Biochimica II - Appunti

PIRUVATO DEIDROGENASI – CICLO DI KREBS)

REGOLAZIONE BETA-OSSIDAZIONE: BIOSINTESI AC.GRASSI e

BETA-OSSIDAZIONE non sono mai attive simultaneamente

Considerando che l’ossidazione degli ac.grassi consuma nutrienti importanti,

sarà regolato in maniera da risultare attivo solo quando la cellula richiede

energia. Il punto centrale di regolazione (ATT. – DISATT.) è rappresentato dal

SISTEMA SHUTTLE DELLA CARNITINA, in particolar modo sull’enzima acil

trasferasi I (catalizza reaz. shuttle carnitina) agisce l’intermedio malonil-CoA

attraverso una regolazione allosterica.

DISATTIVAZIONE BETA-OSSIDAZIONE  quando il nostro organismo dispone

di un eccesso di carboidrati, ad esempio introdotti dopo un pasto, che non

possono essere ossidati o conservati sottoforma di GLICOGENO, andranno ad

essere convertiti in AC.GRASSI x essere poi immagazzinato sottoforma

di TRIGLICERIDI: si ATTIVA la BIOSINTESI con DISATTIVAZIONE

BETA-OSSIDAZIONE.

L’inibizione del processo ossidativo è dovuto al fatto che: l’eccesso di

carboidrati determina un aumento della concentrazione di malonil-CoA, in

quanto essi dovranno essere convertiti in AC.GRASSI che andranno poi ad

essere conservati come trigliceridi. (viene quindi esportato fuori dal

mitocondrio l’ACETIL CoA in eccesso, di derivazione glucolitica).

L’aumento di concentrazione del malonil-CoA, determina un’inibizione

dell’enzima acil trasferasi I, con conseguente rallentamento della

BETA-OSSIDAZIONE.

Altro input inibitorio della beta-ossidazione, viene dato da meccanismi

che segnalano un’abbondanza energetica  quando il rapporto NADH/NAD

è elevato (è stato prodotto tanto NADH!), viene inibito l’enzima

beta-idrossiacil-CoA deidrogenasi (reazione 3 BETA-OSSIDAZIONE); inoltre

concentrazioni elevate di ACETIL CoA mitocondriale inibisce la TIOLASI

(reazione 4 BETA-OSSIDAZIONE).

Oltre ad essere attivata allostericamente, questa via può essere attivata

attraverso ORMONI  INSULINA, secreta quando la concentrazione di glucosio

dopo i pasti, aumenta (fig.pag.665).

Riepilogo  quando l’organismo dispone di un eccesso di carboidrati, viene

DISATTIVATA BETA-OSSIDAZIONE e ATTIVATA BIOSINTESI AC.GRASSI, in quanto i

carboidrati in eccesso non potendo essere utilizzati all’istante come fonte di

energia e non potendo essere immagazzinati sottoforma di GLICOGENO,

vengono immagazzinati sottoforma di TRIGLICERIDI. Quando si ha

un’abbondanza energetica, l’elevata concentrazione dei prodotti

dell’ossidazione, inibiscono la BETA-OSSIDAZIONE agendo sugli enzimi

responsabili della 3°-4° reazione.

ATTIVAZIONE BETA-OSSIDAZIONE  l’attivazione del meccanismo di

ossidazione degli ac.grassi si ha nelle situazioni di DIGIUNO o durante

l’ESERCIZIO FISICO INTENSO E DI LUNGA DURATA. In queste situazione, il

repentino utilizzo di ATP determina una diminuzione della concentrazione di

quest’ultimo e un aumento di AMP, il quale andrà ad attivare l’enzima CHINASI

in grado di fosforilare alcuni enzimi bersaglio, tra cui l’ACETIL-CoA

carbossilasi che verrà INIBITO. L’inibizione di questo enzima comporta una

diminuzione di MALONIL-CoA con conseguente DISATTIVAZIONE della

BIOSINTESI AC.GRASSI e ATTIVAZIONE della BETAOSSIDAZIONE

(↓MALONIL-CoA toglie l’inibizione sul acil-carnitina, enzima del SISTEMA

SHUTTLE CARNITINA).

Oltre ad essere attivata allostericamente, questa via può essere attivata

attraverso ORMONI  GLUCAGONE, secreto quando la concentrazione di

glucosio tra i pasti, si abbassa (fig.pag.665).

PER VEDERE REGOLAZIONE COMPLETA DEL METABOLISMO ENERGETICO 

PAG.931

CORPI CHETONICI

L’acetil CoA formato nel FEGATO durante l’OSSIDAZIONE DEGLI AC.GRASSI,

può seguire 2 destini:

Entrare nel CICLO DI KREBS

1. Essere trasformato in CORPI CHETONICI

2.

Trasformazione ACETIL CoA  CORPI CHETONICI: normalmente il nostro

organismo produce quotidianamente, in condizioni di normalità, piccole

quantità di CORPI CHETONICI:

Acetone: eliminato con la respirazione

• Acetoacetato: utilizzato x produrre energia da tess.extraepatici

• D-β-idrossibutirrato: utilizzato x produrre energia da tess.extraepatici

•

Acetoacetato e il D-β-idrossibutirrato andranno ad essere esportati ai tess.

extraepatici (musc.sch.-cuore (il 20-30% dell'energia da esso utilizzata proviene dai

-corteccia renale-cervello (nonostante il cervello utilizza come

corpi chetonici)

fonte energetica solamente il GLUCOSIO, in condizioni di digiuno prolungato,

può adattarsi a usare CORPI CHETONICI, in particolare: aceto acetato,

D-β-idrossibutirrato)), dove andranno ad essere ossidati nel CICLO DI KREBS

x soddisfare la loro esigenza energetica.

Perché vengono prodotti i CORPI CHETONICI? La produzione e

l’esportazione di CORPI CHETONICI dal FEGATO  TESS.EXTRAEPATICI, consente

di continuare l’ossidazione degli ac.grassi nel fegato in quelle

condizioni in cui l’ACETIL CoA non può essere ossidato nel CICLO DI

KREBS.

I CORPI CHETONICI esportati, andranno ad essere utilizzati come fonti di

energia x i tessuti EXTRA EPATICI, mentre il FEGATO stesso che li produce, non

li utilizza.

Quando vengono prodotti CORPI CHETONICI? Le situazioni in cui si ha una

produzione di CORPI CHETONICI, sono quelle di: digiuno prolungato

(anche diete troppo rigide) o diabete non trattato.

Ad esempio, in caso di DIGIUNO prolungato, si ha la mancanza di GLICOGENO

EPATICO da poter immettere nel circolo sanguigno, di conseguenza si attiva la

GLUCONEOGENESI, un processo che permette di ricavare GLUCOSIO a partire

da diversi precursori (lattato,piruvato,glicerolo, alcuni aa) tra cui intermedi

del ciclo di krebs. La deviazione del CICLO DI KREBS verso la produzione di

glucosio, determina un rallentamento nell’entrata dell’ ACETIL CoA nel

CICLO DI KREBS(in quanto vengono sottratti i precursori del ciclo di krebs x

alimentare il meccanismo GLUCONEOGENETICO), ed essendo il CoA libero

presente a concentrazioni limitate, quando la maggior parte del coenzima è

impegnato nel legame con il gruppo acetile (ACETIL - CoA), si ha una scarsa

quantità di CoA a disposizione da poter utilizzare nella BETAOSSIDAZIONE,

determinando il rallentamento di questo processo. Ad impedire questo

rallentamento il nostro organismo ha previsto una via metabolica che consente

di utilizzare ACETIL CoA x sintetizzare CORPI CHETONICI. Questa via

metabolica si attiva in seguito all’iniziale rallentamento che si viene a creare

alle porte del CICLO DI KREBS, con accumulo parziale di ACETIL CoA che andrà

ad essere convertito in CORPI CHETONICI e resi disponibili ai tess.extraepatici

come fonte energetica. Attraverso questa trasformazione ACETIL CoA 

CORPI CHETONICI si ha la possibilità di non rallentare la

BETA-OSSIDAZIONE, in quanto il CoA viene liberato nelle reazione di

sintesi di CORPI CHETONICI, permettendo di fornire energia ai tessuti

sempre con la stessa frequenza.

Tappe SINTESI CORPI CHETONICI (reazioni pag.671): l’accumulo di ACETIL

CoA, in seguito a rallentamento del CICLO DI KREBS negli epatociti, determina

l’attivazione del processo di SINTESI CORPI CHETONICI, il quale avviene

nella matrice mitocondriale:

1° reazione: CONDENSAZIONE  2 ACETIL CoA, si uniscono attraverso una

reazione di condensazione catalizzata da una TIOLASI (reazione inversa a

ultima tappa beta-ossidazione). Questa reazione porta alla liberazione di 1 CoA

che tornerà a disposizione x la BETAOSSIDAZIONE:

ACETIL CoA + ACETIL CoA  ACETOACETIL-CoA + CoA libero

2° reazione: CONDENSAZIONE  L’ACETOACETIL-CoA reagisce con un'altra

molecola di ACETIL CoA attraverso una condensazione catalizzata dall’enzima

HMG-CoA sintasi, determinando la liberazione di 1 CoA che tornerà a

disposizione della BETAOSSIDAZIONE:

ACETOACETIL-CoA + ACETIL CoA + H2O  β-IDROSSI

β-METILGLUTARIL-CoA + CoA libero

3° reazione: LISI  il β-IDROSSI β-METILGLUTARIL-CoA viene poi scisso

da una HMG-CoA liasi, producendo ACETIL CoA + ACETOACETATO.

A questo punto, l’ACETIL CoA libero rimarrà nella matrice mitocondriale,

mentre l’ACETOACETATO potrà essere sottoposto ad 1 delle 2 reazioni

(reaz.pag.671):

IDROGENAZIONE  questa reazione è quella che normalmente avviene

• con più frequenza in soggetti sani e prevede la riduzione dell’

ACETOACETATO nel corpo chetonico, D-β-IDROSSIBUTIRRATO, da

parte dell’enzima D-β-IDROSSIBUTIRRATO deidrogenasi:

+

ACETOACETATO + NADH+H  D-β-IDROSSIBUTIRRATO

DECARBOSSILAZIONE  è una reazione che porta alla perdita del

• gruppo carbossilico (CO2) con formazione del corpo chetonico,

ACETONE. Questa decarbossilazione può avvenire spontaneamente

oppure ad opera dell’enzima ACETOACETATO DECARBOSSILASI. Nelle

persone sane l’ACETONE si forma con in piccolissime quantità a

partire dall’ACETOACETATO, mentre nei DIABETICI NON TRATTATI si ha

una produzione maggiore di ACETONE, che a livelli elevati può diventare

tossico. L’ACETONE è volatile e conferisce all’alito un odore caratteristico

che in alcuni casi può costituire un’indicazione diagnostica x la malattia.

Per quanto riguarda il D-β-IDROSSIBUTIRRATO, una volta sintetizzato nel

fegato entra nel flusso sanguigno dove, essendo di piccole dimensione, viene

veicolato molto velocemente (molto più degli acidi grassi che, invece, hanno

fino a raggiungere i vari

bisogno di proteine trasportatrici come l'albumina),

tess.extraepatici dove, attraverso una serie di reazione, verrà ad essere

ritrasformato in ACETIL CoA entrando nel CICLO DI KREBS e svolgere la

sua funzione energetica.

Il DIGIUNO PROLUNGATO e il DIABETE MELLITO provocano una

SOVRAPPRODUZIONE DI CORPI CHETONICI con risvolti problematici 

nel caso di una dieta ipocalorica o di un digiuno protratto, i vari tessuti in

condizione di scarsa presenza di GLUCOSIO, si trovano a ricavare energia

prevalentemente dagli AC.GRASSI, ma allo stesso tempo dal fegato arrivano i

CORPI CHETONICI prodotti come conseguenza del rallentamento del CICLO DI

KREBS in seguito ad utilizzo degli

intermedi come precursori gluconeogenetici. Questi CORPI CHETONICI

prodotti in quantità maggiori rispetto alle capacità degli organi extraepatici di

utilizzarli, si accumulano nel sangue determinando un abbassamento del pH

ematico, si genera così una condizione di acidosi. L’acidosi estrema può

portare al coma e in alcuni casi alla morte.

La condizione in cui si ha un’alta concentrazione nel sangue o nelle urine di

CORPI CHETONICI, si chiamata chetosi.

Nel diabetico alla condizione di CH