Biochimica funzionale

JAK-P legata al recettore fosforilato può anche promuovere il sistema di trasduzione imperniato su SOS-Ras-

Raf-MAPKKK.

Trasduzione attraverso la PI-3K

Il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato (PI-4,5-P) è un costituente della membrana plasmatica che si trova

prevalentemente sul foglietto interno; questo può essere fosforilato da parte della chinasi specifica PI-3K,

formando fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato.

Esistono diverse forme della chinasi PI-3K, tutte a sede citoplasmatica e formate da due subunità, una

catalitica e una regolatoria.

Le forme di tipo A sono attivate da ligandi con recettori ad attività di tirosina chinasi e possono riconoscere il

residuo di tirosina fosforilata del recettore, attivandosi; nello stato attivo possono interagire con il PI-4,5-P,

fosforilandolo e generando un residuo di PI-3,4,5-P che viene riconosciuto dai domini PH. La serina/treonina

chinasi AKT (detta anche PKB) si aggancia a PI-3,4,5-P e viene riconosciuta dalla chinasi PDK, che la fosforila

attivandola. AKT attivata a sua volta fosforila la proteina anti-apoptotica BAD.

Le forme di tipo B sono attivate da ligandi con recettori a 7 segmenti transmembrana sssociati a proteine G

eterotrimeriche e raggiungono lo stesso effetto delle PI-3K di tipo A: attraverso la subunità regolatoria

a

interagiscono con la subunità della proteina G, che si stacca dalle altre subunità attivandosi: si forma quindi

il PI-3,4,5-P che innesca la stessa reazione.

Il sistema di trasduzione di PI-3K è intermittente a causa della presenza di fosfatasi specifiche, dette PTEN,

che riformano il PI-4,5-P.

Recettori con attività serina/treonina chinasica

Un gruppo di recettori, fra cui il TGF-b, agiscono con attività di serina/treonina chinasi; questi recettori

appartengono a due classi.

In seguito al legame con il ligando, i due recettori dimerizzano e diventano attivi, fosforilandosi

reciprocamente in corrispondenza di residui di serina. Nella forma attiva fosforilano le proteine del gruppo

SMAD, che dimerizzano e penetrano nel nucleo, dove agiscono come fattori di trascrizione.

Il sistema di trasduzione viene interrotto per azione di proteine fosfatasi specifiche.

Segnali innescati dall’insulina

L’insulina agisce attraverso il suo recettore ad attività di tirosina-chinasi: per prima cosa viene innescata la via

SOS-Ras-Raf-MAPKKK, poi la cascata chinasica con fosforilazione di MAP e l’attivazione dei fattori di

trascrizione.

Una seconda via è mediata dai fattori IRS-1 e IRS-2, che vengono fosforilati direttamente dal recettore: questi

fattori si associano a proteine chaperon; in particolare IRS-1 si lega alla proteina SYP, formando il complesso

IRS-1P/SYP, che attiva per fosforilazione la chinasi MEK, la quale a sua volta partecipa all’attivazione della

chinasi MAPK.

IRS-1P può anche formare un complesso con la proteina p85 e il complesso interagisce con il dominio SH2

della subunità regolatoria di PI-3K, attivando l’enzima e portando alla formazione di PI-3,4,5-P, il quale a sua

volta è il cofattore della proteina chinasi PDK, che fosforila la proteina chinasi PKB in corrispondenza di residui

di serina e treonina, attivandola.

Fra gli effetti dell’attivazione di PKB si trovano:

- Stimolazione della glicogeno-sintasi, derivante dalla fosforilazione (e conseguente inibizione) della

glicogeno-sintasi chinasi.

- Attivazione della chinasi mTOR, che promuove la sintesi proteica.

Proteine chinasi AMP-dipendenti (AMPK)

Il sistema delle proteine chinasi AMP-dipendenti (AMPK) è operativo in tutte le cellule, agisce come sensore

dello stato energetico cellulare e interviene in condizioni di carenza di ossigeno o di aumentato consumo di

ATP. a, b g

Le AMPK sono eterotrimeri formati dalle subunità e e possono essere presenti in 12 diverse

combinazioni. a

Le subunità di tipo possiedono nella porzione N-terminale il dominio responsabile dell’attività chinasica,

contenente il sito per la fosforilazione (Thr172), mentre nella porzione C-terminale si trova il dominio per

b g.

l’interazione con le subunità e

b

Le subunità di tipo contengono un dominio legante il glicogeno e in corrispondenza dell’estremità C-

a g.

terminale, il dominio per l’interazione con le subunità e

g

Le subunità di tipo contengono nella porzione N-terminale due domini adiacenti detti domini Bateman,

entrambi impegnati nel legame con l’AMP; di questi due domini, quello centrale può legare sia AMP che

ATP. Sia ATP che AMP agiscono come effettori allosterici della AMPK, il primo con effetto inibitorio e l’altro

con effetto attivatorio. a

La fosforilazione della Thr172 sulla subunità è essenziale per l’espressione dell’attività catalitica: l’enzima ha

una debole capacità di autofosforilarsi in presenza di AMP, ma la fosforilazione diviene efficace solo per

intervento delle due chinasi (note anche come AMPKK) LKB1, molto attiva nel fegato, e CaMKKb (chinasi

calmodulina-dipendente), particolarmente espressa nel muscolo scheletrico e nel miocardio, che entra in

azione quando la concentrazione di calcio aumenta.

La fosofrilazione da parte di AMPKK determina un aumento dell’attività di AMPK; l’attività è massima quando

la concentrazione di AMP è saturante ed è mantenuta da un elevato rapporto AMP/ATP, inoltre la presenza

di AMP legato a AMPK fosforilata rende il complesso stabile e resistente all’azione di proteine fosfatasi.

In risposta alla stimolazione dei processi produttori di ATP evocati dall’azione della stessa AMPK, il rapporto

AMP/ATP si abbassa e si raggiungono concentrazioni di ATP tali da consentire il suo inserimento su un sito

a,

della subunità scalzando AMP: l’ATP esercita quindi il suo effetto allosterico negativo, inibendo l’attività di

AMPK, esponendo l’enzima all’azione di AMPK-fosfatasi, che riporta AMPK allo stato inattivo.

Effetti di AMPK sul metabolismo glucidico e lipidico.

La AMPK entra in funzione quando le concentrazioni di AMP nella cellula sono elevate e quindi in uno stato

di forte bisogno energetico. La AMPK fosforilata attiva per fosforilazione la fruttosio-6-P 2 chinasi, favorendo

la trasformazione del fruttosio-1,6-bifosfato in trioso-fosfati, aumentando quindi il flusso glicolitico. Allo

stesso tempo, inibisce la glicogeno-sintasi, bloccando l’incorporazione del glucosio nel glicogeno.

L’effetto sul metabolismo lipidico è ad ampio spettro:

- La acetil-CoA carbossilasi viene inibita e la malonil-CoA decarbossilasi viene attivata, bloccando la

formazione del malonil-CoA e permettendo l’ingresso degli acidi grassi nel mitocondrio, che sotto forma

b-ossidazione.

di acil-CoA, possono andare quindi incontro a

- La glicerolo-3-P aciltransferasi e la sintasi degli acidi grassi vengono inibite, bloccando quindi la sintesi

dei trigliceridi.

- La lipasi ormono-sensibile viene inibita.

- La lipoproteina lipasi (LPL), che agisce sui trigliceridi ematici non è invece influenzata dalla AMPK e può

continuare a liberare acidi grassi dalle lipoproteine ematiche.

- La serina-palmitoil transferasi viene inibita, bloccando la tappa iniziale della sintesi degli sfingolipidi.

- La HMG-CoA reduttasi viene inibita, bloccando la tappa iniziale della sintesi del colesterolo.

Il blocco della sintesi degli acidi grassi e del colesterolo annulla il fabbisogno di NADPH, con conseguente

spegnimento del flusso di glucosio nella via dei pentoso-fosfati; in pratica tutto il glucosio e gli acidi grassi

disponibili vengono impiegati per la produzione di NADH, FADH e FMNH per alimentare la catena

2 2

respiratoria e consentire la produzione di ATP.

Effetti di AMPK su trascrizione e traduzione.

La AMPK esercita un’azione regolatoria anche sui fattori di trascrizione e traduzione genica. Alcuni esempi

sono:

- Inattivazione del fattore nucleare degli epatociti 4a.

- Inattivazione del coattivatore trascrizionale p300.

- Riduzione della capacità di legare il DNA del fattore di trascrizione ChREBP.

- Aumento della capacità di legare il DNA del fattore di trascrizione NRF-1, con aumento della sintesi delle

proteine mitocondriali.

- Inibizione dei fattori di trascrizione che promuovono la sintesi della G-6-P fosfatasi e della PEP

carbossichinasi, enzimi chiave della gluconeogenesi, che viene quindi inibita.

- Inibizione dei fattori di trascrizione coinvolti nell’espressione di IRS-1, con conseguente interferenza con

il sistema di trasduzione dei segnali innescati dall’insulina.

Proteina chinasi mTOR

Struttura.

La chinasi mTOR è una proteina chinasi a serina/treonina che regola la crescita, la motilità e la sopravvivenza

delle cellule; viene attivata dall’insulina e da altri ormoni e risente dell’azione dei nutrienti, di conseguenza ha

un importante ruolo nella regolazione del bilancio energetico.

La porzione N-terminale, impegnata nell’interazione con proteine chaperon, contiene 20 domini ripetitivi

HEAT seguiti da:

- Una porzione centrale detta FAT.

- Un dominio FRB su cui agisce come inibitore la rapamacina.

- Un dominio fosforilabile responsabile dell’attività chinasica.

- Un piccolo dominio a regolazione negativa detto NRD.

- Un piccolo dominio C-terminale detto FAT-C con funzione regolatoria.

La mTOR agisce come subunità catalitica in complessi in cui altre subunità funzionano come adattatosi fra

mTOR e i suoi substrati. Esistono due complessi, TORC1 e TORC2.

Il complesso TORC1 contiene la proteina mLST8/GbL, la cui funzione è quella di rendere sensibile il

complesso e di stabilizzare l’interazione fra mTOR e la proteina Raptor, la quale riconosce i substrati di mTOR

e li rende disponibili per il sito catalitico della chinasi.

Il complesso TORC2 è simile al precedente, ma al posto di Raptor contiene la proteina adattatrice Rictor e

una proteina che consente l’interazione con le chinasi attivate da stress; questo complesso è coinvolto

nell’interazione fra il sistema mTOR e il sistema Akt (PKB).

Attivazione e regolazione di mTOR.

L’attività della mTOR dipende per prima cosa dall’interazione con il complesso TSC1/2, una proteina chinasi

con azione GTP-asica. Il complesso TSC1/2 viene attivato per fosforilazione dalla AMPK e sua volta attiva la

sua componente Rheb GTP-asi, che si trasforma in Rheb-GDP, che inibisce la mTOR. Al contrario, la PKB

inattiva per fosforilazione la Rheb GTP-asi che rimane quindi nella forma Rheb-GTP: il complesso TSC con

Rheb-GTP bloccata attiva per fosforilazione la mTOR.

mTOR è dipendente anche dalla concentrazione intracellulare di ATP e di amminoacidi, soprattutto

amminoacidi a catena ramificata e in particolare la leucina; quando le concentrazioni di amminoacidi sono

basse, il complesso TORC, anche se associato a Rheb-GTP, è troppo compatto affinché TOR possa legare

GTP e quindi rimane inattivo: l’attivazione si ha quando la concentrazione di amminoacidi diviene

sufficientemente elevata.

Effetti di mTOR.

mTOR attiva per fosforilazione diverse chinasi, fra cui la S6K e inibisce, sempre per fosforilazione la glicogeno-

sintasi chinasi (GSK-3), di conseguenza, la glicogeno-sintasi, che è attiva nella forma defosforilata, può

promuovere la sintesi del glicogeno.

Importanti target della S6K sono la proteina ribosomiale S6 e il fattore di allungamento eIF4B, che vengono

fosforilati; entrambi questi fattori partecipano alla formazione del complesso polifunzionale che dà inizio al

processo di traduzione degli mRNA in proteine.

mTOR promuove anche la poli-fosforilazione della proteina 4EBP, che in forma ipofosforilata si associa al

fattore di allungamento eIF4E, mentre la fosforilazione ne consente il distacco, permettendo al fattore eIF4E

di inserirsi nel complesso polinfunzionale.

A differenza delle altre chinasi, che inducono l’espressione di singole proteine, mTOR facilita la formazione

dell’intero apparato traduzionale, con la possibilità di sintetizzare numerose proteine.

Biochimica degli ormoni

Ormoni

Gli ormoni sono messaggeri chimici che coordinano l’attività di cellule e tessuti diversi ed esplicano la loro

azione a livello di cellule bersaglio, dotate di recettori in grado di riconoscere gli ormoni e in possesso

dell’apparato idoneo alla trasduzione del segnale.

Dal punto di vista chimico, gli ormoni sono eterogenei e possono essere classificati in:

- Ormoni proteici e peptidici.

- Ormoni steroidei.

- Ormoni derivanti dagli amminoacidi.

- Ormoni derivanti dagli acidi grassi.

- Ormoni derivanti dalla vitamina D3.

Gli ormoni non vengono secreti in modo uniforme, ma secondo cicli o in seguito a determinati stimoli.

Recettori ormonali

I recettori ormonali sono proteine in grado di riconoscere e legare l’ormone; l’interazione fra l’ormone e il

suo recettore è caratterizzata da estrema specificità.

Gli ormoni peptidici, e in generale tutti gli ormoni idrofilici, trovano il loro recettore in corrispondenza delle

membrane plasmatiche. L’azione degli ormoni che hanno recettori di membrana consiste nell’attivare un

processo di trasduzione del segnale con produzione di un secondo messaggero intracellulare, che a sua volta

dà inizio a una serie di reazioni che terminano con la produzione dell’effetto metabolico finale, che è proprio

dell’ormone.

Gli ormoni idrofobici invece hanno il loro recettore all’interno della cellula, nel citoplasma o nel nucleo, e

devono penetrare all’interno della cellula; il passaggio attraverso la membrana avviene in genere per

trasporto facilitato, con l’intervento di proteine carrier.

I recettori per gli ormoni corticosteroidei sono a sede citoplasmatica e la loro struttura presenta 4 principali

motivi:

- Dominio a struttura variabile, specifico per ogni ormone, responsabile delle interazioni che coinvolgono

la modulazione del processo di trascrizione.

- Dominio di interazione con il DNA, che lega specifiche sequenze HRE del DNA.

- Dominio di riconoscimento ed orientamento nel nucleo.

- Dominio di interazione con l’ormone, che in seguito al legame con l’ormone conferisce la conformazione

attiva; in questo dominio sono presenti due ulteriori sottodomini, uno che partecipa alla modulazione del

processo di trascrizione e uno che lega particolari proteine chaperon, dette heat-shock proteins (HSP).

Le HSP rimangono legate e il dominio di interazione con il DNA è bloccato, fino a che l’ingresso

dell’ormone determina la dimerizzazione del recettore e spiazza le HSP, in modo che il recettore assuma

la conformazione attiva e possa attaccarsi alle HRE.

Nel caso dei recettori nucleari, ad esempio quelli per gli ormoni sessuali, gli ormoni tiroidei e gli ormoni

derivanti dalla vitamina D, la struttura è simile a quella dei recettori citoplasmatici, ma il dominio di legame

con l’ormone è privo del sottodominio legante le HSP.

Ormoni del pancreas

Insulina

Struttura. b

L’insulina è un polipeptide secreto dalle cellule del pancreas; la molecola di insulina è formata da due

catene polipeptidiche, A e B, rispettivamente di 21 e 30 amminoacidi, legate fra loro da due ponti disolfuro

fra i residui di cisteina A7 e B7 e fra i residui A20 e B19, inoltre nella catena A è presente un ponte disolfuro

fra i residui di cisteina A6 e A11.

In soluzione, a seconda del pH e della forza ionica, le molecole di insulina tendono ad aggregarsi in strutture

dimeriche, tetrameriche o esameriche; la struttura quaternaria più facilmente assunta in presenza di zinco è

la zinco-insulina esamerica. Due atomi di zinco si trovano nel cuore di questa struttura e servono a stabilizzarla.

Sintesi e catabolismo.

Il gene per la sintesi dell’insulina nell’uomo è localizzato sul braccio corto del cromosoma 11. L’insulina viene

inizialmente sintetizzata nei ribosomi associati alla membrana del reticolo endoplasmatico rugoso in forma di

pre-pro-insulina, una molecola di 104 amminoacidi; si formano quindi i ponti disolfuro e la molecola viene

rilasciata nel lume del RER, dove viene trasformata in pro-insulina (81 amminoacidi): la trasformazione prevede

il distacco di un polipeptide N-terminale di 23 amminoacidi, detto peptide leader. I segmenti N-terminale e

C-terminale della pro-insulina andranno a formare rispettivamente le catene B e A della molecola matura,

mentre il segmento centrale è il cosiddetto peptide C.

La pro-insulina viene trasformata in insulina all’interno dell’apparato di Golgi con un processo di proteolisi

selettiva che distacca il peptide C; l’evento proteolitico richiede un ambiente acido, che si ha in vescicole

rivestite di clatrina rilasciate dall’apparato di Golgi. Queste vescicole vengono ulteriormente acidificate (fino

a un pH di 5,5-4,5) e si fondono con la membrana plasmatica, rilasciando all’esterno della cellula insulina e

peptide C, attraverso un processo di esocitosi.

La secrezione dell’insulina, e non la sua sintesi, è l’evento che risponde alla stimolazione da parte del

b

glucagone; il rilascio di insulina da parte delle cellule del pancreas è preceduto dall’aumento della

concentrazione citoplasmatica di calcio, una condizione necessaria per la fusione della vescicola con la

membrana plasmatica. L’aumento del calcio è conseguente all’interazione del glucagone e del glucosio con

specifici recettori.

L’insulina viene quindi secreta nella vena pancreatica, tributaria del sistema portale; di conseguenza la

molecola, prima di raggiungere la circolazione generale, passa attraverso il fegato, dove viene in parte

demolita.

La vita media dell’insulina circolante nell’uomo è di 7-15 minuti; i responsabili dell’inattivazione sono enzimi

proteolitici presenti nei lisosomi dei tessuti che la utilizzano. Inoltre nel fegato è presente la glutatione-insulina

transidrogenasi, che inattiva l’insulina riducendo in tioli i ponti disolfuro che tengono unite le catene A e B,

poi una volta separate, le due catene vengono demolite da proteasi dette insulinasi.

Regolazione della secrezione.

I due principali fattori che regolano la secrezione di insulina sono la concentrazione di glucosio nel sangue e

il glucagone.

Il meccanismo di stimolazione del glucosio implica il legame del glucosio al suo recettore specifico e la

formazione di un intermedio metabolico; la combinazione di questi due eventi determina un aumento della

b

concentrazione di Ca nelle cellule del pancreas. La risposta secretoria di insulina alla stimolazione avviene

2+

in due fasi, con un primo picco meno accentuato e più breve e un secondo picco di durata maggiore; la prima

fase corrisponde al rilascio dell’insulina immagazzinata, mentre la seconda riguarda anche l’insulina di nuova

sintesi.

Il meccanismo di stimolazione da parte del glucagone è secondario alla sua azione sulla formazione del cAMP.

b

Di conseguenza Ca e cAMP segnalano all’interno delle cellule l’azione del glucosio e del glucagone

2+

rispettivamente e in entrambi i casi determinano una stimolazione della secrezione di insulina.

Recettori per l’insulina.

I processi cellulari regolati dall’insulina dipendono dal legame dell’ormone con il suo recettore presente sulla

membrana cellulare delle cellule bersaglio; questi sono recettori ad un singolo segmento transmembrana in

forma di dimeri, tenuti insieme da un ponte disolfuro.

Il numero dei recettori può diminuire sia per una diminuzione della sintesi che per un aumento della

demolizione, ma anche per internalizzazione; questa possibilità di variare il numero di recettori espressi

rappresenta un importante fattore di controllo della sensibilità all’insulina. La insulino-resistenza è infatti

spesso determinata da una diminuzione dei recettori presenti sulla membrana.

Azione dell’insulina.

La prima azione dell’insulina, appena legata al suo recettore, si esplica modificando i processi di permeabilità

della membrana e modificando l’attività di alcuni enzimi intracellulare, ma anche promuovendo la sintesi di

alcune proteine; queste azioni derivano dall’attività tirosina-chinasica del recettore e dal conseguente innesco

di cascate chinasiche.

La funzione principale dell’insulina è quella di stimolare la fase sintetica del metabolismo, promuovendo

l’assunzione di glucosio e amminoacidi da parte delle cellule, stimolando la sintesi di glicogeno, acidi grassi

e proteine.

Azione sul metabolismo glucidico. L’insulina stimola l’utilizzazione del glucosio da parte di tutti i tessuti, ma

con meccanismi diversi.

- Nel muscolo e nel tessuto adiposo l’uso del glucosio deriva dalla sua diffusione facilitata attraverso la

membrana cellulare, mentre in altri tipi cellulari le membrane sono permeabili al glucosio, che può

penetrarvi indipendentemente dall’insulina.

- Nel fegato l’insulina induce la sintesi della glucochinasi, comportando un aumento della glicolisi.

- Nel fegato si ha un aumento della sintesi del glicogeno, dovuta alla stimolazione della glicogeno-sintasi

e all’inibizione della glicogeno-fosforilasi, probabilmente dovuti all’azione dell’insulina su proteine-

fosfatasi o all’attenuazione dell’azione del cAMP, stimolando la formazione di cGMP.

L’insulina inoltre stimola la defosforilazione di enzimi, aumentando l’attività della fosfofruttochinasi-2 e della

piruvato-deidrogenasi, promuovendo la formazione e l’uso nel ciclo di Krebs dell’acetil-CoA di origine

glucidica. L’insulina inibisce anche la gluconeogenesi, reprimendo la sintesi di enzimi che partecipano al

processo, in particolare la PEP carbossichinasi e la glucosio-6-P fosfatasi.

Stimolando l’uso del glucosio da parte delle cellule e inibendo la formazione di metaboliti non glucidici,

l’insulina previene l’iperglicemia.

Azione sul metabolismo lipidico. L’insulina stimola la sintesi degli acidi grassi e la loro esterificazione nei

trigliceridi; entrambe queste azioni sono la conseguenza dell’aumento dell’uso del glucosio.

- L’accelerata trasformazione del glucosio in piruvato e quindi acetil-CoA porta a un aumento del ciclo di

Krebs e alla formazione di citrato, che può essere esportato dai mitocondri al citosol senza rallentare lo

stesso ciclo di Krebs.

- L’insulina stimola la citrato-liasi e la acetil-CoA carbossilasi, aumentando la formazione di acetil-CoA e

malonil-CoA, i precursori della sintesi degli acidi grassi.

- L’insulina stimola anche la sintesi degli enzimi coinvolti nella lipogenesi.

- La formazione di malonil-CoA nel citosol inoltre porta all’inibizione del sistema carnitina-dipendente di

trasporto degli acidi grassi all’interno dei mitocondri.

- L’aumento del glicerolo-3-P, prodotto collaterale della glicolisi, spiega a sua volta l’aumento

dell’esterificazione degli acidi grassi in trigliceridi, soprattutto a livello del tessuto adiposo.

- L’aumento dei trigliceridi è dovuto anche all’azione inibitrice dell’insulina sulla lipasi del tessuto adiposo,

dovuto a una diminuzione del cAMP per effetto della cAMP-fosfodiesterasi.

- L’insulina aumenta l’attività della lipoproteina-lipasi, con distacco degli acidi grassi di origine alimentare

dai chilomicroni, che il tessuto adiposo assume e incorpora nei trigliceridi.

- Come conseguenza dell’azione antilipolitica, si ha una diminuzione marcata dei NEFA ematici.

Azione sulla sintesi proteica. La somministrazione di insulina stimola in quasi tutti i tessuti l’incorporazione

degli amminoacidi nelle proteine. L’accelerata sintesi proteica è il risultato sia del trasporto degli amminoacidi

attraverso le membrane plasmatiche, sia di un’aumentata capacità dei ribosomi di sintetizzare le proteine.

L’insulina viene quindi considerata come un ormone anabolico.

Insulino-resistenza e diabete.

Un deficit di insulina o della sua azione si traduce del diabete mellito, caratterizzato da alterazioni metaboliche

dovute fondamentalmente alla diminuita capacità dei tessuti di usare il glucosio.

L’iperglicemia è la manifestazione più caratteristica del diabete e quando la concentrazione di glucosio nel

sangue supera il valore soglia di 160-180mg/dL, il glucosio viene eliminato dai reni e compare nelle urine

(glicosuria).

La diminuita utilizzazione del glucosio obbliga i tessuti a ricavare energia dai lipidi e dagli amminoacidi: la

mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo induce un aumento dei NEFA ematici e la captazione da

parte del fegato di una maggiore quantità di acidi grassi e glicerolo induce steatosi epatica e aumento delle

VLDL nel sangue.

Inoltre quando la maggiore produzione di corpi chetonici non è controbilanciata dalla loro ossidazione

epatica si ha chetonemia e chetonuria. Un eccesso di corpi chetonici è dannoso in quanto altera l’equilibrio

acido-base e l’equilibrio idrico-salino, con l’instaurarsi di acidosi, una condizione nota come chetosi diabetica

che può portare al coma.

Una deficienza di insulina porta al diabete di tipo I (insulino-dipendente), mentre la resistenza all’insulina

produce il diabete di tipo II: i pazienti con diabete di tipo II sono in genere obesi e i recettori superficiali per

l’insulina sono scarsamente espressi.

Per insulino-resistenza si intende la condizione in cui una quantità di insulina evoca una risposta ridotta.

Questa può essere dovuta a diversi fattori: b:

- Anomalie del prodotto di secrezione delle cellule

Anomala molecola di insulina: la sostituzione di un amminoacido con un altro, come conseguenza

o di una mutazione genetica, può diminuire o annullare l’attività dell’insulina.

Conversione incompleta della proinsulina in insulina: la sostituzione di un amminoacido con un

o altro nella zona di distacco del peptide C previene l’attacco proteolitico da parte delle proteasi

responsabili della conversione della proinsulina in insulina.

- Antagonisti in circolo:

Elevata concentrazione ematica di ormoni antagonisti: fra cui cortisolo, GH, glucagone e

o catecolammine.

Presenza di anticorpi anti-insulina.

o Presenza di anticorpi anti-recettori per l’insulina.

o

- Anomalie dei tessuti bersaglio:

Ridotto numero dei recettori per l’insulina: questo è alla base di alcune condizioni patologiche,

o come l’obesità e il diabete di tipo II.

Difetti post-recettoriali.

o

Glucagone

Struttura e secrezione. a

Il glucagone è un polipeptide di 29 amminoacidi che viene sintetizzato nelle cellule del pancreas in forma

di precursore inattivo (pro-glucagone) di 160 amminoacidi. Il pro-glucagone viene prima scisso in due

frammenti, di cui uno di 69 amminoacidi, detto glicentina.

La secrezione del glucagone, che avviene per esocitosi, è stimolata da un basso livello di glucosio nel sangue.

a

Oltre che dalle cellule del pancreas, il glucagone viene sintetizzato anche dalle cellule L dell’intestino tenue

in forma di enteroglucagone: questo ha la funzione di produrre uno stato anticipato di iperglicemia e di

stimolare la secrezione di insulina.

Azione.

I tessuti bersaglio del glucagone sono il fegato e il tessuto adiposo, in cui il glucagone, in seguito al legame

con il suo recettore, stimola l’adenilato ciclasi, aumentando la concentrazione intracellulare di cAMP. In

questo modo stimola la glicogenolisi e la lipolisi, nel fegato e nel tessuto adiposo rispettivamente: si spiega

quindi l’aumento dei livelli ematici di glucosio e NEFA provocato dal glucagone. Si tratta di un’azione

contraria a quella dell’insulina e analoga a quella dell’adrenalina.

All’effetto iperglicemizzante del glucagone contribuisce anche la stimolazione della gluconeogenesi epatica,

dovuta all’aumento degli amminoacidi derivanti dall’idrolisi delle proteine e all’induzione di enzimi chiave

della gluconeogenesi, come PEP carbossichinasi e G-6-P fosfatasi.

L’aumentata produzione dei corpi chetonici è una conseguenza dell’aumentato apporto al fegato di acidi

grassi provenienti dal tessuto adiposo e all’induzione della carnitina aciltransferasi I, che favorisce

l’importazione degli acidi grassi nei mitocondri e la loro ossidazione.

Il glucagone ha un’azione diabetogena non indifferente: si ritiene infatti che l’iperglicemia a digiuno sia

dovuta ad un eccesso di glucagone, mentre la mancanza di insulina è responsabile solo dell’iperglicemia

postprandiale.

Somatostatina

La somatostatina è un ormone polipeptidico, secreto dalle cellule D del pancreas, dall’ipotalamo e da alcune

cellule dell’epitelio intestinale, esistente in due forme, una di 14 amminoacidi e una di 28 amminoacidi,

entrambe provenienti dalla frammentazione di un precursore di 116 amminoacidi.

L’azione della somatostatina è dovuta a una diminuita formazione di cAMP e a una riduzione della liberazione

di Ca nel citosol e si traduce nella diminuzione delle secrezioni del tratto gastrointestinale durante il

2+

passaggio del materiale alimentare; le conseguenze dell’azione della somatostatina sono:

- Allungamento del tempo di svuotamento gastrico.

- Rallentamento dei processi digestivi.

- Riduzione dell’assorbimento di nutrienti, fra cui anche il glucosio.

- Diminuzione del flusso ematico a livello della milza.

Inoltre la somatostatina inibisce la secrezione dell’ormone della crescita, dell’insulina e del glucagone.

Ormoni che regolano l’omeostasi del calcio

Paratormone

Struttura.

Il paratormone (PTH) è un ormone polipeptidico di 84 amminoacidi secreto dalle paratiroidi con azione

ipercalcemizzante; viene sintetizzato in forma di pre-pro-paratormone inattivo (115 amminoacidi) e viene

trasformato nella forma attiva per proteolisi selettiva nelle vescicole dell’apparato di Golgi. La proteolisi

prevede il distacco di un frammento N-terminale di 25 amminoacidi, con formazione del pro-paratormone, la

cui porzione attiva è formata dai primi 35 amminoacidi N-terminali.

La sintesi e la secrezione del PTH sono regolate per prima cosa dalla calcemia: una diminuzione dei livelli

ematici di Ca ha un effetto stimolante, mentre un aumento ha effetto inibitorio; il PTH ha un’azione

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ipercalcemizzante e il suo ruolo è quello di mantenere costante la calcemia.

Azione.

L’azione del paratormone si esplica direttamente sui tubuli renali e sulle ossa e indirettamente a livello delle

cellule intestinali; a livello degli organi bersaglio (reni ed ossa) il PTH agisce stimolando l’adenilato ciclasi e

inducendo un aumento dei livelli di cAMP.

- Tubuli renali: il PTH previene il riassorbimento degli ioni fosfato, che vengono quindi eliminati con le urine.

Questo provoca ipofosfatemia, che causa un richiamo di fosfato dalle ossa, dove si trova in forma di

idrossiapatite, la cui scomposizione determina anche il rilascio di Ca dalle ossa al sangue. Un’altra azione

2+

esplicata a livello renale è quella di stimolare il riassorbimento di Ca .

2+

- Ossa: il PTH stimola, insieme al calcitriolo, la mobilizzazione del Ca , incrementando l’attività degli

2+

osteociti e degli osteoclasti, aumentando quindi il turnover del Ca .

2+

- Intestino: il PTH stimola l’assorbimento intestinale di Ca , ma con un meccanismo indiretto mediato dal

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calcitriolo; infatti il PTH stimola la formazione del calcitriolo a partire dal calcidiolo, inducendo l’attività

della 1-calcidiolo idrossilasi.

Calcitonina

La calcitonina è un ormone polipeptidico di 32 amminoacidi secreto dalle cellule C parafollicolari della tiroide,

con azione ipocalcemizzante; viene secreto in forma di pro-ormone inattivo e trasformato nella forma attiva

in un processo di proteolisi selettiva che avviene nelle vescicole dell’apparato di Golgi, da cui viene secreto

per esocitosi. La secrezione della calcitonina aumenta in risposta ad un aumento della calcemia e viceversa.

L’azione della calcitonina è quella di abbassare i livelli ematici di Ca e Pi, diminuendone il rilascio da parte

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delle ossa, inoltre determina una diminuita produzione di fosfatasi alcalina e una diminuita eliminazione di

idrossiprolina con le urine. La calcitonina determina anche una maggiore eliminazione di calcio e fosfato con

le urine, contribuendo ulteriormente all’abbassamento dei livelli ematici di calcio.

La calcitonina non influenza invece l’assorbimento intestinale di calcio.

Calcitriolo

Struttura e metabolismo.

Il calcitriolo è un ormone con azione ipercalcemizzante che si forma nell’organismo a partire dalla vitamina

D3 (colecalciferolo), la quale viene introdotta con la dieta o si forma nella pelle per azione della luce solare

sul 7-deidrocolesterolo.

La vitamina D3 circola nel sangue legata a una specifica globulina e arriva al fegato, dove viene accumulata e

idrossilata in corrispondenza del C25 per formare il 25-idrossi-D3 o calcidiolo.

Il calcidiolo viene a sua volta portato ai reni dal sangue, dove subisce una seconda idrossilazione in posizoine

1 per formare il calcitriolo per azione della calcitriolo-idrossilasi, un enzima a sede mitocondriale, la cui sintesi

è sotto il controllo del PTH. a-

Il calcitriolo viene quindi rilasciato nel sangue e trasportato ai tessuti bersaglio legato a una specifica

globulina.

Azione.

L’azione del calcitriolo si esplica a livello di intestino, ossa, rene e pancreas.

- Intestino: il calcio può essere assorbito mediante un meccanismo di trasporto passivo attraverso le cellule

epiteliali o con un meccanismo di trasporto attivo imperniato sulla proteina legante il calcio, più efficiente

in caso di dieta povera di calcio; in quest’ultimo tipo di trasporto il calcitriolo interviene stimolando la

sintesi della proteina legante il calcio.

- Ossa: il calcitriolo aumenta l’attività degli osteoclasti, che liberano quindi nel sangue calcio e fosfato.

- Rene: il calcitriolo stimola il riassorbimento di calcio e fosfato a livello dei tubuli distali.

b

- Pancreas: il calcitriolo possiede un recettore a livello delle cellule del pancreas, necessario per la

normale secrezione di insulina.

Deficienza.

Un deficit di vitamina D nella dieta, associato a una insufficiente esposizione ai raggi solari, provoca il

rachitismo nei bambini e l’osteomalacia negli adulti.

Il rachitismo è caratterizzato da una decalcificazione delle ossa, infatti i ridotti livelli ematici di calcio e fosfato

ostacolano la deposizione dei cristalli di idrossiapatite nelle zone di mineralizzazione; tuttavia gli osteociti e

gli osteoblasti continuano a produrre una matrice organica normale. Si ha quindi la formazione di strutture

ossee cedevoli che tendono a deformarsi quando sottoposte a carico.

L’osteomalacia è una carenza di componente minerale delle ossa, con un aumento della matrice organica: si

ha quindi un aumento del rapporto osso non mineralizzato/osso mineralizzato. L’osteomalacia non deve

essere confusa con l’osteoporosi, in cui questo rapporto è invece normale e si assiste a una diminuzione

globale della massa ossea nel suo intero.

Ormoni ipofisari

Somatotropina (SH/GH)

La somatotropina, o ormone della crescita (GH), è un ormone secreto dall’ipofisi anteriore ed è formata da

una catena polipeptidica di 191 amminoacidi.

La secrezione ipofisaria del GH è sotto il controllo ipotalamico: viene infatti stimolata da SRF (fattore di rilascio

della somatotropina) e inibita dal SIF (fattore inibente la somatotropina), entrambi usanti un sistema di

trasduzione cAMP-dipendente.

Il sistema trasduzionale di GH è basato sull’attività di tirosina-chinasi del recettore, che per fosforilazione

attiva la proteina JAK-2 a cui è associato; questa proteina a sua volta attiva altre chinasi, fra cui STAT e SHC,

con innesco di cascate che raggiungono il nucleo e promuovono la trascrizione di geni specifici.

Il GH stimola la sintesi proteica, agevolando l’assorbimento degli amminoacidi e stimolando l’incorporazione

degli amminoacidi nelle proteine. Questo spiega l’azione del GH di stimolo sull’accrescimento corporeo: in

particolare stimola le cartilagini di accrescimento, provocando l’allungamento delle ossa nei bambini e la

crescita ossea per apposizione negli adulti.

La maggior parte delle azioni del GH non sono esplicate direttamente dall’ormone, ma sono mediate da

peptidi detti somatomedine, che vengono prodotte dal fegato su stimolo della somatotropina.

Durante l’infanzia, un deficit di ormone della crescita provoca una forma di nanismo, mentre il suo eccesso

causa il gigantismo; quando l’eccesso di GH si verifica nell’età adulta si traduce in acromegalia.

Prolattina (PRL)

La prolattina (PRL) è un ormone secreto dall’ipofisi anteriore ed è una glicoproteina di 199 amminoacidi,

contenente tre ponti disolfuro; la sua secrezione viene stimolata dal PRF (fattore di rilascio della prolattina) di

origine ipotalamica, dal TRH e dagli ormoni estrogeni, mentre viene inibita dalla dopammina, il cui effetto

inibitorio è dovuto a inibizione dell’adenilato ciclasi, e dal PIF (fattore inibente la prolattina), sempre di origine

ipotalamica.

L’azione della prolattina è quella di stimolare lo sviluppo e la secrezione da parte della ghiandola mammaria

a-lattoalbumina,

durante la montata lattea: questa stimolazione consiste nell’induzione della sintesi di che

segnala l’inizio della sintesi del lattosio. Inoltre la prolattina stimola l’attività di enzimi coinvolti

nell’ossidazione del glucosio e adibiti alla sintesi del NADPH, una cui maggiore disponibilità è necessaria per

la sintesi di lipidi che vanno a costituire il latte.

Tirotropina (TSH)

La tirotropina (TSH), insieme a LH e FSH, è uno dei tre ormoni glicoproteici elaborati dall’ipofisi anteriore; è

a

formata da due subunità, di cui la subunità è comune ai tre ormoni e ha il compito di stimolare l’adenilato

b

ciclasi, mentre la subunità è distinta. La secrezione del TSH è stimolata dal fattore ipotalamico TRF (fattore

di rilascio della tirotropina) ed è inibita con meccanismo a feedback dagli ormoni tiroidei.

L’azione del TSH è mediata dal cAMP e consiste nello stimolare lo sviluppo della tiroide, la produzione degli

ormoni tiroidei e quindi di tutte le funzioni da essi dipendenti; inoltre agisce direttamente sul tessuto adiposo

stimolando la lipolisi.

Gonadotropine (LH e FSH)

Le gonadotropine, come il TSH sono glicoproteine, prodotte dall’ipofisi anteriore, formate da una subunità

a b.

comune, con la funzione di stimolare l’adenilato ciclasi, e da una subunità La secrezione delle

gonadotropine è stimolata dal FSH/LH releasing factor ipotalamico.

Le gonadotropine mediano la loro azione attraverso il cAMP.

L’ormone follicolo-stimolante (FSH) induce la maturazione dei follicoli ovarici e la secrezione degli ormoni

estrogeni nella femmina, mentre nel maschio stimola la spermatogenesi.

L’ormone luteinizzante (LH) stimola l’ovulazione, la formazione del corpo luteo e la produzione di

progesterone nella femmina, mentre nel maschio stimola la produzione del testosterone da parte delle cellule

di Leydig.

Corticotropina (ACTH)

La corticotropina (ACTH) è un ormone prodotto dall’ipofisi anteriore e fa parte di una famiglia di molecole

che derivano dalla proteolisi selettiva di un progenitore comune, la pro-opiomelanocortina (POMC), una

proteina di 285 amminoacidi prodotta dall’ipofisi anteriore e dall’ipofisi intermedia.

La prima tappa dell’idrolisi della POMC avviene nell’ipofisi anteriore sotto lo stimolo del fattore ipotalamico

b-lipotropina;

di rilascio dell’ACTH e dell’angiotensina II e porta alla produzione di corticotropina e gli eventi

successivi, che avvengono nell’ipofisi intermedia, portano alla produzione di:

a-MSH

- CLIP e dall’ACTH.

g-lipotropina b-endorfina b-lipotropina.

- e dalla

g-lipotropina b-MSH.

Dalla si ottiene, sempre per idrolisi selettiva, il

o b-endorfina

Dalla si ottiene la metionina-encefalina C.

o

L’ACTH è un polipeptide di 39 amminoacidi, di cui solo i primi 24 amminoacidi N-terminali sono essenziali

per l’attività biologica, mentre gli altri 15 sono superflui.

La sintesi dell’ACTH è stimolata dal fattore di rilascio ipotalamico CRF o CRH ed è inibita con un meccanismo

a feedback dagli ormoni corticosteroidei. L’ACTH, con un meccanismo di azione cAMP-dipendente, stimola

la sintesi del pregnenolone, il precursore di tutti gli altri ormoni corticosteroidei; inoltre agisce direttamente

a livello del tessuto adiposo stimolando la lipolisi.

Ormoni dell’ipofisi posteriore

Nell’ipofisi posteriore vengono depositati, per essere poi secreti nel momento opportuno, gli ormoni

vasopressina e ossitocina, sintetizzati dall’ipotalamo, rispettivamente nel nucleo sopraottico e nel nucleo

paraventricolare, da cui vengono trasportati per via assonale all’ipofisi posteriore legati alla neurofisina.

La vasopressina e l’ossitocina sono ormoni peptidici di 9 amminoacidi, che differiscono per due residui e sono

caratterizzati dalla presenza di un ponte disolfuro fra i residui di cisteina 1 e 6 e dall’ammidazione del gruppo

carbossilico terminale.

I due ormoni vengono prodotti per proteolisi selettiva da precursori: la pre-pro-vasopressina, e la pre-pro-

ossitocina.

- La pre-pro-vasopressina, glicosilata in corrispondenza del segmento C-terminale, subisce una

frammentazione che porta alla formazione di neurofisina II e pro-vasopressina, la quale successivamente

subisce la rimozione del residuo C-terminale di glicina da parte di una carbossipeptidasi, con formazione

di vasopressina.

- La pre-pro-ossitocina viene frammentata in neurofisina e pro-ossitocina, la quale successivamente subisce

la rimozione del residuo C-terminale di glicina da parte di una carbossipeptidasi, con formazione di

ossitocina.

La vasopressina, detta anche ormone antidiuretico (ADH), agisce con un meccanismo cAMP-dipendente,

mediato da recettori collegati al sistema di trasduzione di IP3 e DAG, a livello dei tubuli distali e dei collettori

del rene, stimolando il riassorbimento di acqua dal filtrato glomerulare. La secrezione dell’ADH è sensibile

alle variazioni osmotiche e di volume del sangue, oltre che della pressione sanguigna.

Un deficit di questo ormone causa il diabete insipido, nel quale si ha un’abnorme eliminazione di acqua con

le urine; l’incapacità del nefrone a rispondere a questo ormone causa il diabete insipido nefrogenico e si

pensa che la lesione molecolare si trovi a livello dell’accoppiamento recettore-adenilato ciclasi.

L’ossitocina agisce con meccanismo cAMP-dipendente usando un sistema trasduzionale legato a IP3 e DAG

e stimola la contrazione della muscolatura liscia dell’intestino crasso, della vescica, della colecisti e soprattutto

dell’utero: viene infatti usata in ostetricia per indurre il parto. Ha anche un’azione galattogoga, nel senso che

stimola la secrezione del latte agendo sulla muscolatura liscia dei dotti galattofori.

Ormoni tiroidei

Sintesi

La tiroide è una ghiandola formata da un gran numero di follicoli, ciascuno delimitato da uno strato di cellule

epiteliali, il cui lume è riempito da un materiale detto colloide, che contiene la tireoglobulina, una

glicoproteina formata da due subunità di circa 5000 amminoacidi, di cui 115 residui di tirosina, ciascuno

suscettibile di iodinazione.

Gli ormoni tiroidei sono la tiroxina (3,5,3’,5’-tetraiodotironina, T4) e la triiodotironina (3,5,3’-triiodotironina,

T3), entrambi derivati iodurati della tironina, un composto caratterizzato da un legame difenil-etereo.

T3 e T4 vengono sintetizzati a partire dai residui di tirosina della tireoglobulina preventivamente iodurati per

formare la 3-mono-iodotirosina (MIT) e la 3,5-di-iodotirosina (DIT). La iodurazione è catalizzata da una

perossidasi e avviene a spese i I in presenza di H O , che viene ridotta ad H O; durante il processo, gli ioni

- 2 2 2

ioduro assunti con la dieta, che vengono accumulati nella tiroide attraverso un meccanismo di trasporto attivo

contro gradiente, sono ossidati a iodio, che viene inserito nell’anello fenilico della tirosina.

La T3 deriva dalla condensazione di un residuo di MIT con un residuo di DIT, mentre la T4 deriva dalla

condensazione di due residui di DIT: la condensazione avviene nell’ambito della tireoglobulina per

trasferimento del gruppo mono-iodofenolico (in caso di T3) sul gruppo di-iodofenolico di un residuo di DIT.

T3 e T4 così formati rimangono legati covalentemente alla tireoglobulina, che si disloca dal lume delle cellule

epiteliali periacinose alla cavità dell’acino, dove viene depositata in attesa di essere utilizzata.

Quando, sotto lo stimolo del TSH, la tiroide viene indotta a rilasciare gli ormoni, la tireoglobulina rientra con

un processo di fagocitosi all’interno delle cellule periacinose, dove viene degradata da proteasi lisosomiali e

T3 e T4 possono essere rilasciati nel sangue, mentre i residui di DIT e MIT vengono trattenuti e deiodurati

dall’enzima deiodinasi, in una reazione NADPH-dipendente e gli ioni I vengono riutilizzati per la iodinazione

-

di altri residui di tirosina.

Trasporto nel sangue e metabolismo

La tiroide riversa nel sangue molto più T4 che T3 ed entrambi vengono trasportati in circolo da una globulina

detta TBG; si ritiene che il T3 sia l’ormone tiroideo attivo e che il T4 venga convertito nella forma attiva a

livello dei tessuti bersaglio per azione di una deiodinasi associata al reticolo endoplasmatico, la cui attività è

quindi importante per la regolazione dell’ormone tiroideo, inoltre il T4 può essere convertito nella tri-

iodotironina inattiva (3,3’,5’-triiodotironina) per azione di una diversa deiodinasi. L’attività delle due deiodinasi

è coordinata, in quanto condizioni che determinano una diminuita concentrazione di T3 determinano un

aumento della concentrazione di T3 inversa e viceversa.

Gli ormoni tiroidei vengono rimossi dal circolo soprattutto dal fegato e vengono escreti nella bile coniugati

all’acido glucuronico o al solfato, mentre una minore quota viene deiodurata da una deiodinasi presente nei

tessuti periferici; nei tessuti T3 e T4 vengono rispettivamente trasformati in acido tri-iodotireoacetico (TRIAC)

e acido tetra-iodotireoacetico (TETRAC), in un processo di deaminazione e decarbossilazione.

Azione

Gli ormoni tiroidei hanno un’azione anabolica, che consiste in un aumento della sintesi proteica, e un’azione

catabolica, che consiste nell’aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore, in quasi tutti i

tessuti.

L’azione anabolica, quindi l’innesco del processo di trascrizione dei geni, porta a un’intensificazione della

sintesi proteica, rivolta all’accrescimento e alla maturazione di diversi tessuti e al differenziamento cellulare.

Fra i vari enzimi la cui produzione è aumentata dagli ormoni tiroidei si ritrovano la glicerolo-3-P deidrogenasi,

la pompa Na /K -ATPasi di membrana e alcune proteine disaccoppianti (UCP2 e UCP3); l’incremento di questi

+ +

enzimi spiega l’aumento del consumo di ossigeno e della produzione di calore:

- La glicerolo-3-P deidrogenasi stimola la respirazione mitocondriale per il maggiore apporto di equivalenti

riducenti.

- La pompa Na /K -ATPasi stimola la respirazione mitocondriale, tramite controllo respiratorio, per

+ +

aumento dell’idrolisi di ATP.

- Le proteine disaccoppianti UCP2 e UCP3 favoriscono la produzione di calore, disaccoppiando il flusso

elettronico della catena respiratoria dalla produzione di ATP.

Regolazione della secrezione

Gli ormoni tiroidei vengono prodotti e secreti in risposta al TSH, che attiva il sistema cAMP-dipendente delle

cellule tiroidee, stimolando le varie tappe della sintesi e della secrezione di T3 e T4; a sua volta, l’aumento

della concentrazione ematica di T3 e T4 agisce sull’ipofisi, inibendo con un meccanismo a feedback la

secrezione del TSH. La secrezione ipofisaria di TSH è stimolata dal TRF ipotalamico e la produzione di questo

fattore ipotalamico è stimolata da basse concentrazioni ematiche di T3 e T4.

Disfunzioni della tiroide

Ipotiroidismo.

L’ipotiroidismo si manifesta con diversi livelli di gravità in base al grado di alterazione della tiroide e dell’età

in cui si manifesta; manifestazioni tipiche dell’ipotiroidismo nella prima infanzia sono un arresto dello sviluppo

psico-fisico (cretinismo) e il mixedema, un’infiltrazione mucoide della cute, che appare inspessita e fredda.

L’insufficiente sintesi di ormoni tiroidei può essere dovuta a diverse anomalie:

- Insufficiente capacità della tiroide di captare gli ioduri.

- Inadeguata incorporazione degli ioduri, normalmente accumulati all’interno della tiroide, nei residui di

tirosina, e quindi insufficiente formazione delle iodiotirosine.

- Insufficiente formazione delle iodiotironine, in quanto le iodiotirosine normalmente formate non vengono

usate per la formazione di iodiotironine.

- Mancata deiodinazione delle iodiotirosine che non vengono usate per la sintesi delle iodiotironine e

quindi un mancato recupero dello iodio ad esse associato.

- Difetto di sintesi della tireoglobulina.

Ipertiroidismo.

La maggiore espressione dell’ipertiroidismo è il morbo di Graves (detto anche m. di Basedow-Graves o m. di

Flaiani-Basedow), caratterizzato da ingrossamento della tiroide, esoftalmo, dimagrimento ed instabilità

nervosa ed emozionale, oltre che da un forte aumento del metabolismo basale.

Ormoni della midollare del surrene

Adrenalina e noradrenalina

Gli ormoni prodotti dalla midollare del surrene sono le catecolammine, noradrenalina e adrenalina, il

prodotto di metilazione della noradrenalina (norepinefrina ed epinefrina), che vengono rilasciate in circolo in

seguito a uno stimolo generato a livello delle terminazioni simpatiche. Oltre che dalla midollare del surrene,

i due ormoni sono sintetizzati anche dalle placche terminali del sistema nervoso simpatico.

Adrenalina e noradrenalina derivano dalla DOPA, il prodotto di idrossilazione della tirosina, catalizzata dalla

tirosina idrossilasi; l’enzima è inibito con meccanismo a feedback da un eccesso di prodotti finali ed è

stimolato dal cAMP.

La DOPA viene decarbossilata in dopammina da una decarbossilasi aspecifica PLP-dipendente e la

b-idrossilasi,

dopammina viene idrossilata in noradrenalina dalla dopammina un enzima a rame che usa

ossigeno e acido ascorbico come agente riducente. Per formare l’adrenalina, la noradrenalina viene metilata

da una transmetilasi specifics a spese della SAM.

Le catecolammine vengono quindi accumulate in granuli cromaffini per trasporto attivo ATP-dipendente e

b-adrenergici

vengono rilasciate per esocitosi in un processo Ca -dipendente stimolato da agenti e

2+

colinergici.

Noradrenalina e adrenalina vengono inattivate dalla catecolammina-O-metiltransferasi, che ne catalizza la

metilazione usando la SAM come donatore di metili; la met-adrenalina (adrenalina-O-metilata) può essere

deaminata ossidativamente per formare metilammina dalla monoammina ossidasi (MAO), o può essere

coniugata con acido glucuronico o solforico ed escreta. Il processo catabolico ha sede prevalentemente

epatica.

Azione di adrenalina e noradrenalina

Gli effetti di adrenalina e noradrenalina sono mediati da un aumento di cAMP, conseguente a una

stimolazione dell’adenilato ciclasi.

L’adrenalina induce iperglicemia attraverso lo stimolo della glicogenolisi epatica; a differenza del glucagone,

che stimola solo la fosforilasi epatica, l’adrenalina stimola anche la fosforilasi muscolare e determina quindi

produzione e accumulo di acido lattico. L’adrenalina stimola anche la lipolisi a livello del tessuto adiposo,

inducendo un aumento dei NEFA plasmatici.

Gli effetti metabolici dell’adrenalina, insieme a quelli sul cuore e sulla circolazione sanguigna, sono intesi a

predisporre l’uomo all’azione in condizioni di emergenza e dipendono dall’interazione dell’ormone con i

b-adrenergici. a2-adrenergici

recettori Altri effetti dipendono dall’interazione con i recettori e includono

vasocostrizione (quindi aumento della pressione arteriosa), contrazione dell’utero e dilatazione della pupilla.

La noradrenalina evoca gli stessi effetti dell’adrenalina, ma con efficacia minore.

Un’iperfunzione della midollare si verifica nell’iperplasia del tessuto cromaffine, una condizione nota come

feocromocitoma: questo è caratterizzato da ipertensione, iperglicemia, glicosuria, aumento dei NEFA ematici

ed aumento dell’escrezione urinaria di acido 3-metossi-4-ossimandelico; nei pazienti affetti da