Biochimica 5: via del pentoso fosfato; gluconeogenesi; metabolismo del glicogeno (glicogenolisi, glicogenosintesi, regolazione coordinata)

Via del pentoso fosfato

La via del pentoso fosfato è una via alternativa in cui può essere incanalato il prodotto della prima tappa della glicolisi, ossia il glucosio-6-fosfato, al fine di produrre NADPH utile per le reazioni di biosintesi e/o ribosio-5-fosfato utile per la biosintesi di nucleotidi e acidi nucleici. Tutto ciò dipende dalle necessità della cellula: se quest’ultima ha bisogno di NADPH e/o ribosio-5-fosfato per i motivi citati poc’anzi, la glicolisi si arresta alla prima tappa e si prosegue attraverso la via del pentoso fosfato; in caso contrario la glicolisi procede. La via del pentoso fosfato, come la glicolisi, avviene nel citosol ed è divisa in due fasi principali, ossia la fase ossidativa e la fase non ossidativa.

Fase ossidativa

La fase ossidativa consta di tre reazioni che, partendo da glucosio-6-fosfato, 2 NADP⁺ e una molecola d’acqua, producono ribulosio-5-fosfato, 2 NADPH e una molecola di CO₂.

• Nella prima reazione, il glucosio-6-fosfato viene ossidato a 6-fosfo-glucono-δ-lattone, tramite la catalisi dell’enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi che riduce una molecola di NADP⁺ a NADPH.
• Nella seconda reazione, il 6-fosfo-glucono-δ-lattone viene idrolizzato a 6-fosfogluconato, tramite la catalisi dell’enzima lattonasi che utilizza una molecola di H₂O.
• Nella terza reazione, il 6-fosfogluconato viene decarbossilato e contemporaneamente deidrogenato (ossidato) a ribulosio-5-fosfato, tramite la catalisi dell’enzima 6-fosfogluconato-deidrogenasi che riduce una molecola di NADP⁺ a NADPH. Essendo una decarbossilazione, in questa reazione si ha il rilascio di anidride carbonica come prodotto di scarto.

Fase non ossidativa

A questo punto, il ribulosio-5-fosfato viene incanalato nella fase non ossidativa della via del pentoso fosfato.

• La prima reazione della fase non ossidativa presenta un bivio: il ribulosio-5-fosfato può essere isomerizzato, tramite la fosfopentosio-isomerasi, a ribosio-5-fosfato, il corrispondente aldo-pentoso, nei tessuti in cui ve n’è necessità; in questo caso la via del pentoso fosfato si può arrestare. In alternativa, un altro enzima, ossia la fosfopentosio-epimerasi, può trasformare il ribulosio-5-fosfato in xilulosio-5-fosfato. Se l’organismo non ha direttamente bisogno di xilulosio-5-fosfato, la via prosegue.
• Nella seconda reazione della fase non ossidativa, la transchetolasi trasforma xilulosio-5-fosfato e ribosio-5-fosfato in gliceraldeide-3-fosfato e sedoeptulosio-7-fosfato. Fondamentalmente, si ha la conversione di due pentosi in un trioso e in un eptoso (C₅ + C₅ → C₃ + C₇).
• Nella terza reazione della fase non ossidativa, la transaldolasi trasforma gliceraldeide-3-fosfato e sedoeptulosio-7-fosfato in eritrosio-4-fosfato e fruttosio-6-fosfato. In questo caso si ha la conversione di un trioso e di un eptoso in un tetroso e in un esoso (C₃ + C₇ → C₄ + C₆).
• Nella quarta reazione, l’eritrosio-4-fosfato proveniente dalla terza reazione reagisce con un’ulteriore molecola di xilulosio-5-fosfato formando gliceraldeide-3-fosfato e fruttosio-6-fosfato. Qui, un tetroso e un pentoso danno origine ad un trioso e ad un esoso, grazie alla catalisi di un’ulteriore transchetolasi (C₄ + C₅ → C₃ + C₆).

I prodotti netti della fase non ossidativa sono due molecole di fruttosio-6-fosfato e una di gliceraldeide-3-fosfato, a partire da una molecola di ribosio-5-fosfato e due di xilulosio-5-fosfato. Questi prodotti della fase non ossidativa della via del pentoso fosfato confluiscono nella glicolisi.

Via del pentoso fosfato e glutatione ridotto (GSH)

Il NADPH ottenuto dalla fase ossidativa della via del pentoso fosfato (2 molecole) è essenziale per rigenerare il glutatione ridotto. Il glutatione ridotto (GSH) è una molecola formata da tre amminoacidi legati in maniera insolita: glutammato, cisteina e glicina. In effetti, il gruppo amminico della cisteina non si lega al gruppo carbossilico legato al Cα del glutammato, ma a quello legato al Cγ. Ecco perché la molecola prende il nome di γ-glutamil-cisteinil-glicina.

La funzione principale del glutatione ridotto è il controllo dell’equilibrio redox nel citoplasma delle cellule: esso, infatti, protegge la cellula dallo stress ossidativo, essendo il citoplasma un ambiente riducente. Il glutatione è fondamentale soprattutto per gli eritrociti. Il glutatione ossidato (GSSG) viene ridotto dalla glutatione-reduttasi che usa come coenzima proprio il NADPH. Un deficit del primo enzima della via del pentoso fosfato, cioè della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, genera una reazione a catena che porta ad un deficit del NADPH intracellulare e, dunque, ad una mancata rigenerazione del glutatione ridotto. Tutto ciò porta a condizioni anche gravi di anemia emolitica.

Regolazione della via del pentoso fosfato

La fase ossidativa della via del pentoso fosfato è regolata dai livelli di NADP⁺ e di NADPH intracellulari. Alti livelli di NADP⁺ la stimolano, mentre alti livelli di NADPH la inibiscono.