Biochimica funzionale

Il colesterolo va incontro a idrossilazione a livello di C20 e C22 per azione della 20a,22-monossigenasi, che

usa NADPH e ossigeno per formare 20,22-diidrossicolesterolo, il quale viene demolito dalla desmolasi in

pregnenolone e aldeide isocaproica.

- Progesterone: si forma in due tappe a partire dal pregnenolone.

L’ossidrile il C3 viene ossidato dalla 3-b-olo-deidrogenasi.

o D5 D4 D-isomerasi.

Il legame viene trasferito in dalla

o

- Corticosteroidi: la sintesi avviene nella corticale del surrene.

Nella zona glomerulare, il progesterone viene trasformato in corticosterone per idrossilazione di

o C11 e C21, poi il metile angolare in C18 viene ossidato, con produzione di aldosterone.

Nella zona fascicolata, il progesterone viene trasformato in 17-idrossipregnendone dalla 17-

o D-isomerasi

idrossilasi, poi la 3-b-olo-deidrogenasi, la e le idrossilasi lo trasformano in cortisolo.

- Ormoni androgeni: si formano sia a partire dal pregnenolone che dal progesterone.

La sintesi a partire dal pregnenolone avviene nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nelle ovaie e

o consiste nell’idrossilazione in C17, con formazione di 17-a-pregnenolone, che subisce il distacco

di C20 e C21, formando diidroepiandrosterone.

Il diidroepiandrosterone viene idrossilato in C3 per formare androstenedione, il quale viene

ridotto in C17 per formare testosterone.

Il testosterone viene metabolizzato a livello dei tessuti bersaglio in diidrotestosterone (DHT) per

azione della 5a-reduttasi.

La sintesi a partire dal progesterone è attiva nelle gonadi e inizia con l’idrossilazione di C17 e la

o decurtazione della catena laterale per formare androstenedione, che viene ridotto in C17 per

formare testosterone.

- Ormoni estrogeni: si formano nelle ovaie a partire dal testosterone e dall’androstenedione.

La sintesi a partire dal testosterone consiste nella formazione di 17b-estradiolo per azione di una

o aromatasi e della 17b-idrossilasi.

La sintesi a partire dall’andostenedione consiste nella formazione di estrone per azione di una

o aromatasi.

La deficienza congenita di uno degli enzimi adibiti alla sintesi di ormoni steroidei causa malattie più o meno

gravi delle surrenali; una delle più comuni è il deficit di 21-idrossilasi, l’enzima che forma i glucocorticoidi e i

mineralcorticoidi: la diminuita produzione di glucocorticoidi porta, per mancata inibizione a feedback, ad un

aumento della secrezione di ACTH, con ipertrofia delle surrenali, iperproduzione di pregnenolone,

progesterone e androgeni. L’espressione tipica della malattia nelle femmine è il virilismo, mentre nei maschi

si ha una sessualità precoce, la maturazione anticipata delle ossa e quindi una statura più bassa della norma.

La maggior parte dei pazienti con deficit di 21-idrossilasi elimina con le urine un eccesso di sodio e possono

andare anche incontro a disidratazione e ipotensione più o meno gravi.

La terapia consiste nella somministrazione di glucocorticoidi, che sopprimono la ipersecrezione di ACTH; nei

pazienti che eliminano un eccesso di sodio con le urine si somministrano anche i mineralcorticoidi.

Ormoni corticosteroidei: mineralcorticoidi glucocorticoidi

La corteccia surrenale elabora tre tipi di ormoni, i mineralcorticoidi, i glucocorticoidi e gli ormoni androgeni,

ad eccezione del testosterone.

Cortisolo, corticosterone e aldosterone sono caratterizzati da una catena laterale in C17 a 2 atomi di carbonio,

da due ossidrili il C11b e C21 e da un doppio legame fra C4 e C5; il cortisolo possiede un ossidrile in C17 e

l’aldosterone un gruppo aldeidico in C18. La loro sintesi avviene a partire dal colesterolo ed è stimolata

dall’ACTH, la cui secrezione è inibita dagli stessi steroidi con un meccanismo a feedback.

Mineralcorticoidi: l’aldosterone agisce inducendo una maggiore trascrizione del mRNA che codifica per la

proteina che facilita il trasporto di sodio nei tubuli renali, quindi la sua azione è quella di stimolare il

riassorbimento di sodio e cloro da parte dei tubuli renali; questo riassorbimento è accompagnato da un

riassorbimento di acqua, per cui la pressione osmotica del sangue rimane invariata, mentre aumenta il volume

e con esso la pressione.

Una deficienza di aldosterone comporta un’enorme eliminazione di sodio con le urine, una diminuzione del

volume ematico e un’aumentata concentrazione del sangue.

Glucocorticoidi: cortisolo e corticosterone stimolano la gluconeogenesi epatica, sostenuta dagli amminoacidi

che si liberano dal catabolismo proteico, e quindi inducono un aumento della glicemia; la gluconeogenesi è

indotta anche dalla stimolazione di enzimi chiave, come piruvato-carbossilasi, PEP-carbossichinasi, fruttosio-

1,6-bifosfatasi e glucosio-6-P fosfatasi.

I glucocorticoidi stimolano anche la lipolisi, inducendo un aumento dei NEFA ematici e dei corpi chetonici,

inoltre hanno un’azione antimmunitaria e antinfiammatoria.

Il morbo di Addison è una malattia dovuta a ipofunzionamento della corteccia surrenale e si manifesta con

un alterato bilancio idrico-salino, con diminuzione della pressione arteriosa e della temperatura corporea; è

caratterizzata da ipoglicemia, suscettibilità alle infezioni e allo stress e da un colorito bronzino in

corrispondenza del dorso delle mani, del viso e del collo, dovuto ad eccesso di ACTH e altri ormoni ipofisari,

la cui secrezione non è più controllata dal meccanismo a feedback.

Il morbo di Cushing è dovuto a una ipersecrezione di tutti gli ormoni corticosteroidei, come conseguenza di

una iperplasia/neoplasia della corteccia surrenalica. Si manifesta con alterazione dell’intero metabolismo,

decalcificazione delle ossa e deposizione di adipe su viso, collo e tronco; i maschi divengono impotenti,

mentre le donne divengono amenorroiche e mascoline. La malattia è quasi sempre accompagnata da diabete

e insulino-resistenza, entrambi dovuti all’eccesso di glucocorticoidi.

Ormoni androgeni

Gli ormoni androgeni sono steroidi a 19C; i principali ormoni androgeni sono l’androstenedione e il

testosterone, sintetizzato nei testicoli e nelle ovaie, che è anche il precursore degli estrogeni. Il testosterone

agisce a livello degli organi bersaglio dopo la sua riduzione a 5-diidrotestosterone ad opera della 5-reduttasi.

Il diidrotestosterone si forma nel reticolo endoplasmatico delle cellule bersaglio, ma a differenza del

testosterone non può agire come precursore degli estrogeni e non esercita l’azione a feedback sull’ipofisi

anteriore, dove il testosterone inibisce la secrezione di LH.

b-globulina

Il testosterone viene trasportato legato a una (sex hormon binding protein) prodotta dalle cellule

del Sertoli nel testicolo in risposta all’azione di LH e FSH; la forma legata alla proteina non è attiva.

La principale funzione è quella di incrementare la sintesi proteica attivando i sistemi di trascrizione genica a

livello della prostata e delle vescicole seminali; in questo modo induce lo sviluppo degli organi sessuali

maschili e dei caratteri sessuali secondari, inoltre esplica una generale azione anabolica.

Il principale catabolita è l’androsterone, che si forma nel fegato e viene eliminato con la bile e le urine.

Ormoni estrogeni

Gli ormoni estrogeni sono steroidi atipici a 18C che differiscono dagli altri ormoni steroidei per la natura

aromatica dell’anello A e per la mancanza del metile angolare in C10; i principali ormoni estrogeni sono

l’estradiolo, che si forma a partire dal testosterone, e l’estrone, che si forma a partire dall’androstenedione.

Gli estrogeni vengono sintetizzati nei follicoli ovarici, il cui sviluppo è sotto il controllo del FSH ipofisario, e

vengono trasportati nel sangue levati alla stessa globulina che lega il testosterone.

L’azione degli estrogeni è quella di indurre lo sviluppo dei caratteri sessuali femminili e la loro produzione è

predominante nella prima parte del ciclo mestruale.

Progesterone

Il progesterone nella corteccia surrenale è l’intermedio da cui derivano gli ormoni corticosteroidei e viene

sintetizzato soprattutto durante la seconda fase del ciclo mestruale nel corpo luteo ovarico, sotto lo stimolo

dell’LH ipofisario.

Il progesterone agisce soprattutto a livello dell’utero per preparare l’impianto dell’embrione e la gestazione,

durante la quale la sua secrezione continua fino al parto, sostenuta dalla placenta.

La somministrazione di progesterone durante determinati periodi del ciclo mestruale inibisce la normale

ovulazione, motivo per cui viene usato come contraccettivo.

Eicosanoidi

Struttura

Gli eicosanoidi sono i derivati di acidi grassi a 20C, a loro volta provenienti dagli acidi grassi essenziali come

l’acido arachidonico e l’acido eicosapentaenoico (EPA), e comprendono diverse classi di sostanze:

- Prostaglandine (PG) e prostacicline: derivano dall’acido prostanoico, formato da un anello ciclopentano

e due catene alifatiche; sono classificate in 8 serie (PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, PGH/PGG e PGI, dette

anche prostacicline) in base alle caratteristiche dell’anello ciclopentano.

- Trombossani (TX): sono caratterizzati dalla presenza di un anello eterociclico contenente ossigeno e sono

classificati nelle serie TXA e TXB.

- Leucotrieni (LT): alcuni sono caratterizzati dalla presenza di residui amminoacidici e vengono classificati

nelle serie LTA, LTB, LTC, LTD e LTE.

- Lipossine (LX): hanno come precursore l’acido arachidonico.

Alla famiglia degli eicosanoidi appartengono anche alcuni intermedi metabolici, fra cui idroperossidi (HPETE),

idrossidi (HETE), epossidi (EET) e diidrossidi (diHETE) degli acidi grassi progenitori degli eicosanoidi.

Sintesi e catabolismo

Gli eicosanoidi derivano dall’acido arachidonico, dall’acido omo-g-linolenico e dall’EPA presenti nei

fosfolipidi di membrana, da cui vengono liberati per azione della PLA2. La sintesi degli eicosanoidi è

governata da due enzimi fondamentali:

- La acido grasso ciclo-ossigenasi, che dà origine a PG e TX, è parte del complesso enzimatico della PG-

sintasi, presente nelle membrane del reticolo RE e del nucleo e catalizza due reazioni consecutive:

La ciclo-ossigenasi aggiunge due molecole di ossigeno, una in C9/C11 e una in C15, con

o formazione del legame fra C8 e C12, formando la PGG2.

La idroperossidasi catalizza idroperossidazione di C15, trasformando la PGG2 in PGH2.

o

- La acido grasso lipo-ossigenasi aggiunge una molecola di ossigeno all’acido arachidonico in

corrispondenza di un doppio legame con formazione di un gruppo idroperossido: questo evento è

seguito da un riarrangiamento intramolecolare, con spostamento del doppio legame e cambiamento

della sua confromazione da cis a trans.

Nelle cellule animali si trovano 3 forme dell’enzima, a seconda di dove viene inserita la molecola di

ossigeno.

Funzioni

Prostaglandine: sono mediatori naturali dell’infiammazione e