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RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI
Nel disegno si nota un aspetto caratteristico dei recettori per gli ormoni steroidei, in particolare se questi recettori si trovano nel citosol non sono proteine libere ma fanno parte di un complesso multimolecolare in cui sono presenti particolari proteine che appartengono alla famiglia delle heat shock protein, che sono indotte da shock termico e spesso servono per mantenere le strutture delle proteine native e che per la funzione che svolgono sono sintetizzate in quantità maggiore a seguito di uno shock che subisce la cellula. Nel caso specifico queste proteine mantengono il recettore per gli ormoni perché a seguito dell'interazione steroidei a livello citosolico in una funzione di proteina non attiva, con l'ormone quello che si verifica è il distacco del complesso ormone-recettore dalle proteine heat shock e così il complesso è capace di traslocare nel nucleo, grazie alla presenza di particolari sequenze che
vengono riconosciute, per cui finché sono legati alle hit shock protein la sequenza per laUna volta avvenuto il legame con l'ormone, un dimero ditraslocazione nucleare non è visibile.recettore-ormone trasloca a livello nucleare e si lega a livello di un elemento di risposta sul DNA.Così viene richiamato il co-attivatore che recluta il complesso della RNA polimerasi.L'immagine schematizza le caratteristiche di alcuni recettori per gli ormoni steroidei. Si vede che leproteine recettoriali sono caratterizzate da una zona rilevante che lega il DNA ed è una zona piuttostobreve e ovviamente questi recettori sono tutte proteine capaci di interagire con il DNA. Confrontandoè quella maggiormente conservata nell'ambitoi vari recettori si è visto che la zona che lega il DNAdei diversi tipi di recettori ed è una struttura a dito di zinco. Questo perché il meccanismo con il qualeuna proteina si lega al DNA non saràLa struttura dei recettori è diversa nelle diverse proteine. Nella zona carbossi terminale dei recettori c'è la zona responsabile del riconoscimento del ligando ed è una regione più variabile perché ovviamente deve essere specifica in ciascun recettore per poter interagire con il proprio ligando. La porzione ammino terminale è quella che ha la capacità di transattivare il gene, cioè prende rapporto con i coattivatori affinché si possa formare il complesso multi molecolare fondamentale per l'attivazione del gene. La proteina è selezionata per definire una zona interna capace di accogliere il ligando che è una molecola completamente idrofobica, infatti il dominio carbossi terminale è molto ricco di alfa eliche che espongono verso l'interno residui amminoacidici strutturati in modo idrofobico. Il DNA capace di interagire con questo recettore lo fa attraverso sequenze specifiche che sono gli elementi di risposta, sequenze brevi fatte da sei coppie.
di nucleotidi, che sono ripetute in maniera invertita e questo indica che il DNA del gene che lega questi recettori non lega un solo recettore, ma una coppia, visto che la sequenza del DNA è una sequenza ripetuta invertita. Di fatto, la presenza di queste sequenze a livello genico consente di assegnare quel determinato gene alla famiglia dei geni che sono sotto il controllo degli ormoni steroidei. Il numero 3 dei nucleotidi spaziatori è standard per gli ormoni steroidei, mentre per gli ormoni tiroidei sono 4 e per l'acido retinico 5 e questo serve anche per dirigere diverse sequenze ad essere controllate da ligandi diversi. Da un punto di vista dell'informazione una regolazione dell'espressione genica data dalla specificità genica è prevista delle coppie nucleotidiche localizzate nella zona non codificante del gene e lo stesso gene può avere diversi elementi di risposta, quindi può essere regolato da più molecole. Se prendiamo
Una sequenza lineare del DNA relativa a un gene, abbiamo a livello del tata box il punto di trascrizione, c'è una lontana c'è la sequenza di avvio della sequenza del promotore e molto enhancer. Di fatto è proprio a livello delle zone regolatrici del gene, distanti dal punto di inizio della per l'attivazione del gene trascrizione, che avvengono le interazioni con le proteine fondamentali stesso. Questo diventa chiaro perché nella realtà le sequenze non sono lineari ma sono ripiegate su sé stesse, quindi una proteina, un fattore di trascrizione, che si associa nella zona enhancer, lega il coattivatore il quale è capace di prendere rapporto anche con altre proteine fondamentali per l'attivazione del gene. Una volta che il recettore legato al ligando si lega all'elemento di risposta recluta il coattivatore che come prima cosa promuove il rimodellamento della cromatina che è un processo molto complesso che richiede
vista funzionale, il reclutamento dei co-attivatori è essenziale per la regolazione dell'espressione genica. Il processo di reclutamento dei co-attivatori è controllato sia in maniera positiva che negativa. Durante la rimodellazione della cromatina, il gene diventa più accessibile per le fasi successive. Questo evento non è direttamente seguito dal reclutamento dell'RNA polimerasi, che è un complesso molto grande noto come oloenzima. Tuttavia, l'RNA polimerasi è anch'essa fondamentale e dipende dal reclutamento di specifici co-attivatori. Dal punto di vista temporale, un fattore di trascrizione recluta diversi co-attivatori che svolgono funzioni diverse. Una delle funzioni principali è la modificazione chimica degli istoni, che permette alla molecola di DNA di staccarsi dalle proteine istoniche. Tra i co-attivatori sono presenti degli enzimi che determinano una modificazione covalente degli istoni. Questa modificazione è reversibile, quindi dal punto di vista funzionale, il reclutamento dei co-attivatori è essenziale per la regolazione dell'espressione genica.Vista biochimico questa modificazione può essere assimilata alla modificazione che può avvenire quando una proteina viene fosforilata e depoifosforilata. L'enzima utilizza una molecola di acetil coenzima a per acetilare il gruppo amminico dell'istone e quindi nell'ibero della catena laterale momento in cui è acetilata viene modificata la carica netta, che non è più positiva ma si forma il legame carbamminico per cui la carica viene neutralizzata. Quindi quando abbiamo l'attività istone acetil transferasica l'annullamento abbiamo il risultato è che avviene la separazione dell'istone dalla carica positiva di un amminoacido basico dato che l'associazione era dovuta all'attrazione dal DNA, delle cariche elettriche, che dopo l'acetilazione viene neutralizzata. Così la molecola di DNA può dare luogo alla separazione dei cui uno sarà lo stampo per l'RNA messaggero.
L'attivazione del processo trascrizionale è data dall'attività enzimatica dell'enzima istone deacetilasi, ed è controbilanciata dalla presenza dei co-repressori, proteine che svolgono un'azione contraria rispetto ai co-attivatori. Per l'attività dei co-attivatori e dei co-repressori è noto che a livello trascrizionale ci sono fattori che ne modulano l'azione. Il meccanismo di interazione tra recettore e ormone steroideo è stato sfruttato in campo farmacologico. La zona di legame si trova nella porzione carbossi-terminale, che costituisce una tasca idrofobica. Una volta che il recettore ha legato l'ormone, si riorganizza strutturalmente e la zona di legame dell'ormone, che in assenza di ormone presenta un'alfa elica 12 sporgente dalla struttura globulare, non sporge più dopo il legame con l'ormone. Questo fenomeno ha una conseguenza.Perché consente alla coppia di recettori di interagire con i coattivatori. Questo è il meccanismo di base che nel momento in cui al posto dell'ormone si va a sostituire una molecola che ha affinità per il recettore ma è strutturalmente diversa dal ligando naturale, questa occupa la tasca idrofobica senza consentire però la riorganizzazione strutturale ed è quello che in farmacologia viene chiamato antagonista, perché non permette il reclutamento del coattivatore. Questo è il meccanismo con cui funzionano gli analoghi degli ormoni steroidei che vengono usati per il trattamento di tumori che presentano la positività ai recettori per gli estrogeni in cui la risposta all'estrogeno è la mammari proliferazione (es. tamoxifen).
CALCITONINA E PARATORMONE
I livelli di calcio nel plasma sono fortemente regolati e gli ambiti di oscillazione della concentrazione sono molto ristretti rispetto a oscillazioni di altri parametri.
Quindi la calcemia è strettamente regolata, per cui le oscillazioni non superano il 15-20%, inoltre è ampiamente dimostrato che se la calcemia va fuori da questo piccolo ambito di oscillazione ci sono delle conseguenze gravi nel funzionamento dell'organismo, alterazioni gravi dell'attività nervosa. Ci sono molecole con funzione ormonale che hanno lo scopo di controllare le variazioni di calcio e aumentarlo se diminuisce o ridurlo se è troppo aumentato. L'ormone calcitonina è prodotto dalla tiroide e ha la funzione di abbassare la concentrazione di calcio in circolo. Viene rilasciata a seguito dell'assunzione di un pasto per cui la concentrazione di calcio nel torrente circolatorio tende a aumentare, per cui entra in gioco la calcitonina che abbassa la concentrazione andando ad agire sulla filtrazione a livello renale. Le ghiandole importanti sono le paratiroidi, quattro ghiandole posizionate in maniera periferica.rispetto alla tiroide, e poi svolge un ruolo importante anche il fegato, che prende parte alla produzione della attiva, così come il rene e in questo equilibrio è importante anche l'attività vitamina D biologicamente svolta sia a livello osseo che intestinale. Le paratiroidi sono capaci di sintetizzare e rilasciare un ormone di natura proteica che ha un importante effetto sull'incremento della calcemia e l'ormone è il paratormone (PTH). Le paratiroidi mettono in circolo il paratormone con lo scopo di aumentare la concentrazione di calcio perché hanno un particolare recettore sulla loro membrana plasmatica, esclusivo delle paratiroidi, che è un sensore della concentrazione di calcio in circolo. È un recettore accoppiato a proteine G che presenta un ampio dominio extracellulare a livello del quale sono presenti cariche negative che consentono alla proteina di legare o meno ioni calcio in dipendenza della concentrazione di.Il calcio nell'ambiente extracellulare è presente con una concentrazione di circa 1 millimolare per quanto riguarda lo ione libero.
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