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Metabolismo del glicogeno
Il glicogeno è un omopolimero ramificato formato da milioni di residui di Glucosio. Dopo un pasto, gli eccessi di glucosio vengono accumulati sotto forma di glicogeno all'interno degli epatociti o nelle cellule muscolari scheletriche.
Le molecole di glucosio all'interno del glicogeno sono tenute insieme da legami glicosidici (covalenti, molto stabili) di tipo α-1,4 (nelle zone lineari) e α-1,6 (nei punti di ramificazione): nel primo caso si ha la formazione del legame tra il gruppo OH in posizione 1 di un glucosio e il gruppo OH in posizione 4 di un altro glucosio, con eliminazione di una molecola d'acqua, mentre nel secondo caso si ha la formazione del legame tra gruppo OH in posizione 1 di un glucosio e OH in posizione 6 del glucosio della ramificazione.
Il metabolismo del glicogeno avviene nel muscolo e nel fegato e le reazioni che riguardano la sintesi e la lisi del glicogeno hanno fini diversi a seconda dell'organo in cui avvengono.
Ci troviamo: nel caso del fegato, la lisi o la sintesi di glicogeno è finalizzata all'aggiungere o rimuovere dal sangue gli eccessi di glucosio, a seconda delle necessità dell'organismo, mentre nel caso del muscolo, la sintesi o lisi del glicogeno servono per produrre energia (dall'ossidazione del glucosio) ai fini della contrazione del muscolo stesso.
Il glicogeno è una molecola solubile, che si idrata molto e interagisce bene con l'ambiente acquoso dell'epatocita.
La via metabolica che porta alla degradazione del glicogeno è la glicogenolisi, mediata dalla glicogenofosforilasi, un enzima formato da due subunità che è in grado di rompere i legami α-1,4-glicosidici per fosforolisi (NON IDROLISI!) grazie all'azione di un P e con il rilascio ogni volta di una molecola di glucosio-1-fosfato (non di glucosio libero che nelle cellule avrebbe vita brevissima questo ha un ruolo importante anche nell'ottica.
di risparmio energetico in quanto si evita un passaggio endoergonico conspesa di un ATP).Il glucosio-1-fosfato poi potrà essere trasformato in glucosio-6-fosfato da una isomerasi, per entrare in glicolisi.La via metabolica che porta alla sintesi di glicogeno è la glicogenosintesi, che mira ad allungare la catena di glicogeno. È una via endoergonica che prevede la presenza di un glucosio-1-fosfato (formatosi a partire dal glucosio-6-fosfato) ed un UTP (per attivare il glucosio-1-fosfato), andando a formare l'UDP-glucosio.Questa reazione è catalizzata dall'enzima UDP-glucosio pirofosforilasi e prevede il rilascio di un PPi (pirofosfato). Il pirofosfato formatosi va incontro ad un'altra reazione, catalizzata dalla pirofosfatasi inorganica, che scinde il gruppo pirofosfato in due molecole di fosfato inorganico per favorire energeticamente la reazione di formazione dell'UDPG, che sarà poi aggiunto all'estremità nonriducentedi una molecola di glicogeno grazie alla glicogeno-sintasi e la glicosiltransferasi (per le ramificazioni),con successivo rilascio di UDP.
Nel fegato, la glicogeno fosforilasi è inibita da ATP alto, da glucosio-6-fosfato e da glucosio libero (tuttifattori che indicano un’alta carica energetica nella cellula, quindi non ha senso formare altro glucosio damandare in glicolisi).
Nel muscolo, la glicogeno fosforilasi è stimolata da AMP (indice di bassa carica energetica nella cellulae necessità di produrre ATP) e inibita da ATP e glucosio-6-fosfato.
Al contrario, sia nel fegato che nel muscolo, il glucosio-6-fosfato stimola la glicogeno-sintasi perché è unindice di alta carica energetica nella cellula e che questo glucosio può essere immagazzinato comeglicogeno.
Tutti questi enzimi sono regolati, oltre che grazie ai metaboliti regolatori, anche da fosforilazione, chedomina sul controllo allosterico.
Per ogni enzima allosterico esiste
La forma T (inattiva) e R (attiva): ATP e glucosio-6-fosfato inattivano la glicogeno fosforilasi (forma T). Quando un modulatoreo allosterico (es. AMP) agisce nel sito allosterico dell'enzima, stimolandolo e quindi stimolando la forma rilassata R, si ha una variazione dell'orientamento delle due subunità di circa 10° rispetto alla forma T.
L'attivazione della glicogeno fosforilasi-chinasi, invece, porta alla stabilizzazione della forma Ro (rilassata e attiva) della glicogeno fosforilasi, che è formata da due subunità che possono essere entrambe fosforilate su un residuo di Ser ad opera della glicogeno fosforilasi-chinasi.
La glicogeno fosforilasi-chinasi è un enzima di grandi dimensioni con 4 subunità, in cui ciascuna è presente 4 volte (quindi è un complesso formato da 16 subunità).
α e β: subunità regolatrici, quando non sono fosforilate l'enzima non funziona, se una o delle due è
Bassa glicemia glucagone (fegato) cAMP nel fegato attivazione proteinchinasi → → → cAMP dipendente attivazione glicogeno fosforilasi-chinasi attivazione glicogeno → → fosforilasi liberazione di glucosio che può andare in circolo per ristabilire la normoglicemia.
Gli ormoni iperglicemizzanti sono glucagone (fegato) e adrenalina (muscolo) → promuovono la glicogenolisi.
γ: subunità catalitica.
δ: subunità formata da una calmodulina. Infatti, l'enzima è regolato anche dal Ca⁺⁺, che attiva questa subunità. Specialmente nel muscolo, questa duplice regolazione con cAMP e Ca⁺⁺ è molto importante in quanto il muscolo scheletrico dipende dalla concentrazione di Ca⁺⁺ per
poter far avviare la contrazione muscolare: in seguito all'impulso nervoso si aprono i canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti, si ha depolarizzazione della cellula e l'ingresso di Ca2+. Se nella cellula muscolare non c'è tanto ATP non potrebbe avvenire la contrazione quindi arriva l'impulso nervoso, entra il Ca2+, lega la glicogeno fosforilasi-→chinasi, si ha la stimolazione della glicogeno lisi per rilasciare glucosio che viene mandato in glicolisi per produrre ATP utile per la contrazione muscolare. In questo caso non c'è regolazione ormonale. La fosforilazione della glicogeno fosforilasi riguarda un residuo di Ser-14, presente nella zona N-terminale in cui sono presenti anche molti AA acidi che, nella proteina non fosforilata, formano interazioni elettrostatiche con alcuni AA basici. La fosforilazione della Ser-14 altera queste interazioni elettrostatiche e fa si che la Ser prenda contatto con una Arg. La fosforilazione fa cambiare
conformazione alla proteina, portandola verso la forma rilassata R, quindi attiva, e paragonabile alla conformazione che l'enzima assume in presenza di modulatori allosterici positivi (anche se la regolazione con modulatori allosterici o con fosforilazione non c'entrano niente tra l'altro). Amplificazione e cascata di segnalazione ormonale Gli ormoni sono molecole che circolano nel sangue a concentrazioni molto basse (<1mM) ma sufficienti a determinare certi effetti nei tessuti periferici, in quanto possono agire su specifici recettori che trasducono e ne amplificano il segnale attraverso una cascata di segnalazione che prevede la presenza di messaggeri (es. cAMP). Esempio: 1. In presenza di ormoni iperglicemizzanti come glucagone o adrenalina, si ha la stimolazione dell'Adenilato Ciclasi con produzione di cAMP. Per ogni recettore attivato si formano circa 20 molecole di cAMP (si ha già una prima amplificazione). 2. Il cAMP può andare ad attivare la PKA, unaproteina complessa dotata di struttura quaternariae formata da 2 subunità regolatrici e 2 catalitiche servono 2 cAMP per attivare 1 subunità → catalitica della PKA3. La PKA attiva può andare ad attivare per fosforilazione la glicogeno fosforilasi-chinasi 10 → PKA attivano 100 glicogeno fosforilasi-chinasi.4. La glicogeno fosforilasi-chinasi attiva va a fosforilare la glicogeno fosforilasi 100 glicogeno → fosforilasi-chinasi permettono la fosforilazione di 1000 molecole di glicogeno fosforilasi.5. La glicogeno fosforilasi permetterà la mobilizzazione di glucosio-1-fosfato per ogni molecola → di ormone legata al recettore, si avrà l'attivazione di 1000 glicogeno fosforilasi che produrranno 10 000 molecole di glucosio-1-P, sia nel muscolo che nel fegato. Il glucosio-1-P viene poi isomerizzato a glucosio-6-P che assume destini diversi: Nel fegato: viene defosforilato dalla glucosio-6-fosfatasi, formando glucosio libero che puòessereo immesso nel sangue per ristabilire la normale glicemia.
Nel muscolo: va in glicolisi per fini legati al tessuto stesso (contrazione muscolare).
Anche la glicogeno sintasi viene regolata per fosforilazione: è attiva quando non è fosforilata, mentre è inattiva quando viene fosforilata.
La glicogeno sintasi chinasi 3, che si occupa di fosforilare e inattivare la glicogeno sintasi, ha un ruolo molto importante in quanto è sotto il controllo ormonale dell'insulina.
Alta glicemia insulina inattivazione della glicogeno sintasi chinasi 3 viene impedita la fosforilazione della glicogeno sintasi la glicogeno sintasi rimane attiva viene stimolata la sintesi di glicogeno.
CONTROLLO DEI GENI CHE CODIFICANO PER DETERMINATI ENZIMI
Mentre il controllo ormonale ha un'azione molto rapida e a breve termine (es. anche la fosforilazione opera rapidamente), il controllo a livello trascrizionale è un controllo a lungo termine.
Messo in atto da alcuni ormoni che hanno recettori intracellulari che funzionano da fattori trascrizionali dipendenti dal ligando (se il ligando non c'è, questi sono inattivi). Ormoni con recettori intracellulari sono ormoni con caratteristiche di un certo tipo: devono essere molecole di natura idrofobica per poter attraversare la membrana e legarsi al proprio recettore. Ormoni di questo tipo sono gli ormoni steroidei, come i glucocorticoidi.
COMUNICAZIONE CELLULARE
ENDOCRINA (ormone): si ha il rilascio di una molecola che è prodotta o da una ghiandola o endocrina o da una cellula che ha funzione endocrina. La molecola in questione viene poi riversata nel sangue, per raggiungere i propri recettori sulle cellule bersaglio. L'ormone nel sangue viene diluito quindi per essere efficace deve avere una determinata concentrazione.
PARACRINA (neurotrasmettitore): la cellula che produce l'ormone e quella bersaglio si trovano in prossimità l'una dell'altra (es.
cellula nervosa che stimola quella limitrofa).
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