Autoimmunità e patologie autoimmuni - sclerosi multipla e diabete mellito

Autoimmunità e patologie autoimmuni

Negli individui sani il sistema immunitario è tollerante agli antigeni self. Difatti, proteine regolatrici inibiscono la fissazione del complemento sulle cellule umane, ciò grazie al fatto che l'evoluzione ha permesso di selezionare nel corso di centinaia di milioni di anni le molecole di riconoscimento utilizzate dall'immunità per discriminare le componenti microbiche da quelle umane. Nel caso dei linfociti B e T che presentano recettori prodotti grazie a ricombinazioni casuali, vi sono altri vari meccanismi in grado di eliminare o inibire le cellule con recettori autoreattivi.

Tolleranza centrale

Chiamiamo quindi tolleranza centrale il fenomeno di selezione negativa degli T nel timo e dei linfociti B nel midollo osseo che elimina i linfociti che esprimono recettori verso antigeni self, prima che le cellule lascino gli organi linfoidi primari. Le cellule autoreattive che sfuggono alla selezione della tolleranza centrale ed entrano in circolo possono essere rese non reattive, o tramite l'induzione di uno stato di anergia, o tramite la soppressione attiva mediata dalle cellule T regolatrici.

Oppure, altro meccanismo che previene la risposta contro alcuni antigeni self, è il “sequestro” di questi in siti immunologicamente privilegiati, inaccessibili ai leucociti circolanti. Ne sono esempi l'encefalo, l'occhio e il testicolo. Durante la gravidanza, l'utero è un sito immunologicamente privilegiato, dove il feto non è esposto ai leucociti materni, una necessità evolutiva dei mammiferi, in quanto le cellule fetali esprimono antigeni HLA di classi I e II d'origine paterna, nei confronti dei quali i linfociti B e T della madre potrebbero attivare una risposta alloreattiva.

Anomalie immunologiche che determinano autoimmunità

• L’autoimmunità è il risultato della combinazione di tre principali aberrazioni immunologiche:
• Carenza di tolleranza o regolazione: l'inefficienza dei meccanismi di tolleranza al self dei linfociti B o T, che determina uno squilibrio tra attivazione e controllo dei linfociti, rappresenta la causa sottostante tutte le malattie autoimmuni in cui il danno tessutale è causato da reazioni immunitarie cellulo-mediate. La perdita di tolleranza al self in modelli sperimentali, così come alcuni studi su soggetti umani, è dimostrata a partire da meccanismi come:
  • Difetti di eliminazione (selezione negativa) dei linfociti T o B o editing recettoriale nei linfociti B durante la maturazione negli organi linfociti primari.
  • Carenza o difetti funzionali dei linfociti T regolatori.
  • Difetto di apoptosi dei linfociti T autoreattivi maturi.
  • Inadeguato funzionamento dei recettori inibitori.
• Anomala presentazione degli antigeni self: Vi può essere un’aumentata espressione e persistenza degli antigeni self, che in condizioni normali sarebbero eliminati, o loro variazioni strutturali dovute a modificazioni enzimatiche, a danni o lesioni cellulari. Se queste alterazioni comportano l’esposizione di epitopi antigenici non presenti normalmente, il SI può mancare di tolleranza permettendo lo sviluppo di risposte anti-self.
• Infiammazione o iniziale risposta immunitaria: Le infezioni o le lesioni cellulari scatenano reazioni immunitarie innate locali e infiammazione. Quando cellule e molecole effettrici raggiungono un tessuto per eliminare un patogeno, si ha anche danno a cellule e tessuti non infetti. Dopo l’eliminazione del patogeno, la risposta infiammatoria si spegne e le cellule T effettrici muoiono o diventano cellule della memoria. Nel sito d’infezione le cellule morte e i loro prodotti vengono eliminati ed il tessuto danneggiato ricostituito, processo in cui sono coinvolti sia macrofagi che cellule T γ:δ. Può però succedere che tali reazioni possano contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni, innescando un prolungato stato infiammatorio, con eccessiva infiltrazione di leucociti nel tessuto attaccato, o attivazione delle APC, che bypassando i meccanismi regolatori, determina un’eccessiva attivazione dei linfociti T, portando nel complesso ad una cronica riduzione della funzionalità del tessuto.

Quindi le malattie autoimmuni sono malattie croniche in cui la risposta immunitaria rimane sospesa nella fase distruttiva, mai seguita da totale ricostruzione. Inoltre, i linfociti T hanno un ruolo fondamentale nelle malattie autoimmuni in quanto:

• I T helper sono implicati in tutte le risposte verso gli antigeni proteici, e la maggior parte degli antigeni self coinvolti nelle malattie autoimmuni sono proteine.
• Molte malattie autoimmuni sono geneticamente associate all’aplotipo MHC; la funzione delle molecole MHC è quella di presentare gli antigeni peptidici ai linfociti T.
• Le anomalie a carico dei linfociti T helper possono determinare la produzione di autoanticorpi, poiché i T helper sono necessari alla produzione di anticorpi ad elevata affinità contro gli antigeni proteici.

Perciò la malattia autoimmune è una condizione patologica in cui è avvenuta la rottura della tolleranza immunologica verso uno o più antigeni "self". Il risultato della scomparsa della tolleranza è la formazione di autoanticorpi e/o linfociti-T autoreattivi che determinano/inducono il danno tissutale e la malattia. Le malattie autoimmuni sono patologie in cui si riconosce una eziopatogenesi multifattoriale.

Determinanti delle malattie autoimmuni: fattori genetici

• Il patrimonio genetico di un individuo ha un ruolo fondamentale nel determinare la maggiore o minore suscettibilità alle malattie autoimmuni. La variazione allelica dei geni che codificano per proteine importanti per la funzione del sistema immunitario può portare al fallimento dei meccanismi di tolleranza periferica.
• La sola presenza di un genotipo che predisponga alla malattia autoimmune non è da sola sufficiente per lo sviluppo della patologia. Per molte malattie autoimmuni, infatti, la manifestazione effettiva è favorita da un fattore esterno come l’incontro con un determinato patogeno, un farmaco, una sostanza chimica o una tossina, o un fattore interno come un cambiamento dello stato ormonale.
• Per cui, nel caso di individui geneticamente predisposti (dove si è affermata la rottura della tolleranza periferica), i linfociti autoreattivi che passano nei tessuti periferici e incontrano l’autoantigene, in presenza dei suddetti fattori scatenanti subiscono un’attivazione incontrollata e si differenziano in cellule effettrici. Il danno tessutale che ne consegue è alla base dei sintomi costituenti la malattia autoimmune.
• Le più importanti evidenze a favore di una predisposizione genetica nella suscettibilità alle malattie autoimmuni derivano da studi su gemelli omozigoti. Quando un gemello identico sviluppa il T1DM, c'è una probabilità del 35-50% che l'altro gemello sviluppi lo stesso disturbo. Al contrario, la possibilità che la stessa malattia autoimmune si sviluppi in due gemelli eterozigoti è solo del 5% circa.
• La predisposizione ereditaria all'autoimmunità si riscontra anche nelle famiglie senza gemelli. La forma effettiva dell'autoimmunità può variare nei diversi membri della stessa famiglia. È anche molto comune che i pazienti che soffrono di un tipo di malattia autoimmune ne sviluppino poi un'altra. Queste osservazioni suggeriscono che ciò che viene spesso ereditato è una generale suscettibilità alle autoimmunità piuttosto che un singolo difetto associato a una particolare malattia autoimmune.