Biochimica II – Ormoni

Il legame delle proteine plasmatiche con TBG.TBPA e albumina

TBG.TBPA e albumina tengono legato il 20% del T4 e il 45% del T3 presente nel sangue circolante. Poiché T3 e T4 circolano nel sangue per la quasi totalità legate alle proteine, lo iodio trasportato dalle proteine plasmatiche (dette PBI) viene assunto come indice del contenuto degli ormoni tiroidei nel sangue.

Attualmente si ritiene che la T3 sia l'ormone tiroideo attivo e che la T4 si converta nella T3 nei tessuti periferici per azione di una deiodinasi associata al reticolo endoplasmatico. D'altra parte la T4 può anche essere convertita nella triiodotironina inattiva, 3,3,5' (T3 inversa) per azione di una seconda deiodinasi.

L'attività delle due deiodinasi sembra essere reciprocamente coordinata in quanto condizioni che inducono una diminuita concentrazione di T3 determinano un aumento della "T3 inversa" e viceversa. Nel digiuno, ad esempio, la T3 diminuisce e aumenta la T3 inversa. Si tratta di un meccanismo di compenso per limitare.

la proteolisi, stimolata sia dal digiuno che dalla T3. Gli ormoni tiroidei vengono rimossi dal circolo principalmente dal fegato ed escreti nella bile coniugati con l'acido glucuronico. Una minor quota viene deiodurata e quindi inattivata da una deiodinasi presente nelle cellule dei tessuti periferici. Nei tessuti periferici T3 e T4 vengono trasformate rispettivamente in acido tetraiodotireoacetico (TETRAC) e triiodotireoacetico (TRIAC) in un processo di deaminazione e decarbossilazione. Questi due metaboliti che si ritrovano anche nelle urine, conservano parte dell'azione ormonale. Azione degli ormoni tiroidei Essi esplicano nel contempo: - azione anabolica (aumento della sintesi proteica) - azione catabolica (aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore) in tutti i tessuti, esclusi milza, cervello e gonadi. L'azione anabolica consiste nell'innesco del processo di trascrizione di geni strutturali di alcune proteine, operato dai recettori nucleati attivati dal

legame con l'ormone. Ne consegue una intensificata sintesi proteica. Fra i numerosi enzimi la cui produzione viene incrementata dagli ormoni tiroidei, vi è la glicerolo-3-fosfatodeidrogenasi, la Na+/K+ ATPasi di membrana e alcune proteine disaccoppianti, UCP2 e UCP3. L'incremento di questi enzimi può spiegare l'aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore, indotto dagli ormoni tiroidei; infatti i primi due enzimi stimolano la respirazione mitocondriale e le proteine disaccoppianti favoriscono, in particolare, la produzione di calore. Una ipotesi sostiene che il maggior consumo di ossigeno consegua al legame degli ormoni tiroidei con i recettori mitocondriali. Il maggior consumo di ossigeno e la maggior produzione di calore sono entrambi espressione di aumentato metabolismo basale!!

Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei vengono prodotti e secreti in risposta all'azione del TSH che, attivando il sistema

cAMPdipendente delle cellule tiroidee, stimola le varie tappe della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei: - captazione dello iodio - iodurazione dei residui di tirosina - formazione di T3 e T4 - proteolisi della tireoglobulina - secrezione degli ormoni A sua volta l'aumentata concentrazione ematica di T3 e T4 agisce sulla ipofisi inibendo la produzione di TSH (inibizione feed-back). Per contro la secrezione di TSH è stimolata dal TRF ipotalamico e la secrezione del TRF è stimolata da basse concentrazioni ematiche di T3 e T4. Pertanto è il livello ematico di T3 e T4 che, tramite la regolazione della secrezione di TSH e TRF, regola la secrezione tiroidea. Quindi, quando la concentrazione di T4 o T3 è bassa, viene incrementata la produzione di TRH e quindi di TSH e di ormoni tiroidei e viceversa!! Ormoni della midollare surrenale Questi sono la noradrenalina o norepinefrina e l'adrenalina o epinefrina: NORADRENALINA CATECOLOADRENALINA Come si può

Evincere dalle formule, l'adrenalina è il prodotto di metilazione della noradrenalina. Queste vengono rilasciate dalla midollare dei surreni in seguito a stimolo generato a livello delle terminazioni simpatiche. Oltre che nella midollare, noradrenalina e il suo precursore dopamina, vengono sintetizzate nelle placche terminali del sistema nervoso simpatico in corrispondenza delle giunzioni con i muscoli lisci. Dopamina, noradrenalina e adrenalina, insieme con altri composti che contengono l'anello del catecolo (ortodiirdossibenzene) sono denominate comprensivamente catecolamine.

Metabolismo della noradrenalina e dell'adrenalina. Queste derivano dalla DOPA, prodotto di idrossilazione della tirosina ad opera della tirosina idrossilasi. L'enzima è inibito da eccesso dei prodotti finali (inibizione a feed-back) ed è stimolato dal cAMP e indotto da stimolazioni nervose ripetute. La DOPA viene decarbossilata in dopamina da una aspecifica decarbossilasi.

piridossalfosfato dipendente(DOPA decarbossilasi).La dopamina viene idrossilata in noradrenalina per azione di una idrossilasi a rame (Dopamina βidrossilasi) che utilizza O2 e l’acido ascorbico come agente riducente.Per formare adrenalina, la noradrenalina viene metilata da una specifica transmetilasi (catecol-metil-O-metiltrasferasi) a spese della S-adenosilmetionina (SAM), enzima indotto dai glucocorticoidi.Le catecolamine neo formate vengono accumulate in granuli cromaffini per trasporto attivo ATP-dipendentee vengono rilasciate dai granuli per esocitosi, processo calcio-dipendente, stimolato da agenti β-adrenergici ecolinergici e inibito da agenti α-adrenergici.Le catecolamine in genere vengono inattivate in un processo di O-metilazione, catalizzato dalla catecol-O-metiltrasferasi, che utilizza ancora la SAM come donatore di metili.La met-adrenalina, così si chiama l’adrenalina O-metilata, può essere deaminata ossidativamente,

conliberazione di metilamina (CH3-NH2) dalla monoamina ossidasi (MAO); la aldeide 3-metossi-4-idrossimandelica che così si forma viene ossidata in acido 3-metossi-4-idrossimandelico e questo eliminatocon le urine. Alternativamente la met-adrenalina può essere coniugata con acido glucuronico o solforico (R) ed escreta inentrambe queste forme di coniugazione. Il processo catabolico delle catecolamine ha sede prevalentemente epatica, dove la metilazione puòprecedere la ossidazione oppure seguirla, secondo circostanze non ancora ben definite. Azione metabolica dell’adrenalina e della noradrenalina L’adrenalina induce iperglicemia per stimolazione della glicogenolisi epatica. A differenza del glucagoneche stimola solo la fosforilasi epatica, l’adrenalina stimola anche la fosforilasi muscolare e determinaconseguentemente produzione e accumulo di acido lattico. L’adrenalina stimola inoltre la lipolisi a livello del t.adiposo inducendo un aumento dei

NEFA plasmatici. Tali effetti sono mediati da aumento di cAMP, conseguente a stimolazione della adenilato ciclasi. L'azione metabolica dell'adrenalina insieme con quella sul cuore e circolo è intesa a predisporre l'uomo o l'animale all'azione in condizioni di emergenza (combatti o scappa). Questi effetti dipendono dalla sua interazione con i recettori β-adrenergici. Altri effetti dell'adrenalina, dipendenti dalla sua interazione con i recettori α2-adrenergici, sono: - vasocostrizione (azione ipertensiva) - contrazione dell'utero - dilatazione della pupilla. Anche la noradrenalina evoca gli effetti ricordati per l'adrenalina a seguito della sua interazione con α2 e βrecettori adrenergici: l'azione della noradrenalina è però molto meno efficace di quella dell'adrenalina!!! Recettori adrenergici. Le membrane delle cellule bersaglio delle catecolamine sono dotate di 2 tipi di recettori: - recettori

adrenergici α (α1 e α2)- recettori adrenergici β (β1 e β2) L'adrenalina si lega a recettori sia α sia β, la noradrenalina a quelli α. A seconda che si leghino con l'uno o con l'altro tipo, le catecolamine evocano effetti diversi. I recettori β-adrenergici e α2-adrenergici hanno come secondo messaggero il cAMP; i recettori α1-adrenergici IP3 e Ca2+. Il legame dell'ormone catecolaminico con recettori β-adrenergici porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi, mentre il legame con i recettori α2-adrenergici ad inibizione dello stesso enzima, avendosi quindi nel primo caso aumento e nel secondo diminuzione dei cAMP. I recettori β-adrenergici sono disattivati dalla fosforilazione che avviene nella porzione C-terminale dellamolecola ed è operata da una proteina chinasi A e da un recettore β-adrenergico chinasi. Esistono farmaci molto usati in medicina che bloccano

Questi recettori prevenendo la risposta di determinate catecolamine. Il più comune è il propanolo, un β-bloccante che blocca l'azione dell'adrenalina sulla lipolisi e sulla glicogenolisi, abolendo conseguentemente l'innalzamento dei NEFA e del glucosio nel sangue. Un α-bloccante è invece la fentolamina che abolisce molti effetti delle catecolamine a livello vasale.

Ormoni steroidei

Questi sono gli ormoni prodotti dalla corteccia surrenale e dalle ghiandole sessuali, derivanti dal colesterolo e comprendenti:

• progestigeni
• glucocorticoidi
• mineralcorticoidi (21C)
• androgeni (19C)
• estrogeni (18C)

Ormoni corticosteroidi

La corteccia surrenale elabora 3 tipi di ormoni steroidei:

• i mineralcorticoidi
• i glucocorticoidi
• gli androgeni (escluso il testosterone)

I primi 2 gruppi sono tipici della corteccia surrenale, gli androgeni sono elaborati anche ed in maggior quantità dalle ghiandole sessuali.

Chimica

Gli ormoni corticosteroidi, cortisolo,

corticosterone e aldosterone, hanno le seguenti caratteristiche chimiche:

• catena laterale in C17
• 2 C e due OH in 11β e 21
• un doppio legame tra C4 e C5

Il cortisolo contiene un terzo OH (α) in 17; l'aldosterone un gruppo aldeidico in C18 (ex metile) che, idratato, può eliminare una molecola d'acqua con l'OH in 11 formando un semiacetale.

Azione

Mineralcorticoidi

Nell'uomo il principale è l'aldosterone, elaborato dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale, stimola il riassorbimento dei Na+ e dei Cl- (trasporto per simporto) da parte dei tubuli renali. Il riassorbimento di questi ioni è accompagnato da riassorbimento di acqua; la pressione osmotica del sangue rimane uguale, ma il volume viene aumentato e con esso la pressione.

Una deficienza comporta un abnorme eliminazione di Na+ nelle urine, una diminuzione del volume ematico ed un'aumentata concentrazione del sangue.

L'aldosterone agisce inducendo una

più intensi trascrizione del mRNA