Biochimica

Effetti dei FANS sul corpo umano

PGI2, prodotta tramite la COX1 nelle cellule del rene (non soltanto ma anche), è responsabile del controllo del flusso sanguigno nell'organo e la mancata produzione da parte di queste cellule provoca ischemie renali.

TXA2, prodotto dai trombociti (piastrine) attraverso l'azione della COX1, a sua volta prodotta da queste piastrine, serve per il meccanismo della coagulazione del sangue e la mancata produzione di questo mediatore della coagulazione provoca emorragie, una ridotta cicatrizzazione delle ferite e un effetto antiaggregante delle piastrine.

Queste patologie si ritrovano tra gli effetti secondari dei FANS.

L'aspirina o acido acetilsalicilico, un inibitore irreversibile, ha come target le ciclossigenasi, ma non è in grado di discriminare la COX1 dalla COX2. La parte importante del farmaco è il gruppo acetilico, legato attraverso un legame estere all'ossidrile fenolico dell'acido organico. Questo gruppo è quello che usa l'aspirina per...

acetilare il residuo di serina presente in COX1 (omodimero, cioè proteina costituita da due subunità identiche), rendendola incapace di catalizzare la reazione di sintesi della PGH2. Questo è il meccanismo molecolare farmacologico (inattivazione irreversibile della COX) attraverso cui esso è in grado di attenuare la risposta infiammatoria, ma anche di determinare questo tipo di effetti secondari.

NB - se si condensa un acido carbossilico con un fenolo si ottiene un estere.

NB – la serina è un residuo che contiene una catena laterale alcolica (CH OH), il cui ossidrile viene esterificato dall’aspirina formando un prodotto acetilato della serina che è stabile (un po’ come abbiamo visto l’inibizione dell’acetilcolinesterasi).

NB – la funzione acida dell’aspirina (-COOH) rende conto della sua solubilità e della sua capacità di essere assorbita dalla mucosa dello stomaco.

NB – non tutti i fosfolipidi

Hanno in posizione 2 l'acido arachidonico. Quali sono gli altri FANS? Sono tantissimi (ibuprofene, diclofenac, nimesulide, COXIB, etc.), ognuno con meccanismi d'azione diversi: inibizione allosterica, reversibile, possono essere disegnati con varie specificità per le diverse isoforme della COX. Ad esempio il COXIB è in grado di agire prevalentemente sulla COX2, quella più legata alla risposta antinfiammatoria.

15 FANS selettivi selettivi. Quindi si distinguono i in non (aspirina, indometacina) e i (COXIB). Essi vengono utilizzati per ridurre le patologie antiinfiammatorie (es. osteoartriti, periartriti, lombalgie, etc), dolori di diversa origine essendo anche analgesici e l'aumento della temperatura essendo anche antipiretici.

Struttura degli enzimi. La struttura terziaria e quaternaria è importante per comprendere i meccanismi allosterici degli enzimi regolatori, che possono modificare la loro attività catalitica in relazione alla presenza di un composto.

molecole in grado di influenzare la loro struttura terziaria o quaternaria. Ogni enzima ha una sua peculiarità per quanto riguarda la propria risposta al pH: alcuni enzimi si sono evoluti per funzionare in ambienti acidi (es. pepsina), altri enzimi operano in maniera ottimale in ambienti basici (es. lattato deidrogenasi). Queste macromolecole consentono al corpo umano di accelerare le reazioni chimiche in condizioni fisiologiche, con un pH che nella maggior parte dei casi è 7,4, ma che può variare come nel sangue o nel citoplasma.

Dentro il corpo umano ci sono diversi compartimenti cellulari (es. lisosomi con un pH più basso che servono per digerire alcune molecole, distruggere virus, etc). Un distretto con pH più basso di quello fisiologico è lo stomaco che durante la digestione degli alimenti può abbassare il pH fino a 1,5, oppure il duodeno che dopo il pasto può arrivare ad un pH di circa 8 (alcalino). Il fatto che ci siano diversi pH

In diversi distretti dell'organismo implica che specifici enzimi lavorino ad un pH ottimale per l'area in cui si trovano. Quando la temperatura raggiunge un valore critico, l'enzima perde la sua struttura a causa della rottura dei legami secondari, denaturandosi e perdendo la propria struttura funzionale.

Le reazioni enzimatiche, così come le reazioni chimiche, dipendono dalla temperatura (man mano che aumenta la temperatura aumenta anche l'energia cinetica delle molecole e quindi la loro capacità di reagire); tuttavia, ad una determinata soglia, il moto di agitazione termica denatura l'enzima.

La costante cinetica è direttamente proporzionale alla temperatura, più aumenta più velocemente procede la reazione, perché più molecole hanno energia per effetto dell'abbassamento dell'energia di attivazione. Per gli enzimi questo è vero fino a una certa temperatura: oltre i 40° la velocità degli

enzimi viene ridotta perché la loro struttura viene alterata (denaturazione). 37° è la temperatura a cui lavorano la maggior parte degli enzimi. Sempre per quanto riguarda il controllo dell'enzima esistono piccole molecole che alterano la struttura terziaria dell'enzima. Un esempio di agenti denaturanti sono gli agenti tensioattivi, come il sodio dodecilsolfato che viene utilizzato normalmente come denaturante delle proteine nelle tecniche di separazione delle proteine, oppure l'urea (si ritrova in un particolare tipo di metabolismo relativo al catabolismo e all'eliminazione del gruppo amminico degli amminoacidi) che viene anche utilizzata in ambito più tecnico per denaturare gli enzimi perché va a interferire con la formazione dei legami a idrogeno tra le varie parti delle proteine. Altri inibitori enzimatici effettori/regolatori sono le molecole allosteriche.

NB - l'enzima è una macromolecola la cui

Possono descrivere gli aspetti legati all'azione degli enzimi, quindi quei parametri cinetici che ci fanno comprendere la velocità di reazione, la capacità di un enzima di discriminare un substrato e poterlo legare anche con alta affinità utilizzando anche basse concentrazioni di substrato.

In conclusione, il suo studio consente di individuare il meccanismo di catalisi.

Equazione cinetica di una reazione enzimatica:

Ricordare - l'enzima non è né un substrato né un prodotto, quindi non deve comparire nell'equazione stechiometrica di una reazione chimica.

Nell'immagine ciò che riportato non è la reazione chimica, che è S che si trasforma in P, ma un meccanismo cinetico in cui ci sono due tappe (E dovrebbe riconoscere P, formare un complesso EP e trasformare P in S):

1. L'enzima libero in soluzione incontra ("interagisce" rappresentato dal "+") S, che è il substrato libero in soluzione.

Le k sono costanti cinetiche (in questo caso di associazione k e dissociazione k ). Gli aspetti cinetici determinano la prontezza con cui un enzima è in grado di legarsi ad S e formare il complesso enzima-substrato (complesso di Michaelis-Menten) così detto. Perché l'enzima possa funzionare deve legare il substrato, e una volta che lo ha fatto è in grado, grazie al suo sito catalitico, di trasformare il substrato nei prodotti, accelerando la reazione. Rappresentato nell'immagine da una singola freccia che dal complesso ES determina la formazione dell'enzima libero (che si trova sia a destra (col prodotto) che a sinistra (col substrato)).

NB - questo è il meccanismo di reazione di Michaelis-Menten, un meccanismo semplificato (non esiste in natura) che serve soltanto per far comprendere che se non si forma l'addotto tra l'enzima e il substrato, l'enzima non può operare sul substrato e trasformarlo in prodotto.

Un enzima non può cambiare il punto di equilibrio di una reazione chimica, e supponendo che tra S e P alla fine esista un equilibrio chimico, è chiaro che noi possiamo vedere questo meccanismo anche al contrario (processo bidirezionale). 17 costanti cinetiche A noi interessa sapere che cosa sono le:

• costante di Michaelis-Menten (K_m)
• costante catalitica dell'enzima (K_cat)
• costante di specificità (K_cat/K_m)
• costante di Michaelis-Menten (K_m)

La misura l'affinità tra un enzima e il suo substrato (in concentrazioni molari): più basso è K_m e più bassa sarà la concentrazione di substrato necessaria a saturare metà delle molecole di enzima presenti in soluzione, il che indica una più alta affinità dell'enzima per il substrato; viceversa.

Enzima saturo: tutto l'enzima presente in soluzione si associa al substrato e si forma soltanto in un determinato momento.