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Effetti dell'ipertensione portale
1) Shunt porto-sistemico e relativa encefalopatia epatica: sviluppo di circoli collaterali: il sangue non detossificato giunge agli organi vitali (ammoniaca)
2) Varici: I nuovi vasi collaterali hanno un'elevata tendenza alla dilatazione e contorsione, se la pressione portale rimane molto elevata per molto tempo possono insorgere episodi emorragici (esofago)
3) Ascite: forte pressione idrostatica porta ad aumento velocità di filtrazione con accumulo conseguente di liquido plasmatico in cavità peritoneale (alcune complicanze possono portare a morte) (ipoalbuminemia cofattore)
Stadi della cirrosi:
1) Agli stadi iniziali la patologia non si manifesta con segni clinici evidenti (cirrosi compensata).
2) Cirrosi scompensata sintomi tipici del problema fegato oramai evoluto (ipertensione portale): Asciti, Ginecomastia, Pruriti, Ittero, Perdita di massa muscolare, Nausea, Inappetenza, Sanguinamenti (fattori di coagulazione) ed Encefalopatia (metaboliti tossici)
verso cervello)BIOMARCATORI per valutazione funzionalità del fegato- Test di I livello di funzionalità
- Valutazione della capacità di sintesi e di metabolismo (in seguito ad una compromissione estesa e prolungata)
- Test di escrezione: bilirubina totale, diretta, indiretta, ammonioemia...
- Test di citolisi: enzimi plasmatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina...)
- Test di II livello di funzionalità specifica
- Test diagnostici di patologia epatica
Es.: Proteine totali, albumina, profilo elettroforetico, pseudocolinesterasi, fattori della coagulazione (fattore VII, PT, fibrinogeno)...
Questo gruppo di test consente di distinguere correttamente circa l'80% dei casi di epatopatia
ITTERO= Manifestazione clinica per eccellenza di malattia epatica
A cosa è dovuto?
Accumulo di bilirubina nel sangue quando la concentrazione è superiore a 2 mg/dL si ha la tipica colorazione giallastra di cute e sclera.
La Bilirubina deriva dalla degradazione del gruppo Eme dei globuli rossi.
Quando
I globuli rossi sono vecchi si recano nella milza o nel midollo dove i macrofagi appositi li degradano e conservano il Fe, poiché il ferro non deve essere né buttato né messo in circolo in quanto tossico, mentre la bilirubina INDIRETTA formatasi viene trasportata dall'albumina nel fegato. Proteina che lega il ferro libero per evitare danni sistemici dopo danno intravasale è l'Aptoglobina. La bilirubina indiretta sganciata negli epatociti deve diventare solubile quindi viene coniugata con ac. Glucuronico (Gluconazione) diventando BILIRUBINA DIRETTA, che quindi può essere escreta nella bile (della quale è grossa componente), raggiungere l'intestino (Urobilonegno) ed essere escreta in parte nelle feci (Stercobilogeno), mentre altra parte viene riassorbita e messa nel circolo entero-portale per andare al fegato ed altra parte va ai reni essere escreta nell'urina (Urobilina=colore giallo paglierino tipico). Valori di riferimento (indicanoL'intervallo entro il quale i valori sono considerati nella norma:
- Bilirubina diretta: 0.1 - 0.3 mg/dL.
- Bilirubina totale: 0.1 - 1.0 mg/dL.
TIPOLOGIE DI ITTERO: → ITTERO EMOLITICO marker diagnostici: bilirubina indiretta che raramente >6mg/dL, si hanno aumenti di AST( ) e latticodeidrogenasi Transamilasi, vedi sez proteine(NBDH), aptoglobina↓, urobilina↑, nel sangue Reticolociti> e Emoglobina>.
ITTERI PER CAUSE GENETICHE
- CRIGLER-NAJJAR SYNDROME I e II (difetti nella gluconazione: iperbilirubinemia indiretta)
- SINDROME DI GILBERT (difetto guconazione e captazione epatica: iperbilirubinemia indiretta)
- SINDROME DI DUBIN-JOHNSON (alterata escrezione di biluribina: iperbilirubinemia diretta)
ENZIMI EPATICI: La conferma di una presunta epatopatia non può prescindere dal dosaggio delle transaminasi (AST & ALT), che permettono di porre la diagnosi differenziale con alterazioni primitive delle vie biliari. AST (SGOT)→substrato
dipartenza aspartato, promuove iltrasferimento del gruppo amminico per formare ilglutammato. Si trova in particolare nei muscoli e nel miocardio. ALT (SGPT) → substrato di partenza alanina., obiettivo glutammato. Si trova solo negli epatociti. Perché formano il glutammato? Perché è l'unico aminoacido che può essere deaminato e che dalglutammato passa nelle urine per eliminare lo ione ammonio, fortemente tossico se libero e acidificante del sangue. ALT e AST si trovano in concentrazioni minime anche nelsiero, nonostante vi si trovino in particolare quando vi è dannocellulare. Cause principali di aumento transaminasi: 1) Epatiti virali 2) Epatiti alcoliche (ASH) 3) Steatosi epatica non alcolica (NASH) Perché nonostante differenza notevole di presenza nelfegato di ALT e AST (25:1) i valori di riferimento nelplasma sono abbastanza simili? Perché AST ha emivita minore quindi si degrada prima erisuta con concentrazione minore del dovuto. sia ASTlivello intracellulare. Di seguito la formattazione del testo utilizzando tag html:che ALT sono valori di riferimento per dannoepato cellulare 7x URL (upper reference limit=range di limite)= diagnosi certadimalattia epatica
ALT elevate per più di sei mesi: epatiti croniche
- ALT più utile di AST nei test di funzionalità/danno epatico
- AST particolarmente sensibile ad esposizione ad alcol (aumenta nelle 24h)
INDICE DE RITIS: AST/ALT
AST/ALT >1 maggior parte delle epatitialcoliche (diminuisce sintesi ALT; bassaB6; aumento rilascio di ASTm), cirrosiepatiche e neoplasie
AST/ALT: indice di grado di fibrosi inepatite cronica (utile per prognosi)
dove URL sta per Upper Reference Limit, cioè un valore maggiore del range diriferimento.
Fosfatasi alcalina (ALP) → bile
Presente in abbondanza fegato e ossa, ma ancheintestino, rene, placenta (profili isoenzimaticimolto diversi)
- Localizzato in membrane plasmatiche
- In siero 50% ALP ossea:50% +ALP epatica
RICORDA ALP e ɣGT sono a livello dellamembrana, mentre AST, ALT (=transamilasi)sono a livello intracellulare.
livello citosolico e mitocondriale.
ALP aumenta:
- in ogni forma di ostruzione delle vie biliari. L'aumento è dovuto all'aumentata sintesi da parte degli epatociti indotta dall'aumento della concentrazione locale degli acidi biliari e bilirubina.
- ALP ossea (BAP), presente in osteoblasti, scinde il pirofosfato (inibitore mineralizzazione).
- Tumori isoenzimi carcinoplacentari (Regan e Nagao).
Aumenta in due condizioni fisiologiche:
- bambini (per l'accrescimento osseo).
- gravidanza (isoenzima circolante di origine placentare).
ɣGlutamil transpeptidasi (ɣGT o GGT)
Uomini (URL): 70 U/L; Donne (URL): 40 U/L
presente ad alte concentrazioni in rene, fegato e pancreas; la GGT del plasma è di orgine epatica.
Non è un buon marker per le epatopatie perché mediante la sua valutazione difficilmente si possono discriminare le epatiti da danno cellulare da quelle colestatiche, però la GGT può aumentare nelle ostruzioni biliari molto prima.
dell'ALP. Non è un buon marker per l'abuso di alcool (ha bassa sensibilità). CRITERI DIAGNOSTICI PER LE DIVERSE FORME DI EPATITE: Altri marcatori nelle patologie epatiche: - Albumina ↓ (per epatiti croniche perché ha emivita lunga, non specifico) - Ipersideremia (aumento del ferro plasmatico, perché Fe normalmente contenuto negli epatociti) - Gammaglobuline: ↑policlonale→ cirrosi, epatiti virali croniche attive↑IgG→ epatite autoimmune e virale↑IgM→ cirrosi biliare primitiva↑IgA→ epatopatia alcolica (fondamentale per diagnosi cirrosi alcolica) - Amminiemia (aumento ammonio nel sangue perché si sono creati vasi collaterali che bypassano il fegato che quindi non può pulire il sangue) - Fattori della coagulazione: ↓protrombina↓fibrinogeno - TEMPO DI PROTROMINA (pt) → test che misura fattori della coagulazione del fegato Market più sensibile per la capacità funzionale residuanelleepatiti acute e croniche.
Significato clinico:
- Epatopatie
- Deficit vit K→ cascata coagulativa
- Carenza/Alterazione congenita di fattiri I, II, V, X
Altri fattori:
- Tromboplastina=fattore tissutale ottenuto da organi come cervello, placenta e polmone nelmomento in cui vi é un danno.
- Usata in laboratorio per simulare danno endoteliare (ferita) e per innescare la via estrinseca ecomune La tromboplastina catalizza la formazione di trombina da protrombina e converte ilfibrinogeno in fibrina. Protrombina ed i fattori V,IX e X necessitano della vit K per l’attivazione.
- Attenzione alla vit K che va assorbita tramite acidibiliari perche liposolubile, se bile non arrivaall’intestino (ittero ostruttivo) non si assorbe la vit.
Patologia Test Risultato
Epatica
- Colestasi = Bilirubina ↑riduzione o ALP (fosfatasi alcalina) ↑arresto del GGT (ɣGT) ↑flussobiliare Colesterolo ↑
- Danno ALT ↑epatocellulare AST ↑
- Albumina ↓
- Colesterolo ↓
- PT (tempo
protrombina) ↑CHE=pseudocolinesterasi (o colinesterasi 2) argomento successivotempo di Quick=tempo di protrombina
ENZIMOLOGIA CLINICA
in laboratorio si valuta la velocitá di reazione enzimatica.
La concentrazione si misura in unitá standard (U/L). Enzimi dosabili nel sangue:
- PLASMASPECIFICI: enzimiche esercitano la loro azionebiologica nel plasma. (Es: fattori di coaugulazione)
- TISSUTALI: enzimi chevanno nel sangue circolante oper normale turnover cellulare(DIFFUSIONE) oppure inseguito a fenomeni di lisi ocomunque alteratapermeabilità della membrana(es. ALT)
- DI SECREZIONE: enzimi prodotti da cellule competenti per essere secrete in liquido biologico(es. enzimi gastrici, fosfatasi prostatica, LIPASI ecc.…)
Marker di danno cellulare:
- Danno membrana (riduzione produzione ATP, necrosi) comporta fuoriuscita di materiale cellularetra cui:
- Enzimi citosolici: marcatori precoci
- Enzimi mitocondriali: marcatori intermedi
- Enzimi della membrana
marcatori tardivi
Velocità di fuoriuscita enzimi è inversamente proporzionale alle dimensioni della proteina
2) Alterata sintesi:
- Per fattori endogeni/esogeni: ALP (aumento attività osteoblasti o induzione da bilirubina e salibiliari)
3) Alterata clearance (→ pulizia di elementi potenzialmente tossici)
- clearance mediante SRE (soprattutto fegato): cirrosi: diminuzione velocità eliminazione
- clearance mediante rene (amilasi)
Enzimi muscolari:
- Creatinasi (CK)→ Promuove il trasporto dell’ATP (“int