente si ritiene che la T3 sia l’ormone tiroideo attivo e che la T4 si converta nella T3 nei tessuti

periferici per azione di una deiodinasi associata al reticolo endoplasmatico.

D’altra parte la T4 può anche essere convertita nella triiodotironina inattiva, 3,3,5’ (T3 inversa) per azione di

una seconda deiodinasi.

L’attività delle due deiodinasi sembra essere reciprocamente coordinata in quanto condizioni che inducono

una diminuita concentrazione di T3 determinano un aumento della “T3 inversa” e viceversa.

Nel digiuno, ad es, la T3 diminuisce e aumenta la T3 inversa.

Si tratta di un meccanismo di compenso per limitare la proteolisi, stimolata sia dal digiuno che dalla T3.

Gli ormoni tiroidei vengono rimossi dal circolo principalmente dal fegato ed escreti nella bile coniugati con

l’acido glucuronico. Una minor quota viene de iodurata e quindi inattivata da una deiodinasi presente nelle

cell dei tessuti periferici.

Nei tessuti periferici T3 e T4 vengono trasformate rispettivamente in acido tetraiodotireoacetico (TETRAC)

e triiodotireoacetico (TRIAC) in un processo di deaminazione e decarbossilazione. Questi due metaboliti che

si ritrovano anche nelle urine, conservano parte dell’azione ormonale.

Azione degli ormoni tiroidei

Essi esplicano nel contempo

- azione anabolica (aumento della sintesi proteica)

- azione catabolica (aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore)

in tutti i tessuti, esclusi milza, cervello e gonadi.

L’azione anabolica consiste nell’innesco del processo di trascrizione di geni strutturali di alcune proteine,

operato dai recettori nucleati attivati dal legame con l’ormone. Ne consegue una intensificata sintesi proteica.

Fra i numerosi enzimi la cui produzione viene incrementata dagli ormoni tiroidei, vi è la glicerolo-3-fosfato

deidrogenasi, la Na+/K+ ATPasi di membrana e alcune proteine disaccoppianti, UCP2 e UCP3.

L’incremento di questi enzimi può spiegare l’aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore,

indotto dagli ormoni tiroidei; infatti i primi due enzimi stimolano la respirazione mitocondriale e le proteine

disaccoppianti favoriscono, in particolare, la produzione di calore.

Una ipotesi sostiene che il maggior consumo di ossigeno consegua al legame degli ormoni tiroidei con i

recettori mitocondriali.

Il maggior consumo di ossigeno e la maggior produzione di calore sono entrambi espressione di aumentato

metabolismo basale!!

Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei vengono prodotti e secreti in risposta all’azione del TSH che, attivando il sistema cAMP

dipendente delle cell tiroidee, stimola le varie tappe della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei:

- captazione dello iodio

- iodurazione dei residui di tirosina

- formazione di T3 e T4

- proteolisi della tireoglobulina

- secrezione degli ormoni

A sua volta l’aumentata concentrazione ematica di T3 e T4 agisce sulla ipofisi inibendo la produzione di

TSH (inibizione feed-back).

Per contro la secrezione di TSH è stimolata dal TRF ipotalamico e la secrezione del TRF è stimolata da basse

concentrazioni ematiche di T3 e T4. Pertanto è il livello ematico di T3

e T4 che, tramite la regolazione della secrezione di TSH e TRF, regola la secrezione tiroidea.

Quindi, quando la concentrazione di T4 o T3 è bassa, viene incrementata la produzione di TRH e quindi di

TSH e di ormoni tiroidei e viceversa!!

Ormoni della midollare surrenale

Questi sono la noradrenalina o norepinefrina e l’adrenalina o epinefrina:

NORADRENALINA CATECOLO

ADRENALINA

Come si può evincere dalle formule, l’adrenalina è il prodotto di metilazione della noradrenalina. Queste

vengono rilasciate dalla midollare dei surreni in seguito a stimolo generato a livello delle terminazioni

simpatiche. Oltre che nella midollare, noradrenalina e il suo precursore dopamina, vengono sintetizzate nelle

placche terminali del sistema nervoso simpatico in corrispondenza delle giunzioni con i muscoli lisci.

Dopamina, noradrenalina e adrenalina, insieme con altri composti che contengono l’anello del catecolo

(ortodiirdossibenzene) sono denominate comprensivamente catecolamine.

Metabolismo della noradrenalina e dell’adrenalina

Queste derivano dalla DOPA, prodotto di idrossilazione della tirosina ad opera della tirosina idrossilasi.

L’enzima è inibito da eccesso dei prodotti finali (inibizione a feed-back) ed è stimolato dal cAMP e indotto

da stimolazioni nervose ripetute.

La DOPA viene decarbossilata in dopamina da una aspecifica decarbossilasi piridossalfosfato dipendente

(DOPA decarbossilasi).

La dopamina viene idrossilata in noradrenalina per azione di una idrossilasi a rame (Dopamina β

idrossilasi) che utilizza O2 e l’acido ascorbico come agente riducente.

Per formare adrenalina, la noradrenalina viene metilata da una specifica transmetilasi (catecol-metil-O-

metiltrasferasi) a spese della S-adenosilmetionina (SAM), enzima indotto dai glucocorticoidi.

Le catecolamine neo formate vengono accumulate in granuli cromaffini per trasporto attivo ATP-dipendente

e vengono rilasciate dai granuli per esocitosi, processo calcio-dipendente, stimolato da agenti β-adrenergici e

colinergici e inibito da agenti α-adrenergici.

Le catecolamine in genere vengono inattivate in un processo di O-metilazione, catalizzato dalla catecol-O-

metiltrasferasi, che utilizza ancora la SAM come donatore di metili.

La met-adrenalina, così si chiama l’adrenalina O-metilata, può essere deaminata ossidativamente, con

liberazione di metilamina (CH3-NH2) dalla monoamina ossidasi (MAO); la aldeide 3-metossi-4-

idrossimandelica che così si forma viene ossidata in acido 3-metossi-4-idrossimandelico e questo eliminato

con le urine.

Alternativamente la met-adrenalina può essere coniugata con acido glucuronico o solforico (R) ed escreta in

entrambe queste forme di coniugazione.

Il processo catabolico delle catecolamine ha sede prevalentemente epatica, dove la metilazione può

precedere la ossidazione oppure seguirla, secondo circostanze non ancora ben definite.

Azione metabolica dell’adrenalina e della noradrenalina

L’adrenalina induce iperglicemia per stimolazione della glicogenolisi epatica. A differenza del glucagone

che stimola solo la fosforilasi epatica, l’adrenalina stimola anche la fosforilasi muscolare e determina

conseguentemente produzione e accumulo di acido lattico.

L’adrenalina stimola inoltre la lipolisi a livello del t.adiposo inducendo un aumento dei NEFA plasmatici.

Tali effetti sono mediati da aumento di cAMP, conseguente a stimolazione della adenilato ciclasi.

L’azione metabolica dell’adrenalina insieme con quella sul cuore e circolo è intesa a predisporre l’uomo o

l’animale all’azione in condizioni di emergenza (combatti o scappa).

Questi effetti dipendono dalla sua interazione con i recettori β-adrenergici.

Altri effetti dell’adrenalina, dipendenti dalla sua interazione con i recettori α2-adrenergici, sono:

- vasocostrizione (azione ipertensiva)

- contrazione dell’utero

- dilatazione della pupilla

Anche la noradrenalina evoca gli effetti ricordati per l’adrenalina a seguito della sua interazione con α2 e β

recettori adrenergici: l’azione della noradrenalina è però molto meno efficace di quella dell’adrenalina!!!

Recettori adrenergici

Le membrane delle cell bersaglio delle catecolamine sono dotate di 2 tipi di recettori:

- recettori adrenergici α (α1 e α2)

- recettori adrenergici β (β1 e β2)

L’adrenalina si lega a recettori sia α sia β, la noradrenalina a quelli α.

A seconda che si leghino con l’uno o con l’altro tipo, le catecolamine evocano effetti diversi.

I recettori β-adrenergici e α2-adrenergici hanno come secondo messaggero il cAMP; i recettori α1-

adrenergici IP3 e Ca²+.

Il legame dell’ormone catecolaminico con recettori β-adrenergici porta all’attivazione dell’adenilato ciclasi,

mentre il legame con i recettori α2-adrenergici ad inibizione dello stesso enzima, avendosi quindi nel primo

caso aumento e nel secondo diminuzione dei cAMP.

I recettori β-adrenergici sono disattivati dalla fosforilazione che avviene nella porzione C-terminale della

molecola ed è operata da una proteina chinasi A e da un recettore β-adrenergico chinasi.

Esistono farmaci molto usati in medicina che bloccano questi recettori prevenendo la risposta di determinate

catecolamine. Il più comune è il propanolo, un β-bloccante che blocca l’azione dell’adrenalina sulla lipolisi e

sulla glicogenolisi, abolendo conseguentemente l’innalzamento dei NEFA e del glucosio nel sangue.

Un α-bloccante è invece la fentolamina che abolisce molti effetti delle catecolamine a livello vasale.

Ormoni steroidei

Questi sono gli ormoni prodotti dalla corteccia surrenale e dalle ghiandole sessuali, derivanti dal colesterolo

e comprendenti :

- progestigeni

- glucocorticoidi

- mineralcorticoidi (21C)

- androgeni (19C)

- estrogeni (18C) Ormoni corticosteroidi

La corteccia surrenale elabora 3 tipi di ormoni steroidei:

- i mineralcorticoidi

- i glucocorticoidi

- gli androgeni (escluso il testosterone)

I primi 2 gruppi sono tipici della corteccia surrenale, gli androgeni sono elaborati anche ed in maggior

quantità dalle ghiandole sessuali.

Chimica

Gli ormoni corticosteroidi, cortisolo, corticosterone e aldosterone, hanno le seguenti caratteristiche chimiche:

- catena laterale in C17

- 2 C e due OH in 11β e 21

- un doppio legame tra C4 e C5

Il cortisolo contiene un terzo OH (α) in 17; l’aldosterone un gruppo aldeidico in C18 (ex metile) che,

idratato, può eliminare una molecola d’acqua con l’OH in 11 formando un semiacetale.

Azione

Mineralcorticoidi

Nell’uomo il principale è l’aldosterone, elaborato dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale, stimola

il riassorbimento dei Na+ e dei Cl¯ (trasporto per simporto) da parte dei tubuli renali. Il riassorbimento di

questi ioni è accompagnato da riassorbimento di acqua; la pressione osmotica del sangue rimane uguale, ma

il volume viene aumentato e con esso la pressione.

Una deficienza comporta un abnorme eliminazione di Na+ nelle urine, una diminuzione del volume ematico

ed un’aumentata concentrazione del sangue.

L’aldosterone agisce inducendo una più intensi trascrizione del mRNA che sovrintende alla sintesi della

proteina che facilita il trasporto dei Na+ nei tubuli renali.

Glucocorticoidi

Cortisolo e corticosterone sono detti glucocorticoidi perché inducono aumento della glicemia per

stimolazione della gluconeogenesi epatica sostenuta dagli amino acidi, che si liberano per un accentuato

catabolismo proteico soprattutto a livello dei muscoli scheletrici. La stimolazione della gluconeogenesi è

ascrivibile all’induzione degli enzimi chiave che la catalizzano.

I glucocorticoidi stimolano anche la lipolisi, producendo aumento dei NEFA e dei corpi chetonici ematici.

Esplicano infine una rilevante azione anti-immunitaria, per cui trovano largo impiego in terapia come

antiinfiammatori.

La loro sintesi dal colesterolo, che ha luogo nella zona fascicolata della corteccia, è stimolata dall’ACTH. A

loro volta i glucocorticoidi presenti nel sangue inibiscono con meccanismo feed-back la secrezione di ACTH

da parte dell’ipofisi anteriore.

Il cortisolo presente uno dei ritmi circadiani più marcati in natura!! La gran parte del cortisolo immesso in

circolo nella giornata è formato nelle poche ore (2-3) che precedono il risveglio mattutino, costituendo un

vero e proprio “picco” con apice circa 30 min prima del risveglio. Questo picco è preceduto di poco (poco

più di un’ora) da quello dell’ACTH.

All’infuori del periodo cui corrisponde il picco, dal suo inizio alla sua estinzione (6-7 ore), la concentrazione

ematica di cortisolo è pressoché nulla. Il ritmo circadiano del cortisolo è legato al ritmo riposo-attività

lavorativa, piuttosto che al ritmo luce-oscurità.

I glucocorticoidi sono trasportati nel sangue da una specifica globulina, la trans cortina, glicoproteina

biosintetizzata nel fegato e simile a quella addetta al trasporto degli ormoni tiroidei.

Il cortisolo di solito è eliminato come tale nelle urine.

Ormoni sessuali

Gli androgeni

Sono steroidi a 19C.

I due principali sono:

- l’androstenedione, che si forma anche nella corteccia surrenale

- il testosterone, che si forma solo nelle gonadi e che è anche il precursore degli estrogeni.

Il testosterone viene secreto in larga misura dai testicoli, dove viene sintetizzato nelle cell interstiziali (cell di

Leydig) per riduzione reversibile dell’androstenedione.

A livello degli organi bersaglio (prostata, vescicole seminali ed organi secondari maschili) agisce solo dopo

sua riduzione in 5-α-diidrotestosterone ad opera di una 5-riduttasi; quest’ultimo androgeno si forma nel RE

degli organi bersaglio, ma a differenza del testosterone, non può essere convertito negli estrogeni e neppure

esercitare azione feed-back sulla ipofisi anteriore, dove il testosterone inibisce la secrezione di LH, l’ormone

che ne stimola la sintesi e la secrezione.

Il diidrotestosterone esplica quindi pure azione “androgenica”.

La funzione principale del testosterone è quella di incrementare la sintesi proteica attivando i sistemi di

trascrizione genica a livello dei tessuti bersaglio: prostata e vescicole seminali.

È con questo meccanismo che il testosterone induce il normale sviluppo degli organi maschili addetti alla

riproduzione ed i caratteri sessuali secondari (timbro voce, sviluppo peli e muscoli).

Il testosterone esplica anche azione anabolica generale stimolando la sintesi proteica anche al di fuori della

sfera sessuale, per es a livello di muscoli.

È trasportato per il 75% da una β-globulina prodotta dalle cell del Sertoli (nel testicolo) in risposta all’azione

degli ormoni LH e FSH.

La forma legata dell’ormone non è attiva. Le cell del Sertoli producono un ormone, l’inibina, eterodimero di

unità α e β, legate con ponti disolfuro. L’inibina è liberata dallo stimolo della FSH ed esercita un effetto

inibitorio sul rilascio di FSH.

Il principale catabolita degli androgeni è l’androsterone, pure dotato di attività androgena che si forma nel

fegato (a partire dal 5α-diidrotestosterone ad opera della 3-idrossisteroide deidrogenasi) e che viene

eliminato con la bile e le urine in forma di glucuronide.

Gli estrogeni

Sono steroidi a 18C.

Differiscono dagli altri ormoni steroidei per la natura aromatica (benzenoide) dell’anello A e per non

possedere il metile angolare in C-10.

Il principale estrogeno è il che si forma nelle ovaie, ed in piccola quantità anche nei

3,17-β-estradiolo

testicoli, dal testosterone.

Alto estrogeno, dotato di attività 10 volte inferiore, è l’estrone che si forma nella ghiandola corticosurrenale,

nella placenta e nei testicoli, oltre che nelle ovaie, dall’androstenedione.

Estrone ed estradiolo sono interconvertibili in un processo enzimatico redox. Gli estrogeni vengono

sintetizzati nei follicoli ovarici, il cui sviluppo è sotto il controllo del FSH ipofisario e sono trasportati nel

sangue dalla stessa proteina che trasporta il testosterone (ovvero la β-globulina).

Gli estrogeni inducono i caratteri sessuali femminili e durante il ciclo mestruale la loro produzione è

predominante durante la prima fase del ciclo.

Entrano nelle cell bersaglio (specialmente utero) per diffusione e si legano ad un recettore che li veicola nel

nucleo.

Poiché androgeni ed estrogeni sono presenti, ma in quantità diverse, sia nei maschi che nelle femmine,

mascolinità e femminilità derivano da un loro giusto equilibrio nei due sessi!!

Il progesterone

Il progesterone, che nella corteccia surrenale è l’intermedio da cui derivano gli ormoni corticosteroidi, viene

sintetizzato in grande quantità nel corpo luteo ovarico in seguito a stimolo del LH ipofisario.

Ormone predominante nella seconda fase del ciclo mestruale, agisce essenzialmente a livello dell’utero per

prepararvi l’impianto dell’uovo e la gestazione. In caso di gravidanza la secrezione del progesterone continua

fino al parto.

È trasportato nel sangue dalla stessa glicoproteina addetta al trasporto dei corticosteroidi. Captato dal fegato,

va incontro a modificazioni che lo inattivano e predispongono alla eliminazione urinaria.

Il principale metabolita del progesterone presente nelle urine è il pregnandiolo-20-glucuronide.

Sintesi degli ormoni steroidei

Tutti gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo tramite il pregnenolone.

La reazione predominante della steroidogenesi è la idrossilazione, cioè la introduzione di gruppi –OH in

corrispondenza dei vari carboni della catena laterale e del ciclopentanoperiidrofenantrene.

Gli enzimi sono le monoossigenasi od ossigenasi miste che utilizzano NADPH(H+) e O2:

R-H + O2 + NADPH(H+) R-OH + NADP+ + H20

Dei 2 atomi dell’O2 uno va a costituire l’idrossile, l’altro a formare una molecola di acqua insieme con gli

elettroni e protoni ceduti dal NADPH(H+).

L’attivazione dell’O2 avviene per trasporto di elettroni sull’ossigeno tramite una catena trasportatrice di

elettroni, di cui sono molto ricchi i mitocondri delle cell della corteccia surrenalica come pure del testicolo e

dell’ovaio e che ha come componente terminale il citocromo P450.

In particolare gli elettroni vengono ceduti dal NADPH(H+) ad una flavoproteina che li trasmette ad una

proteina contenente centri Fe-S, denominata adrenodoxina e da questa al citocromo P450:

  

NADPH(H+) Flavoproteina Adrenodoxina Citocromo P450

Formazione del pregnenolone

La trasformazione del colesterolo in pregnenolone implica innanzitutto la disponibilità di colesterolo,

formatosi nel citosol, all’interno dei mitocondri delle cell steroidogenetiche.

Questo trasporto è assicurato da una proteina regolatrice neutra della steroidogenesi (STAR) che diventa

attiva e quindi operativa per fosforilazione cAMP dipendente.

L’ACTH nella corteccia surrenalica e l’LH nelle cell ovariche e del Leydig sono responsabili dell’elevazione

del livello di cAMP e quindi dell’innesco del processo che consiste nella idrossilazione successiva del C-20 e

(20α,22 monoossigenasi).

del C-22, catalizzata da specifiche monoossigenasi

Si forma il 20α, 22-diidrossicolesterolo, che dalla colesterolo desmolasi, un enzima mitocondriale

contenente eme, viene successivamente demolito in pregnenolone ed aldeide isocaproica.


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AUTORE

Sara F

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Biotecnologie mediche e farmaceutiche
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Sara F di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biochimica II e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Tettamanti Laura.

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