Biochimica delle trasformazioni alimentari

Biotransformation of drugs and xenobiotics

M P450s are enzymes involved in the biotransformation of drugs and xenobiotics. They play a crucial role in the metabolism of various substances, including carcinogens, alkaloids, terpenes, lignin, phytoalexins, and flavonoids. These enzymes are present in vertebrates, plants, insects, bacteria, and yeast.

One notable characteristic of these cytochromes is that not all of them are normally expressed in an organism. The organism typically expresses only the ones necessary for specific tasks, and this expression can vary depending on the organism's age and physiological maturity. This represents the first family of inducible cytochromes.

The second family of cytochromes is involved in the metabolism of organic substrates, such as insecticides, herbicides, and organic compounds like alkanes. They are also responsible for the synthesis of ergosterol and terpenes.

In summary, the biotransformation of drugs and xenobiotics is a complex process involving various enzymes, including cytochrome P450s. These enzymes are crucial for the metabolism and detoxification of foreign substances in living organisms.

citocromi inducibili: molti di questi sono scritti nel nostro genoma ma non vengono fatti se non in presenza di uno stimolo interno che può essere la sostanza che devono metabolizzare o in risposta ad altre sollecitazioni. Non tutti i citocromi sono presenti sempre e simultaneamente e questo perché ci sono due livelli di inducibilità, uno legato alla maturazione e dell'età ed il secondo legato alle condizioni ambientali.

Ci sono due possibili localizzazioni a livello di organello di questi citocromi: ci sono i citocromi P450 nei microsomi e ci sono i citocromi P450 nei mitocondri. La principale differenza è legata alla natura delle specie chimiche che forniscono loro gli elettroni necessari per ridurre il secondo atomo di ossigeno nella molecola di ossigeno molecolare ad acqua.

Nel caso del citocromo P450 mitocondriale, questo si trova infisso nella membrana mitocondriale con la parte che lavora rivolta verso la matrice. Gli elettroni vengono donati dal NADPH.

Passano da una flavoproteina che litrasferisce uno alla volta alla piccola proteina ferro-zolfo (donatore solubile) che è libera e porta un elettrone alla C ch me P S em onvolta al P450. Questo P450 usa questi elettroni per idrossilare il substrato e per ridurre l'atomo di ossigeno ad acqua.

NADPH + H+ → NADH + H+
FdR + O → Fd + O2
2R + O2 → 2R-OH + H2O
R-OH + H2O2 → R-OH + H2O

NADPH + H+ → NADP+
R + O2 → R-OH + H2O
NADP+ → NADPH + H+
CPR + R-OH + H2O2 → CPR2 + R-OH + H2O2
P450 + R-OH + H2O2 → P450 + R-OH + H2O2

Nel caso del citocromo P450 microsomiale, questo si trova infisso nella membrana e quindi è una proteina integrale.

Cla II: B) elf-fficiente (fed) batterica
Cla II: A) idrofobica, P450/CPR sul lato citosolico della ER, solubile nel citosol

Il citocromo è una proteina che svolge un ruolo fondamentale nel trasferimento di elettroni all'interno delle membrane cellulari. Nella sua forma ridotta, il citocromo è in grado di donare un elettrone ad altre proteine o enzimi coinvolti in processi metabolici.

Il citocromo P450 è una specifica forma di citocromo che svolge un ruolo importante nel metabolismo dei farmaci e delle sostanze tossiche all'interno delle cellule. Questo enzima è presente principalmente nel reticolo endoplasmatico delle cellule epatiche e svolge una funzione di detossificazione e metabolizzazione di diverse molecole.

Il citocromo P450 riceve gli elettroni da una proteina ridotta dal NADPH, che a sua volta è ridotta da una flavoproteina presente nella membrana cellulare. Questo sistema di trasferimento di elettroni avviene all'interno della membrana cellulare, senza la presenza di un trasportatore mobile come nel caso dei mitocondri.

Il citocromo P450 è in grado di trasferire gli elettroni al substrato da metabolizzare, grazie alla presenza di una flavina (FAD) e un'altra flavinmononucleotide. Questo permette il trasferimento di un elettrone alla volta al citocromo P450.

Da notare che il sistema di trasferimento di elettroni del citocromo P450 è simile anche nel caso dei batteri, con l'unica differenza che il citocromo non è associato alla membrana cellulare ma è solubile nel citoplasma. Per il resto, il meccanismo di trasferimento di elettroni è simile a quello presente nei mitocondri.

In conclusione, il citocromo è una proteina che svolge un ruolo chiave nel trasferimento di elettroni all'interno delle membrane cellulari, con particolare riferimento al citocromo P450 che è coinvolto nel metabolismo dei farmaci e delle sostanze tossiche.

MRH + O + NAD(P)H + H → ROH + H O + NAD(P)+

Gli elettroni arrivano dal NADPH o dal NADH, passano tutti i 2 2 didtrasportatori intermedi: il ferro lega il substrato, il quale si ancora tuvicino al ferro eme presente nel citocromo e si forma questo Silegcomplesso.

Arrivano tutti insieme gli altri componenti del dsistema che sono l'ossigeno, un primo elettrone, il quale riduce itàsil ferro nel gruppo eme del citocromo a ferro II. Si pompa nel rvesistema poi un secondo elettrone e questo non va a ridurre il iUnferro, ma questo va a ridurre l'ossigeno. In questo sistema thentrano due protoni ed esce una molecola di acqua e rimane un igrpysolo atomo di ferro legato al ferro ferrico.

L'atomo di ferro va a oreagire con il substrato producendo la sua idrossilazione. Il Csubstrato idrossilato è più idrofilo rispetto a quello legatooriginariamente e quindi si stacca dalla tasca attiva dell'enzima e l'enzima può ricominciare il suo

ciclo.Ci sono più di 6000 forme conosciute del citocromo P450, la maggior parte sono forme di membrana e c'è unaloro diversa distribuzione attraverso vari phylum e varie specie.Ad esempio E.coli non ha il citocromo P450, Bacillus subtilis ha circa 7, Saccharomyces cerevisiae ne ha 3, il batteriodella tubercolosi ne ha 20 e nel caso di microrganismi di più elevata complessità come nel caso degli umani ce nesono 57, nel caso dei moscerini ce ne sono 90, una pianta ne ha 275.

Molti di questi citocromi sono inducibili e la loro induzione è generata da qualcosa di esterno. Ci sono le sigle deidiversi citocromi e tutti questi citocromi non sono normalmente espressi, ma vengono espressi soltanto in rispostaad alcuni stimoli ambientali. Ad esempio 1A1 e 1A2 vengono espressi in risposta dal fumo di sigaretta o dallapresenza di idrocarburi policiclici aromatici come quelli degli arrosti. Altri come il 2C19 vengono espressi in rispostaall'assunzione

di steroidi, altri indotti dal consumo di alcol. Altri vengono espressi dalla presenza di contaminanti negli alimenti come le aflatossine.

Ciascuno dei citocromi esistono in diversi esseri umani in diverse isoforme. Nel caso degli individui occidentali c'è una grande varietà di citocromi (CYP2A6 e CYP2C9) mentre gli orientali non li hanno ma hanno una grande varietà di una forma che non si trova negli occidentali. Quindi si ha un'estrema eterogeneità nel corredo di questi citocromi P450 legata a fattori genetici individuali o fattori genetici di popolazione (in certi posti della terra si sono selezionate caratteristiche insieme al colore della pelle, anche altre caratteristiche genetiche tra cui la presenza e frequenza di forme diverse di questo citocromo.

La rilevanza di questi citocromi è che molti di questi hanno come substrato una serie di farmaci che vanno dai comuni alcaloidi presenti nelle bevande eccitanti a sostanze che fanno addormentare.

O sostanze che fungono da anestetici o da antibiotici. Vi è un polimorfismo genetico importante, il quale comporta un enorme diversità nella risposta individuale a certi componenti degli alimenti.

20-30 milioni di europei non hanno questo citocromo. Nel caso in cui vengono assunti dei farmaci, gli individui che non hanno i citocromi non sono in grado di trasformare i farmaci in modo che siano secreti e quindi il farmaco si accumula dentro agli individui e il rischio è che il metabolismo del farmaco sia troppo lento e quindi il dosaggio corretto di un farmaco porta a degli effetti esagerati.

15-20 milioni di europei hanno questo gene in forma duplicata, quindi ci sono due copie nel genoma. Quindi quando viene espresso il citocromo, viene espresso in quantità troppo elevate e quindi il farmaco che viene assunto o l'agente attivo presente nell'alimento non funziona perché il metabolismo di questo farmaco che porta alla sua espulsione è

Troppo veloce, quindi non raggiunge concentrazioni che possono portare ad osservare un effetto. Si stima che questi problemi di differente corredo e quantità di citocromo P450 interessano dal 10-20% dei farmaci attualmente sul mercato e circa il 5% delle sostanze naturali presenti negli alimenti.

Un effetto diretto o di induzione esercitato da comuni componenti presenti negli alimenti:

• Componente amaro del succo di pompelmo che è la naringina: è un noto inibitore di alcuni citocromi compreso- uno rilevante perché inibisce la produzione di ormoni maschili.
• Effetto antitumorale dell'aglio: alcuni composti funzionano sull'induzione di alcuni citocromi P450 che sono coinvolti nelle possibili vie metaboliche che portano alla generazione di composti carcinogenici.
• Modulazione dell'espressione di vari citocromi P450 presenti nel genoma da parte delle catechine associate al the verde.

Dopo la fase I, si ha la fase II ovvero la produzione di composti idrosolubili.

La strategia complessiva è quella di modificare le caratteristiche di solubilità di questi composti, coniugandoli con qualcosa che sia facilmente eliminabile o che sia innocuo per l'organismo. Le strategie più comuni sono la solfatazione o la coniugazione con acido glucuronico e glutatione; meno comuni sono le reazioni di acetilazione e metilazione, perché queste reazioni non si traducono in un aumento della solubilità ma consentono la deposizione degli xenobiotici in comparti cellulari o tessuti come quello adiposo dove si ipotizza che non siano più in grado di causare danni. Vi sono le varie famiglie di composti associate alle modalità di trasformazione in derivati idrosolubili: diversi tipi di modificazioni in fase II sono usati per la stessa famiglia di composti. Il bifenile viene ossidato in fase I, si ottiene una molecola più idrofila del bifenile, ma non si ha ancora una specie abbastanza solubile da venire secreta a livello

renale perché tende ad aggregarsi e quindi si prende l'acidoglucuronico e si usa la funzione aldeidica per fare il glucoside tra il fenolo ed una molecola polare. In questi passaggi, bisogna evitare che si accumulino le specie intermedie all'interno dell'organismo. Quindi si ha a disposizione più di una strada per poter eliminare queste molecole.

Esempi: L'aspirina è un antipiretico e antinfiammatorio che funziona inibendo la formazione di alcune prostagla