Biochimica: da via dei pentosi fosfato a sintesi colesterolo

VIA DEL PENTOSIO FOSFATO

OSSIDAZIONE DEL GLUCOSIO 6 FOSFATO A PENTOSIO FOSFATO

• generare RIBOSIO 5 FOSFATO: precursore dei nucleotidi
• generare NADPH per i processi di biosintesi e detossificazione
• generare altri metaboliti che entrano nella glicolisi

Processo diviso in 2 parti:

1. FASE OSSIDATIVA

   IRREVERSIBILE

   parte da Glc6Fosfato

   produce NADPH e CO₂ e Ribulosio 5 Fosfato

Reazione di Ossidazione

Reazione di Idrolisi

Reazione di Decarbossilazione Ossidativa

4) CH₂OH

C=O

H C OH

H C OH

H C OH

CH₂OPO₃²⁻

FOSFOPENTOSIO

ISOMERASI

D-RIBOSIO 5 FOSFATO

(chetoso)

D-RIBOSIO 5 FOSFATO

(aldoso)

REAZIONE DI ISOMERIZZAZIONE

Glucosio 6 Fosfato + 2NADP + H₂O →

→ ribosio 5 Fosfato + CO₂ + 2NADPH + 2H⁺

usato per la

SINTESI DI NUCLEOTIDI

2) FASE NON OSSIDATIVA

REVERSIBILE ↔ produce Fru 6 P e Gliceralde 3 Fosfato

N.B. Solo nei tessuti che richiedono principalmente NADPH,

il pentoso fosfato prodotto nella fase 1 viene riciclato in Glu 6 Fosfato

⚫

5) CH₂OH

C=O

H C OH

H C OH

CH₂OPO₃²⁻

RIBULOSIO 5 FOSFATO

EPIMERASI

CH₂OH

C=O

HO-C-H

H-C-OH

H-C-OH

CH₂OPO₃²⁻

Ribulosio (chetoso)

XILULOSIO 5-FOSFATO

5 Fosfato (chetolosio)

REAZIONE di EPIMERIZZAZIONE

6) CH₂OH

C=O

HO-C-H

HO-C-H

H-C-OH

CH₂OPO₃²⁻

TPP

CH₂OH

C=O

HO-C-H

H-C-OH

CH₂OPO₃²⁻

+ CHO

H-C-OH

H-C-OH

CH₂OPO₃²⁻

xilulosio 5Fosfato Ribosio 5F

Sedoeptulosio 7FOSFATO GLICERALDEIDE 3FOSFATO

enzima TRANSCHETOLASI

● trasferisce unità bicarboniosa da un chetoso donatore ad un aldoso accettore

● dipendente da TIAMINA PIROFOSFATO (C dell'anello tiazolico molto

reattivo, attacco su C carbonilico di xil formando tiammina con res.bicarboniosa)

SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI

• Nel FEGATO, nella GHIANDOLA MAMMARIA in allattamento, TESSUTO ADIPOSO
• Necessità di ATP
• NADPH (ricavato da via dei pentosi fosfati o dalla decarbossilazione del malato in piruvato)
• OSSALACETATO mit. → MALATO (enzima malico) + NADPH
• MALATO → PIRUVATO + CoA

Avviene nel CITOPLASMA

• ACETIL CoA si trova inizialmente nei mitocondri e deriva da:
• ossidazione del piruvato grazie a PIRUVATO DEIDROGENASI
• dal catabolismo di alcuni amminoacidi

ACETIL CoA + OSSALACETATO → CITRATO + CoA

Citrato passa la membrana mitocondriale e viene riconvertito a spese di ATP dall’enzima ATP-CITRATO LIASI

ossalacetato ridotto a MALATO dalla MALATO DEIDROGENASI

e ritorna nella matrice mitocondriale.

MALATO da enzima MALICO trasformato in PIRUVATO e NADPH, PIR. riconvertito in ossalacetato.

N.B. per ogni Acetil CoA che entra nella sintesi degli acidi grassi, si consumano 2 moli di ATP

• ACETIL CoA CARBOSSILASI
• Costituito da 3 subunità:
  • biotina carbossilasi → lega CO₂ (dal HCO₃) sulla biotina
  • biotina carrier protein → biotina legata ai residui di Lisina
  • carbossiltransferasi
• ACIDO GRASSO SINTASI
  • complesso multienzimatico, 7 subunità e ACP (acil carrier protein)
  • ACP e KS → SH terminale
  • SH deriva da una cisteina
  • enzima condensante

Per ottenere invece i GLICEROFOSFOLIPIDE dall’acido fosfatidico si aggiunge una testa polare (serina, colina etanolammina...)

GLICERONEOGENESI

1. PIRUVATO → DIIDROSSIACETONE FOSFATO
   • riperCorre gluconeogenesi
2. DIIDROSSIACETONE FOSFATO → GLICEROLO 3 FOSFATO
3. Sintesi dei triacilgliceroli

RUOLI:

• Nel tessuto adiposo: accoppiato alla riesterificazione degli acidi grassi controlla la velocità di rilascio nel sangue degli acidi grassi → fonte di energia
• Nel tessuto adiposo BRUNO: controlla la velocità con cui gli acidi grassi liberi sono importati nei mitocondri per essere impiegati nella termogenesi → calore

4) TIOLISI

R-CH₂-C-CH₂-C-S-CoA

β-CHETOACIL-CoA

ACIL-CoA (miristil CoA) + ACETIL-CoA

• ACILCoA ACETILTRASFERASI
• il ponte viene scisso mediante una reazione con il gruppo tiolico del CoA
• si stacca un frammento a 2C sotto forma di Acetil-CoA dalla regione
• carbossiterminale dell’acido grasso

PALMITOIL CoA + 7 CoA + 7O₂ + 28P_i + 28ADP →

8 ACETIL CoA + 28 ATP + 7H₂O

Palmitil CoA + 7 CoA + 7FAD + 7NAD⁺ + 7H₂O →

8 aceti CoA + 7 FADH₂ + 7 NADH + 7H⁺

1 FADH₂ → 1,5 ATP × 7 = 10,5 ATP

1 NADH → 2,5 ATP × 7 = 17,5 ATP

28 ATP

N.B. 7 → perché da 16C dividendo per 2 si ottengono 8 unità

bicarboniose ma l’ultima non viene ossidata

OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI INSATURI

• MONOINSATURI → ACIDO OLEICO (18:1) Δ⁹ → legame CIS
• convertito tramite deidrogenazione in OLEIL-CoA + 3 cicli di β ox
• → formando 3 Acetil CoA e cis Δ³dodecenil-CoA
• Δ resistente all’azione della ENOIL CoA IDRATASI (aggiunge H₂O al TRANS)
• Δ³,Δ²-ENOIL-CoA ISOMERASI converte il Δ³ in TRANS-Δ² = enoil CoA
• Convertito da ENOIL CoA IDRATASI nel β-IDROSSIACIL CoA →
• prosegue β ox

• POLINSATURI → ACIDO LINOLEICO (18:2) Δ⁹, Δ¹² → CIS
• LINOLEIL CoA → 3 cicli di Box → 3 Acetil CoA + tioestere cis Δ³, cis Δ⁶
• ENOIL CoA ISOMERASI → trans Δ², cis Δ⁶ → β ox → trans Δ², cis Δ⁴
• 2,4 DIENOIL-CoA REDUTTASI (con utilizzo di NADPH + H⁺ → NADP⁺) → trans Δ³
• ENOIL CoA ISOMERASI → trans Δ²
• prosegue β ox per 4 cicli

in entrambi si producono 9 Acetil CoA

Acetatoacetato e β-idrossibutirrato

(convertito in acetoacetato dalla β-idrossibutirrato deidrogenasi con una reazione di ossidazione) entrano nei tessuti extraepatici.

CH₃C=OCH₂CH₂-CoA

Acetoacetato-CoA transferasi

Detto tioforasi

assente nel fegato attiva acetoacetato mediante formazione tiesteri con il CoA ceduto dal succinil-CoA

CH₃C=OC-CH₂-CoA → CH₃C=O + CH₃C=O

acetilCoA + acetilCoA → 2 acetilCoA

In condizioni di digiuno prolungato o diabete mellito

→ sovrapproduzione di corpi chetonici

• ↓ INSULINA ↑ GLUCAGONE
• ↑ LIPOLISI
• ↑ ACIDI GRASSI LIBERI NEI PLASMA
• ↑ PRODUZIONE EPATICA di CORPI CHETONICI
• ↓ CHETOACIDOSI
• abbassamento pH sangue