Biologia molecolare - metabolismo dell'acido grasso

Caratteristiche degli acidi grassi

Sono definiti acidi grassi gli acidi monocarbossilici presenti nei lipidi. Caratteristiche di questi acidi sono: solitamente sono monocarbossilici, a catena lineare, a numero pari di atomi di carbonio, saturi o insaturi. Sono composti anfipatici, cioè hanno una doppia natura, idrofilica che si accentra intorno al gruppo carbossilico, ed idrofobica che caratterizza la catena carboniosa e si esalta quanto più lunga sarà la catena. Quest'ultima può constare di soli 4 carboni, acido butanoico o butirrico, l'acido grasso a numero di carboni più basso, oppure di un numero maggiore fino ad un massimo per gli acidi grassi dei tessuti animali di 24 (acido lignocerico) o di 26 (acido cerotico) presenti nei lipidi di origine vegetale. Gli acidi grassi insaturi sono tutti caratterizzati da configurazione cis nel legame etilenico o doppio legame ed hanno un numero di doppi legami che si estende da 1 a 3, 4: Quando i doppi legami sono più di uno i...

I successivi doppi legami sono sempre disaccoppiati, vale a dire che tra di essi si interpone sempre un gruppo metilenico -CH-. Per la nomenclatura si fa riferimento all'idrocarburo saturo aggiungendo in residuo oico (butano, acido butanoico o butirrico, esano, acido esanoico o capronico, ecc.); per gli acidi monoinsaturi si aggiungerà al nome dell'idrocarburo il suffisso enoico per un solo doppio legame (acido butanenoico o butenoico), il suffisso dienoico per due doppi legami (acido esandienoico). Gli acidi grassi più distribuiti in natura sono, fra i saturi, l'acido palmitico (C16) e l'acido stearico (C18), entrambi solidi a temperatura ambiente; fra gli insaturi, l'acido palmitoleico (C16) ed oleico (C18), quest'ultimo abbondante nell'olio di oliva, e l'acido erucico (C22), presente particolarmente nell'olio di colza, tossico per il tessuto cardiaco in cui induce statosi, tutti monoinsaturi, l'acido linolico o linoleico.

e l'ac. linolenico (C18:3) il primo con 18 due doppi legami ed il secondo con tre doppi legami, entrambi essenziali per l'uomo e pertanto importati dal regno vegetale; da ultimo l'acido arachidonico tetrainsaturo (C20) che l'uomo sintetizza a partire dall'ac. linolico. Di interesse limitatamente ai glicolipidi del tessuto nervoso sono gli acidi grassi a 24 C rappresentati dall'ac. lignocerico o ac. tetracosanoico, il derivato di α-idrossi-lignocerico quest'ultimo per idrossilazione sul carbonio 2 o correntemente identificato α-idrossicome ac. cerebronico, o tetracosanoico, il derivato del lignocerico insaturo in C15, il Δ denominato ac. nervonico o cis tetracosenoico, e il corrispondente dell'ac. cerebronico insaturo Δ α-idrossi-tetracosenoico in C15 detto ac. ossinervonico o ac. cis. Gli atomi di carbonio degli acidi grassi vengono di solito numerati a partire dal carbossile a cui compete il numero 1; gli atomi di carbonio in posizione 2, 3,

4 ecc. vengono anche indicati con le α, β, γ, lettere dell'alfabeto greco δ ecc., ed il carbonio ultimo della catena con la lettera greca ω. Gli acidi grassi fino a 4-6 carboni sono indicati anche come a corta catena, quelli fino a 10 carboni (acido caprico) come a catena media, quelli con numero di carboni superiore a 10 come a lunga catena. Per quanto riguarda gli acidi grassi insaturi naturali essi hanno di solito 18 o più carboni e il doppio legame nei monoenoici si posiziona fra C e C, nell'acido erucico invece fra C e C; per i poli-enoici il primo doppio legame si posiziona fra C e C, ed i successivi fra C e C, e fra C e C, e così via cioè i successivi doppi legami sono sempre intervallati da un gruppo -CH- (vedi sopra). La nomenclatura degli acidi grassi per quanto riguarda la posizione dei doppi legami segue due criteri diversi:

a) Numerazione carbossilica: la posizione del doppio legame è

Indicata dal numero eventualmente preceduto dalla lettera greca delta (Δ) del primo C impegnato nel doppio legame a partire dall'estremo carbossilico. Per l'acido oleico C monoinsaturo il doppio legame si posiziona fra C9 e C10 e pertanto esso sarà indicato come cis octadecenoico, o come 18:1:9, dove il 18 indica i C della catena, 1 la presenza di un solo doppio legame, 9 la posizione di quest'ultimo a partire dal carbossile. Con lo stesso criterio l'acido linoleico sarà indicato cis octadecendienoico, o 18:2:9,12 e così via.

b) Numerazione ω o n: essa fa riferimento al carbonio terminale della catena (XH), l'estremo opposto a quello carbossilico. Con questa numerazione l'acido oleico è indicato con la sigla 18:1:ω 9, in quanto il C9 impegnato nel doppio legame a partire dall'estremo ω è il C18; l'acido linoleico sarà indicato come 18:2:ω 6,9, ma più

Correntemente e semplicemente 18:2ω6, l'acido linolenico sarà indicato come 18:3ω3,6,9 o più semplicemente 18:3ω3. Per ragioni grafiche oggi si sostituisce la lettera ω con la lettera n e si indica con il simbolo n-x la posizione del doppio legame dove x è il numero relativo al C che a partire dall'estremo ω è il primo ad essere impegnato nel doppio legame. Pertanto l'acido oleico sarà indicato come n-9, l'ac. linoleico come n-6 e l'ac. linolenico come n-3.

Proprietà fisiche: acidi grassi saturi ed insaturi sono poco solubili od insolubili in acqua e l'insolubilità aumenta all'aumentare della lunghezza della catena carboniosa, mentre si sciolgono bene nei solventi organici; hanno punto di fusione tanto più basso quanto più lunga è la catena; di conseguenza sono liquidi gli acidi fino a 10 carboni, solidi quelli a più di 12 C (ac. laurico-ac.

(lignocerico) La presenza di uno o più doppi legami comporta un aumento del punto di fusione; pertanto l'acido oleico è liquido a temp. ambiente a differenza del suo omologo saturo, l'ac. stearico che è solido. La presenza di doppi legami comporta una angolatura nella configurazione spaziale della catena a differenza degli acidi grassi saturi la cui catena ha direzione rettilinea. Ciò comporta dei rapporti intermolecolari differenti, in quanto le angolature tendono a discostare catene carboniose vicine, mentre le catene ad andamento rettilineo tendono ad avvicinarsi per interazioni idrofobiche; conseguentemente le interazioni fra catene sature e insature sono più deboli che quelle fra catene sature, e questo si riflette sulla fluidità delle membrane in cui acidi grassi saturi ed insaturi si trovano associati. Nei lipidi complessi, in particolare nei cerebrosidi, compaiono acidi grassi a 24 C, eprecisamente l'ac. lignocerico C24 (tetracosanoico),

Il corrispondente monoinsaturo 15tetracosaenoico, ac.Beta ossidazioneA livello dei mitocondriAcilCoA deidrogenasi; l'isoforma attiva su acili a lunga catena può andare incontro a deficit per produzione di una forma mutata in cui un singolo residuo di lisina è sostituito da un residuo di ac.glutammico in una regione che è lontana dal sito catalitico o dal sito di legame del FAD: Probabilmente la variazione di carica di superficie è sufficiente a dare una conformazione spaziale della molecola in cui il sito attivo è mascherato e quindi non disponibile. Ne consegue accumulo di acidi grassi a lunga catena con danni tessutali e soprattutto una insufficiente produzione di energia non compensata dal divenire delle molecole glucidiche il cui utilizzo può diventare precario a seguito di accumulo di ATP nei mitocondri, per blocco del trasportatore degli adeninnucleotidi presente sulla membrana interna del mitocondrio sensibile ad accumulo di acidi grassi.

e deicorrispondenti acil-CoA; accumulo di ATP comporta inibizione della piruvato deidrogenasi eall’indietro progressivo blocco della glicolisi e dirottamento del piruvato verso la formazione diacido lattico. Questo deficit è altrettanto grave quanto il deficit di fenilalanina idrossilasiresponsabile della fenilchetonuria, e comporta soprattutto a livello muscolare deficit energetico conridotta prestazione fisica e steatosi, dovuta ad abnorme deposizione di trigliceridi.

Degradazione di acidi grassi poli-insaturi. Ricordare nella demolizione dell’acido linolico olinoleico C insaturo in 9 e 12 cis, che l’eliminazione del doppio legame in 9, come per l’acido18oleico, prevede tre giri di beta ossidazione con eliminazione di tre molecole di acetil-CoA eformazione di un acilCoA a 12 carboni insaturo in beta–gamma (CH -(CH ) -CH=CH-CH -3 2 4 2CH=CH-CH -C=O-SCoA; il doppio legame dalla cis-trans isomerasi viene trasposto in alfa-beta2trans e quindi

l'acile viene trasformato in decenilCoA insaturo in gamma-delta cis; questo intermedio per intervento della acilCoA deidrogenasi viene trasformato in alfa-beta trans, gamma-delta cis insaturo che diviene ora substrato per una riduttasi NADPH dipendente che satura il doppio legame cis ma allo stesso tempo traspone in doppio legame trans in un doppio legame in beta-gamma cis. Si forma così un decenil derivato insaturo in beta-gamma che dalla cis-trans isomerasi viene convertito in alfa-beta trans isomero degradato ora regolarmente nella beta ossidazione. Ne consegue che la resa energetica della beta ossidazione dell'acido linolico comporta due ATP in meno per l'ossidazione del doppio legame in 9 e tre ATP in meno per l'ossidazione del doppio legame in 12 in quanto il NDPH per intervento della transidrogemasi mitocondriale potrebbe essere convertito in NADH la cui ossidazione comporta la sintesi di almeno 3 ATP. Ricordare che nel mitocondrio NADPH si forma in minima

Misura su intervento della isocitrato deidrogenasi isoforma che utilizza NADP invece che NAD accettore di idrogeno della isocitrato deidrogenasi del ciclo di Krebs.

Catabolismo acidi acidi grassi a numero dispari di carboni forma in ultimo propionil-CoA che viene carbossilato in presenza di ATP a metil-malonil-CoA isomero D dalla propionil-CoA carbossilasi che ha come gruppo prostetico biotina.

Da una racemosi l'isomero D è convertito in isomero L il quale è substrato della metil-malonil-CoA mutasi che utilizzando come cofattore il coenzima B12 forma succinil-CoA che accede al ciclo di Krebs.

Deficit della mutasi per una mutazione, deficit primario o secondario del coenzima (ricordare il fattore di Castle sintetizzato dalla mucosa gastrica, la sintesi della vit B ad opera della flora batterica, il trasporto in circolo della vitamina ad opera di 12più proteine dette transcobolamine) sono responsabili di una patologia nota come metil malonico aciduria contrassegnata da

alti livelli di acido metil-malonic