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Biologia molecolare - metabolismo dell'acido grasso

Appunti di Biologia molecolare del professor Campo. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: gli acidi grassi, LE caratteristiche, i composti, la natura, la sintesi, i criteri della nomenclatura degli acidi grassi per quanto riguarda la posizione dei doppi legami.

Esame di Biologia e Genetica docente Prof. S. Campo

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18:2:ω6; l’acido linolenico sarà indicato come 18:3:ω3,6,9 o più semplicemente 18:3:ω3.

Per ragioni grafiche oggi si sostituisce la lettera ω con la lettera n e si indica con il simbolo

n-x la posizione del doppio legame dove x è il numero relativo al C che a partire

dall’estremo ω è il primo ad essere impegnato nel doppio legame. Pertanto l’acido oleico

sarà indicato come n-9, l’ac. linolico come n-6 e l’ac. linolenico come n-3.

Proprietà fisiche: acidi grassi saturi ed insaturi sono poco solubili od insolubili in acqua e

l’insolubilità aumenta all’aumentare della lunghezza della catena carboniosa, mentre si

sciolgono bene nei solventi organici; hanno punto di fusione tanto più basso quanto più lunga è

la catena; di conseguenza sono liquidi gli acidi fino a 10 carboni,solidi quelli a più di 12 C (ac.

laurico-ac. lignocerico) La presenza di uno o più doppi legami comporta un aumento del punto

di fusione; pertanto l’acido oleico è liquido a temp. ambiente a differenza del suo omologo

saturo, l’ac. stearico che è solido. La presenza di doppi legami comporta una angolatura nella

configurazione spaziale della catena a differenza degli acidi grassi saturi la cui catena a

direzione rettilinea . Ciò comporta dei rapporti intermolecolari differenti, in quanto le angolature

tendono a discostare catene carboniose vicine, mentre le catene ad andamento rettilineo tendono

ad avvicinarsi per interazioni idrofobiche; conseguentemente le interazioni fra catene sature e

insature sono più deboli che quelle fra catene sature, e questo si riflette sulla fluidità delle

membrane in cui acidi grassi saturi ed insaturi si trovano associati.

Nei lipidi complessi, in particolare nei cerebrosidi, compaiono acidi grassi a 24 C, e

precisamente l’ac. lignocerico C24 (tetracosanoico), il corrispondente monoinsaturo 15

tetracosaenoico, ac.

Beta ossidazione

A livello dei mitocondri

AcilCoA deidrogenasi; l’isoforma attiva su acili a lunga catena può andare incontro a deficit per

produzione di una forma mutata in cui un singolo residuo di lisina è sostituito da un residuo di ac.

glutammico in una regione che è lontana dal sito catalitico o dal sito di legame del FAD:

Probabilmente la variazione di carica di superficie è sufficiente a dare una conformazione spaziale

della molecola in cui il sito attivo è mascherato e quindi non disponibile. Ne consegue accumulo di

acidi grassi a lunga catena con danni tessutali e soprattutto una insufficiente produzione di energia

non compensata dal divenire delle molecole glucidiche il cui utilizzo può diventare precario a

seguito di accumulo di ATP nei mitocondri, per blocco del trasportatore degli adeninnucleotidi

presente sulla membrana interna del mitocondrio sensibile ad accumulo di acidi grassi e dei

corrispondenti acil-CoA; accumulo di ATP comporta inibizione della piruvato deidrogenasi e

all’indietro progressivo blocco della glicolisi e dirottamento del piruvato verso la formazione di

acido lattico. Questo deficit è altrettanto grave quanto il deficit di fenilalanina idrossilasi

responsabile della fenilchetonuria, e comporta soprattutto a livello muscolare deficit energetico con

ridotta prestazione fisica e steatosi, dovuta ad abnorme deposizione di trigliceridi.

Degradazione di acidi grassi poli-insaturi. Ricordare nella demolizione dell’acido linolico o

linoleico C insaturo in 9 e 12 cis, che l’eliminazione del doppio legame in 9, come per l’acido

18

oleico, prevede tre giri di beta ossidazione con eliminazione di tre molecole di acetil-CoA e

formazione di un acilCoA a 12 carboni insaturo in beta–gamma (CH -(CH ) -CH=CH-CH -

3 2 4 2

CH=CH-CH -C=O-SCoA; il doppio legame dalla cis-trans isomerasi viene trasposto in alfa-beta

2

trans e quindi l’acile viene trasformato in decenilCoA insaturo in gamma-delta cis; questo

intermedio per intervento della acilCoA deidrogenasi viene trasformato in alfa-beta trans, gamma-

delta cis insaturo che diviene ora substrato per una riduttasi NADPH dipedente che satura il doppio

legame cis ma alla stesso tempo traspone in doppio legame trans in un doppio legame in beta-

gamma cis. Si forma così un decenil derivato insaturo in beta-gamma che dalla cis-trans isomerasi

viene convertito in alfa-beta trans isomero degradato ora regolarmente nella beta ossidazione. Ne

consegue che la resa energetica della beta ossidazione dell’acido linolico comporta due ATP in

meno per l’ossidazione del doppio legame in 9 e tre ATP in meno per l’ossidazione del doppio

legame in 12 in quanto il NDPH per interveto della transidrogemasi mitocondriale potrebbe essere

convertito in NADH la cui ossidazione comporta la sintesi di almeno 3 ATP. Ricordare che nel

mitocondrio NADPH si forma in minima misura su intervento della isocitrato deidrogenasi

isoforma che utilizza NADP invece che NAD accettore di idrogeno della isocitrato deidrogenasi del

ciclo di Krebs.

Catabolismo acidi acidi grassi a numero dispari di carboni forma in ultimo propionil-CoA che viene

carbossilato in presenza di ATP a metil-malonil-CoA isomero D dalla propionil-CoA carbossilasi

che ha come gruppo prostetico biotina. Da una racemosi l’isomero D è convertito in isomero L il

quale è substrato della metil-malonil-CoA mutasi che utilizzando come cofattore il coenzima B 12

forma succinil-CoA che accede al ciclo di Krebs. Deficit della mutasi per una mutazione, deficit

primario o secondario del coenzima (ricordare il fattore di Castle sintetizzato dalla mucosa gastrica,

la sintesi della vit B ad opera della flora batterica, il trasporto in circolo della vitamina ad opera di

12

più proteine dette transcobolamine) sono responsabili di una patologia nota come metil malonico

aciduria contrassegnata da alti livelli di acido metil-malonico nelle urine ed associata a danni a

carico del sistema nervoso caratterizzati da deficit mentale in particolare della memoria, perdita

dell’equilibrio, difficoltà di deambulazione, atassia e soprattutto demielinizzazione del tessuto

nervoso. Ovviamente questa patologia insorge anche laddove per altre vie si formi metil-malonil-

CoA, quali ad es. catabolismo della valina, della treonina e della isoleucina. Le cause delle

alterazioni conseguenti ad accumulo di metil-malonil CoA sono probabilmente: 1) accumulo di

metil-malonil CoA compete con malonil-CoA per la sintesi di acidi grassi ex novo;

conseguentemente la disponibilità di acidi grassi di nuova sintesi diventa precaria e precaria sarà la

formazione di mielina estremamente ricca in lipidi con acidi grassi a lunga catena; 2) metil-malonil

CoA viene incorporato nell’acido grasso di nuova sintesi in sostituzione di malonil-CoA, con

conseguente generazione di acidi atipici che incorporati nel lipidi della mielina porteranno ad una

profonda modificazione dell’architettura di quest’ultima e quindi una sua difettosa funzione.

Catabolismo di acidi in cui il carbonio beta presenta dei sostituenti e quindi non può essere

trasformato in beta-chetoacido durante la beta-ossidazione. In queste condizioni la attivazione

dell’acido è preceduta da una alfa-ossidazione nel reticolo endoplasmico che richiede l’intervento di

un sistema di idrossilazione che agisce in presenza di O e di due differenti idrossilasi: a) l’una che

2 2+

richiede come co-substrati alfa-chetoglutarato vit C in cui la idrossilasi è legata a Fe (simile alle

idrossilasi che partecipano alla sintesi della carnitina); prodotti della reazione sono succinato e

l’alfa-idrossiacido; b) l’altra che comporta l’intervento di NADPH, di una cit b riduttasi FAD

5

dipendente, che provvede a riossidare NADPH liberando due protoni e due elettroni che vengono

accettati in sequenza dal cit b in cui Fe, da ferrico passa a ferroso, e della vera idrossilasi cit P450.

5

Questa utilizzando Fe al centro di un emo b provvede a legare O ed il substrato da idrossilare; cede

2 2- -

quindi i due elettroni via Fe all’ O formando come intermedio un anione perossido O di cui un

2 - -

atomo di atomo di ossigeno come O lega i due protoni e forma H O, mentre l’altro atomo di

2

ossigeno viene incorporato nel substrato. L’idrossiacido è quindi ossidato a chetoacido che viene

trasferito alla matrice mitocondriale dove per decarbossilazione ossidativa, su interveto di una alfa

chetoacido-decarbossilasi, perde il carbossile e forma un acil-CoA con un carbonio in meno, in cui

il carbonio alfa avrà un sostituente che per altro non impedisce alla beta ossidazione di procedere.

Deficit della decarbossilasi si associa ad accumulo di acidi beta sostituiti e dei corrispondenti alfa-

chetoacidi. Tale deficit è presente in soggetti affetti dalla malattia di Refsum che si associa ad

accumulo di acido fitanico, prodotto di ossidazione dell’alcool fitolo componente della clorofilla.

L’acido fitanico è pertanto formato da 4 unità isoprenoidi tutte sature legate con legame testa coda

di cui l’ultima porta un gruppo carbossilico ed in beta come sostituente un metile (-CH -CH(CH )-

2 3

CH -COOH). Se tutto procede normalmente l’acido fitanico è idrossilato in alfa quindi convertito

2

nel chetoacido e poi decarbossilato a formare pristanoil-CoA a 19 carboni degradato per beta

ossidazione con formazione di 3 propionil-CoA, di tre acetil-CoA e di un isobutirril-CoA. La


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cecilialll di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biologia e Genetica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Campo Salvatore.

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