Biochimica

NADPH• Deficienza eritrocitaria della glucosio 6-P deidrogenasi

Esistono più di 50 varianti di questo enzima, causate dalla sostituzione di un amminoacido con un altro.

Tra queste vi è il favismo, malattia diffusa nel Mediterraneo, in cui i globuli rossi vanno incontro ad emolisi dopo ingestione di fave o farmaci antimalarici (promachina, acetilfenilidrazone). La vita media dell'enzima mutato è di 14 giorni contro i 60 di quello normale, inoltre l'affinità per il NADP+ è ridotta.

La conseguente produzione ridotta di NADPH facilita la trasformazione dell'emoglobina in metaemoglobina (Fe3+) e in una deficienza di glutatione ridotto.

Il glutatione ridotto si forma grazie alla glutatione reduttasi e la presenza di NADPH: NADPH + GS-SG <-> NADP+ + 2 G-SH. Una deficienza di glutatione ridotto consente ai processi perossidativi un'azione deleteria per il globulo rosso, che ne provoca la lisi. Gli agenti antimalarici

e le favetendono a ossidare il G-SH aggravando la situazione.

• Il favismo e la deficienza ereditaria della glucosio 6-P deidrogenasi si riscontrano nelle popolazioni secolarmente affette da malaria, poiché la deficienza di G-SH costituisce una difesa per l'organismo.
• R. Avola - G-S(LR)² Programma Biochimica Odontoiatria II Anno
• Gli eritrociti sono le cellule colpite perché non presentano mitocondri e l'unico loro processo ossidativo è il ciclo dei pentoso fosfati.

Metabolismo del glicogeno

Il glicogeno è un polisaccaride altamente ramificato composto da molte unità di α glucosio, costituisce la principale forma di deposito di glucidi nei tessuti animali.

• Se i glucidi si depositassero nei tessuti in forma di monosaccaridi creerebbero una pressione osmotica.

Glicogenosintesi:

• Trasformazione del G6P in G1P: il prodotto di partenza è il G6P che viene trasformato in G1P ad opera della fosfoglucomutasi, enzima rinico.

vienetrasferito nella posizione C4 del residuo terminale non riducente dellacostituenda molecola di glicogeno con liberazione di UDP. Laripetizione di questa reazione determina un allungamento dellacatena di glicogeno di un numero più o meno elevato di unità.

L’enzima ramificante o (α-1,4 - α 1,6) glucan tranferasi ramifica lecatene allungate del neoformato glicogeno, staccando il legame α 1,4per rinsaldarlo con il legame α 1,6 ad un altra catena di glicogeno, osulla stessa catena. Nel caso di sintesi di glicogeno ex novo sononecessarie le glicogenine o proteine iniziatrici che possidono unresiduo serinico su cui viene inserita una molecola di glucosio conlegame α glicosidico; motivo per cui ogni molecola di glicogeno ha uncuore proteico.

• Nel momento in cui le ramificazioni del glicogeno diventano troppo affollateoccupando ogni spazio disponibile nella cellula gli enzimi responsabili dellaglicogeno sintesi si staccano•

risente dell'effetto allosterico del G6P bensì viene inibita con un meccanismo di feedback. Il muscolo dispone di tre tipi di glicogeno sintetasi chinasi (GSK) che fosforilano residui diversi dell'enzima. La GSK1 è regolata dal cAMP mentre la GSK2 dal Ca2+. Si comprende così perché sia l'adrenalina che induce un aumento di cAMP sia la contrazione muscolare che induce un aumento di Ca2+ facciano diminuire la glicogeno sintesi.

Glicogenolisi:

• Fosforolisi: la demolizione del glicogeno in G1P è catalizzata dalla glicogeno fosforilasi o glicogeno α-1,4 glucan fosforilasi. La reazione vede la demolizione del legame α 1,4 glucosidico terminale introducendovi una molecola di Pi. Questa reazione consente l'ottenimento di un monosaccaride fosforilato senza intervento di ATP e quindi senza dispendio di energia.
• Deramificazione: l'enzima deramificante catalizza due tipi di reazione: una vede il trasferimento di tre

residui glucosidici che vengono trasportati da una catena all'altra, allungandola e rendendola suscettibile alle fosforilasi; l'altra è un tipo di reazione α 1,6 glucosidasica mediante la quale l'enzima stacca idroliticamente l'unità residua legata con legame α 1,6 glicosidico al sito di biforcazione. Anche la catena deramificata diventa così suscettibile di ulteriore fosforolisi. Nei vari tessuti vi è pure la α 1,4 glucosidasilisosomiale che idrolizza i legami α 1,4 glicosidici demolendo parzialmente il glicogeno. La sua deficienza porta al morbo di Pompe. La degradazione del glicogeno produce per il 90% G1P e per il 10% glucosio libero. Il G1P può essere convertito in glucosio ad opera della fosfoglucomutasi e della glucosio 6 fosfato fosfatasi.

• Regolazione dell'attività della glicogeno fosforilasi nel muscolo:
• La fosforilasi nel muscolo è costituita da due subunità che

contengono due residui di serina ciascuna i cui ossidrili possono essere fosforilati, un residuo di lisina il cui ammino gruppo lega una molecola di piridossal fosfato (vitamina B6) in forma di aldilammina.

La fosforilasi può esistere in due forme: la forma fosforilata attiva (a) e la forma defosforilata inattiva (b). La fosforilazione della fosforilasi b è catalizzata dalla fosforilasi chinasi a spese di due molecole di ATP. La fosforilasi a viene riconvertita nella b per defosforilazione idrolitica catalizzata dalla fosforilasi fosfatasi.

La fosforilasi b può essere attivata da elevate concentrazioni di AMP che è un effettore positivo, mentre l'ATP è un effettore negativo.

La fosforilasi a è sempre attiva e insensibile ai suddetti effettori.

La fosforilasi chinasi nel muscolo può essere attivata, oltre che per fosforilazione cAMP dipendente, anche per azione dei Ca2+ che si legano alla calmodulina, parte del

glicogeno:

• È regolato da due enzimi: la glicogeno fosforilasi e la glicogenosintetasi
• La glicogeno fosforilasi è attivata in forma fosforilata mentre in forma defosforilata è inattiva
• La glicogenolisi e la glicogenosintesi agiscono in maniera antagonista, se no si verrebbe a creare un ciclo futile.
• Significato del glicogeno nei vari tessuti:

• Il termine glicogeno che significa generatore di glucosio indica la capacità del glicogeno epatico di fornire glucosio al sangue
• La possibilità del fegato di sentire le variazioni della glicemia è dovuta alla sensibilità della fosforilasi a alla concentrazione di glucosio libero presente nella cellula
• Legandosi alla fosforilasi a il glucosio nella codifica la conformazione esponendo il fosforile serinico all’azione idrolitica della fosfatasi legata alla fosforilasi a. A defosforilazione completata con conseguente deattivazione della fosforilasi la fosfatasi se

ne stacca eallo stato libero defosforila la glicogeno sintetasi rendendola attiva. Con tale meccanismo aumenta la concentrazione di glicogeno dentrola cellula che induce l'arresto della glicogenolisi.

• Malattie di accumulo di glicogeno o glicogenosi: la deficienza di enzimiaddetti al metabolismo del glicogeno comporta alterazioni caratterizzate daabnorme accumulo di glicogeno normale o molecolarmente anormale.
• Glicogenosi di tipo I (morbo di Von Gierke): abnorme accumulo diglicogeno nel fegato e nei reni, glicogenolisi epato-renale. Accumulodovuto all'insufficiente demolizione di glicogeno per deficenzacongenita della glucosio 6 fosfatasi, l'enzima che idrolizza il G6P inglucosio. A questo viene correlata una grave ipoglicemia, insensibilealla somministrazione di adrenalina e glucagone. Come conseguenzadell'ipoglicemia si ha diminuita secrezio