Biochimica: da lipoproteine a sintesi dei desossiribonucleitidi

LIPOPROTEINE

• aggregati lipidi e proteici formano strutture sferiche con un nucleo idrofobico di lipidi all'esterno la parte idrofila della apolipoproteine
• presenti sulla superficie delle lipoproteine
• e hanno un ruolo di collattore enzimatico

- diversi tipi: CHILOMICRONI - VDL (ipop.B) - LDL (pre-ipop.B) - HDL (ipop.A)

densità aumenta

CHILOMICRONI

- + grandi + bassa affinità - 90% trigliceridi - Sintetizzati nel REL dell'enterocita

- gene per APOLIPOPROTEINA B - editing e tradotto solo %7. APO B48

- immessi nel circolo linfatico poi nel sangue a livello della vena succiaia sx

- incontra HDL da cui riceve APO CII e APO E

- nei capillari dei tessuti periferici APO CII attiva lipoproteina lipasi che scinde i trigliceridi scindendoli in acidi grassi e glicerolo

- APO CII restituita alle HDL, resta rimanenze dei chilomicroni

(APOB48 e E)

- APO E permette attacco ai recettori sulla membrana degli epatociti

e media la captazione per endocitosi degradate nei lisosomi legato

N.B. causano lattescenza del plasma

VLDL

• lipoproteine a densità molto bassa
• rimuovo eccesso di acidi grassi, colesterolo, carboidrati
• esprimono APO B100, APO CII, APO E (cedute da HDL)

- nei capillari grazie ad APO CII attivano lipoproteina lipasi che degrada grassi

svuotandoli diventano lipoproteine a densità intermedia, poi perdendo

APO CII e APO E che vanno alla HDL, diventano LDL

LDL

• ricche di colesterolo ed esteri del colesterolo
• esprimono APO B100
• trasportano il colesterolo ai tessuti periferici

- quelle non utilizzate sono assorbite tramite recettori delle LDL da epatociti

- oppure tirano cellule con recettore per APO B100 in zone ricche di clatrina,

invaginazione con formazione vescicola contente LDL endosoma

recettori riciclati resto diventa lisosoma degradato e rilascia

colesterolo e acidi grassi nei citosol

esterificato da acetil CoA colesterolo aciltransferasi

HDL

• - lipoproteina ad alta densità
• - sintetizzate anche da enterociti e ricevono APO E dalle epatiche
• - contengono APO A2 e LECITINA-COLESTEROLO ACILTRASFERASI

• - catalizza la formazione di esteri.
• - del colesterolo usando lecitina (fosfatidilcolina) e colesterolo
• - La reazione superficie delle HDL neoformate
• - conver col. e lecitina delle rimanenze di chilomicroni e VLDL
• - modificazione della forma da bilayer fosfolipidico discoidale a
• - completamente APO A a sferoidale
• (caricandosi) diventa HDL 3 poi HDL 2
• - HDL 2 va verso il fegato dove trova SRB1

ha 2 ruoli:

• - a livello epatico: scarica HDL 2 e HDL 3
• - a livello dei tessuti periferici: si caricano
• - altro sistema di trasporto ABC A1
• - con utilizzo di ATP trasporta colesterolo
• - all'esterno della cellula alla sup. esterna della
• - membrana plasmatica dove APO A lo raccoglie
• - e lo porta al fegato

FUNZIONI HDL:

1. FUNZIONE SPAZZINA: rimuove accumuli e li ridistribuisce
2. TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO
3. Stimola SINTESI PROSTACICLINE
4. previene formazione trombi
5. Aiutano a RIMUOVERE MACROFAGI dalle pareti arteriose
6. con auto d'APOE competono con LDL per legarsi alla membrana
7. e impediscono l'internalizzazione di colesterolo LDL nelle
8. cellule delle pareti arteriose

Fenomeno di scambio con VLDL:

• HDL
• trigliceridi
• esteri del colesterolo
• VLDL

Deaminazione Ossidativa

COOH

H₂C-NH₂

|

C

|

R

α-immminoad

Eliminato gruppo amminico dal glutammato precedentemente formato

Avviene nel mitocondrio

2 enzimi per il processo:

• Glutammato Deidrogenasi
  • enzima costituito da 6 subunità identiche
  • enzima allosterico regolato: positivamente da ADP e GDP negativamente da ATP e GTP
  • Glutammato viene traslormato in α chetoglutarato e ammoniaca (NH₄⁺)
  • reidazione e riduzione di NAD+ in NADH o NADPH in NADP)
  • mutazioni sul sito di legame per GTP y iperammoniemia >>(ammoniaca)
• Amminoacido Ossidasi (ossidasi)
  • catalizza l'eliminazione del gruppo amminico degli aa senza eliminazione
  • enzima flavoproteide : aa viene ossidato il flavoproteina riduce
  • istossico con l'ammoniaca e la flavoproteinna viene
  • ossidossi con l'amonizzazione di H₂O₂ demolita da cattadasi

Trasporto dell'Azoto nel Fegato

1. Ammoniaca + Glutammato → glutamina sinesasi→ Glutammato(che richiede ATP)
2. Glutannina → glutaminasitrasportatore diNH₃ non tossico
3. Ammoniaca nei reni si combina con protoni per formare NH₄⁺
4. Dai reni va nel sangue fino al fegato dove lo ione ammonio viene traslormato in urea

Nel fegato → ciclo glucosio-alanina

• Ammoniaca traslorimata in urea e glutammato n chetoglutarato e contemporaneamente alanina in piryvato
• piruvato ne muscolo il ciclo inverse e produce alanina di ritorna al legato

• alanina si forma nel muscolo per tansaminazione tra privato e altri aae costituisce un mezzo per trasportare azotoamminico al fegato dove loscheletro carbonio viene convertito in glucoso mentre il gruppo amminicoviene incorporato nell' urea

AA DEGRADATI A SUCCINIL-COA

• METIONINA dona gruppo metilico ad accettore tramite S adenosilmetionina e i 3 dei 4 tioli trasformati in PROPIONATO (PROPIONIL-CoA)
• ISOLEUCINA transaminazione + decarbossilazione ossidativa dell'α-chetoacido prodotto
• VALINA transaminazione + decarbossilazione + ossidazione per produrre PROPIONILCOA
• TREONINA

AA DEGRADATI A ACETIL COA

• TRIPTOFANO
• LISINA
• TIROSINA
• LEUCINA
• ISOLEUCINA
• TREONINA
• FENILALANINA il prodotto di ossidazione TIROSINA sono degradati in 2 frammenti che possono entrare nel ciclo di Krebs: acetoacetatilcoa e funarato

AA DEGRADATI A PIRUVATO

• ALANINA per TRANSAMINAZIONE con α CHETOGLUTARATO → PIRUVATO
• TRIPTOFANO catena laterale scissa per dare ALANINA → PIRUVATO
• CISTEINA rimozione atomo di zolfo + transaminazione → PIRUVATO
• SERINA
• GLICINA
• TREONINA → 2 AMMINOCHETOBUTIRRATO

BIOSINTESI DEI NUCLEOTIDI

NUCLEOTIDI:

• unità costitutive degli acidi nucleici (DNA e RNA)
• elementi chiave di metabolismo energetico (ATP, GTP)
• trasportatori di metaboliti attivati per reazioni di biosintesi (UDP-glucosio)
• componenti strutturali di coenzimi (NAD, FAD, CoA, S-adenosilmetionina)
• regolatori metabolici
• molecole segnale, secondi messaggeri cellulari (cAMP e cGMP)

2 VIE DIVERSE per la BIOSINTESI:

1. di SINTESI DE NOVO: a partire da precursori a basso peso molecolare
2. essenzialmente identiche in tutti gli organismi → biogenesi endogena
3. è sufficiente alle necessità cellulari
4. di SALVATTAGGIO (o di RECUPERO) : a partire da nucleosidi o basi azotate derivate dalla demolizione endogena di acidi nucleici

Esistono malattie associate a DIFETTI in alcune delle 2 vie biosintetiche.

BIOSINTESI DE NOVO

• delle BASI PURINICHE
• Si usa: GLIUTAMMINA (fonte di gruppi amminici), ASPARTATO, GLICINA, CO₂
• 2 unità monocarboniose e formile (CHO) trasportate da N¹⁰ formil FH₄

Serve: ATP e GTP

Sintesi unità di base dell'anello PURINICO: INOSINATO (IMP) da cui si ottengono attraverso 2 vie separate: AMP e GMP.

per formare IMP → 11 tappe

IMP (INOSINATO)