Biochimica avanzata - parte 2

GERARCHIA ENDOCRINA

Da un punto di vista fisiologico, nell’organismo esiste una vera e propria gerarchia endocrina: è il caso

dell’adrenalina, la cui emissione si deve alla capacità dell’organismo di integrare a livello celebrale una serie

di stimoli sia interni che esterni (e quindi sensoriali, ad es. stress, o la percezione di uno stato di allerta da parte

dell’organismo), tali da generare un comando messo in atto dal sistema nervoso che induce il rilascio del

caso dell’adrenalina è particolare,

suddetto ormone. Il perché normalmente gli ormoni non vengono rilasciati

a seguito di uno stimolo nervoso. Molti ormoni vengono secreti a seguito di uno stimolo di natura ormonale:

questo perché nell’organismo esiste appunto una gerarchia, tale per cui lo stimolo percepito induce l’ipotalamo

a rilasciare una serie di molecole che fungono da ormoni e che circolano in un ambiente molto ristretto inscritto

tra l’ipotalamo e la ghiandola ipofisaria (localizzata alla base dell’encefalo). Il torrente circolatorio in cui

vengono riversati gli ormoni ipotalamici non è quello sistemico, bensì si tratta della circolazione portale in

quanto composta dai vasi che irrorano ipotalamo e ipofisi, senza che ci sia contatto con la circolazione

sistemica.

Gli ormoni ipotalamici, che vengono prodotti in quantità piuttosto limitata, possono essere efficaci in quanto

non diluendosi nei molti litri del torrente circolatorio, ma solo nel piccolo volume che riguarda la circolazione

portale ipotalamo-ipofisi, mantengono una concentrazione adatta a stimolare i recettori specifici: gli ormoni

raggiungono dunque l’ipofisi e la stimolano a rilasciare altri ormoni specifici. Questo è valido per quanto

dell’ipofisi (adenoipofisi), che è di derivazione epiteliale e quindi costituita da

riguarda la parte anteriore

cellule che si ritrovano nei tessuti ghiandolari. La porzione posteriore (neuroipofisi) è invece di derivazione

nervosa e viene stimolata dall’ipotalamo, maturazione di due ormoni. L’adenoipofisi è in grado

permettendo la

di produrre varie molecole con funzioni ormonali, nel cui nome spesso è indicato il tipo di ghiandola che essi

sono in grado di stimolare: ad esempio il TSH o ormone tireotropo, come dice il nome, ha come target la

ghiandola tiroidea, oppure la corticotropina o ormone adrenocorticotropo o ACTH agisce a livello della

corteccia del surrene, o ancora FHS (ormone follicolo stimolante) e LH (ormone luteinizzante) bersagliano le

gonadi (le quali producono, sotto stimolazione, gli ormoni steroidei sessuali). Anche la somatotropina (GH,

è un ormone secreto dall’adenoipofisi: essa ha un’azione sistemica, dato che l’accrescimento

Growth Hormon)

dell’organismo non si deve alla stimolazione di una singola ghiandola, ed espleta le sue funzioni ad esempio a

livello del metabolismo epatico oppure nell’ambito dell’apparato scheletrico, favorendo lo sviluppo delle ossa

lunghe.

Si ha così un quadro nel quale alcune ghiandole endocrine (es. corteccia del surrene, gonadi) elaborano degli

l’idea della gerarchia,

ormoni, in quanto esse stesse vengono stimolate ormonalmente: questo aspetto fornisce

con un primo livello ipotalamico, un secondo ipofisario e a valle ghiandole endocrine che vengono indotte al

rilascio di certi ormoni. Questi livelli gerarchici, e conseguentemente le molecole da loro prodotte, sono

controllate da un meccanismo di feedback negativo. Per cui ad esempio se si osserva la presenza in circolo di

un ormone tiroideo con concentrazione discreta, il sistema che ha fatto sì che la ghiandola mettesse in circolo

quel particolare ormone viene in qualche modo frenato: l’ormone stesso, se in quantità eccessiva, funge da

inibitore delle ghiandole a monte che ne hanno indotto il rilascio. Gli ormoni tiroidei sono particolarmente

importanti per l’omeostasi sistemica e, data la catena di eventi che porta alla loro secrezione, quando vengono

fatte le analisi per andare a quantificarne l’ammontare in circolo nell’organismo non si monitora solo l’ormone

tiroideo in sé, ma anche l’ormone ipofisario TSH che, tramite la propria azione, induce la produzione del

primo.

Quanto appena affermato si applica anche agli ormoni prodotti a livello del surrene: il sistema nervoso centrale

integra una serie di segnali che portano a una risposta che passa per l’ipotalamo, il quale rilascia nanogrammi

agendo a livello dell’ipofisi anteriore, che a sua

di ormone CRH (ormone di rilascio della corticotropina) volta

secerne ACTH (ormone adrenocorticotropo, un peptide composto da 39 amminoacidi), responsabile a sua volta

della stimolazione della corteccia surrenale al fine di indurre la produzione dell’ormone steroideo cortisolo.

come l’ormone ipotalamico è prodotto in nanogrammi,

Soffermandosi sugli aspetti quantitativi, si evidenzia

mentre l’ACTH, che entra nel torrente circolatorio (e quindi deve essere prodotto in quantità superiori per

raggiungere una concentrazione efficacie), è rilasciato in quantità di microgrammi: a ogni stadio assistiamo a

un incremento delle quantità di molecole prodotte, le quali determinano specifici effetti nell’organismo;

naturalmente, analogamente a quanto visto prima, anche il cortisolo, se presente in quantità eccessive, riesce

a inibire mediante un meccanismo a feedback negativo (presumibilmente legato a un controllo di tipo

allosterico, interagendo con un costrutto che interferisce con la ripolarizzazione delle ghiandole a monte e

la produzione di ACTH da parte dell’ipofisi e indirettamente del

quindi con il rilascio del rispettivo ormone)

CHR ipotalamico. L’INSULINA

ORMONI CHE SFUGGONO ALLA GERARCHIA - fa parte di questi, ma anche l’insulina

Ci sono ormoni che sfuggono a questo controllo gerarchico. L’adrenalina

e il glucagone, il cui rilascio è totalmente dipendente dai livelli di glucosio nel sangue.

β

L’insulina viene rilasciato dalle cellule del pancreas: esse sono munite di un trasportatore del glucosio

specifico, ovvero il GLUT2, che consente di modificare la velocità di trasporto del glucosio al variare della

concentrazione in circolo di quest’ultimo. È una proprietà caratteristica del GLUT2: dove è presente il GLUT2,

i livelli di glucosio esterno e interno si equilibrano rapidamente, dato che questo trasportatore è in grado di

modulare la velocità del trasporto stesso al variare della sua concentrazione; inoltre, essendo un trasporto

β

passivo, non vi è direzionalità: in condizione di iperglicemia le cellule del pancreas favoriscono il massiccio

il trasporto va dall’epatocita al torrente

ingresso di glucosio, viceversa in una situazione di ipoglicemia

β esistono dei granuli contenenti l’insulina sintetizzata e stoccata: essi possono

circolatorio. Nelle cellule

rimanere anche molto tempo nella cellula senza subire modificazioni. Tuttavia, quando le cellule percepiscono

iperglicemia, la risposta che viene messa in atto comporta la depolarizzazione della membrana plasmatica e, a

seguito di questa, l’aumento del calcio citosolico, che determina la fusione dei granuli di insulina con la

membrana plasmatica con conseguente rilascio dell’ormone in circolo.

L’insulina è una piccola proteina che viene sintetizzata come un suo stesso precursore, di dimensioni superiori

a quelle che poi ha l’ormone al momento del rilascio nel torrente circolatorio. Il precursore prende il nome di

l’ormone maturo con il

proinsulina, generalmente visualizzato come nastri amminoacidici: se si confronta

precursore, quest’ultimo non è solo più grande, ma ha anche un vero e proprio motivo strutturale, assente nella

nel passaggio da una all’altra, L’insulina matura è

proteina matura (in quanto, tale regione viene elisa).

composta da due catene: una di 21 amminoacidi e l’altra di 30, tenute assieme da due ponti disolfuro (in totale

i ponti sono 3, uno è in una catena). Tale struttura non si ottiene dalla semplice unione delle due catene: si

tratta di una completa anomalia nell’ambito della strutturazione di una proteina, dato che i ponti disolfuro sono

in atto tra residui cisteinici senza avere alcun ruolo nell’unione di due catene.

legami covalenti messi Il compito

del ponte disolfuro è quello di stabilizzare una struttura tridimensionale (III, terziaria): le proteine che sono

nel torrente circolatorio oppure presenti nell’ambiente

localizzate sulla superficie cellulare o rilasciate

extracellulare presentano anche ponti disolfuro, i quali appunto stabilizzano la struttura terziaria. Il legame

delle due catane dell’insulina, mediato dai due ponti disolfuro, è frutto di un processo più complesso: al

momento della sintesi, la proinsulina presenta 30 amminoacidi aggiuntivi (quindi circa 80 totali), per cui la

molecola assume la corretta conformazione spaziale in cui sono presenti anche i ponti disolfuro. Quando la

proinsulina nasce, la sua riorganizzazione spaziale dà vita a tre ponti disolfuro. Dopo che la proteina è maturata,

quando questa si trova segregata nelle vescicole di rilascio, la proinsulina va in contro a una specifica reazione

di proteolisi, catalizzata da enzimi proteolitici che vengono convogliati nel granulo stesso. A seguito del taglio,

la proteina non è più un unico filamento come in precedenza, bensì assume la conformazione di due catene

tenute assieme da ponti disolfuro.

dell’insulina è stato pioneristico: il 14 novembre è il 100° anniversario

Lo studio della struttura

dell’immissione in commercio dell’insulina per la cura del diabete. L’insulina è infatti la prima proteina che è

stata purificata e successivamente prodotta con il sistema del DNA ricombinante. I sistemi che vengono

attualmente utilizzati per la produzione di questo ormone portano sempre alla produzione del pro-ormone: si

è provato a sintetizzare e poi unire le singole catene, ma data l’estrema difficoltà del processo è stato preferito

seguire la stessa strada della sintesi biologica che avviene fisiologicamente.

Le proteine da secernere vengono sintetizzate a livello del reticolo endoplasmatico (RE): questo avviene grazie

a una specifica informazione presente sul messaggero relativo alla proteina, corrispondente alla sequenza

gene che codifica per l’insulina non porta l’informazione direttamente per l’insulina o la proinsulina,

segnale. Il

ma per una proteina ancora più grande della seconda (la preproinsulina) in cui è presente anche questa sequenza

segnale tipica di tutte le proteine destinate alla via secretoria.

esce dal ribosoma e presenta la sequenza segnale, avviene l’interazione con

Quando la sequenza N-terminale

un complesso (composto da RNA