Autoimmunità e patologie autoimmuni - sclerosi multipla e diabete mellito

ANOMALIE IMMUNOLOGICHE CHE DETERMINANO AUTOIMMUNITÀ

L'autoimmunità è il risultato della combinazione di tre principali aberrazioni immunologiche:

1. Carenza di tolleranza o regolazione: l'inefficienza dei meccanismi di tolleranza al self dei linfociti B o T, che determina uno squilibrio tra attivazione e controllo dei linfociti, rappresenta la causa sottostante tutte le malattie autoimmuni in cui il danno tessutale è causato da reazioni immunitarie cellulo-mediate. La perdita di tolleranza al self in modelli sperimentali, così come alcuni studi su soggetti umani, è dimostrata a partire da meccanismi come:
• Difetti di eliminazione (selezione negativa) dei linfociti T o B o editing recettoriale nei linfociti B durante la maturazione negli organi linfociti primari.
• Carenza o difetti funzionali dei linfociti T regolatori.
• Difetto di apoptosi dei linfociti T autoreattivi maturi.
• Inadeguato funzionamento dei recettori

1. Alterazioni nella presentazione degli antigeni self: Vi può essere un'aumentata espressione e persistenza degli antigeni self, che in condizioni normali sarebbero eliminati, o loro variazioni strutturali dovute a modificazioni enzimatiche, a danni o lesioni cellulari. Se queste alterazioni comportano l'esposizione di epitopi antigenici non presenti normalmente, il sistema immunitario può mancare di tolleranza permettendo lo sviluppo di risposte anti-self.

2. Infiammazione o iniziale risposta immunitaria: Le infezioni o le lesioni cellulari scatenano reazioni immunitarie innate locali e infiammazione. Quando cellule e molecole effettori raggiungono un tessuto per eliminare un patogeno, si ha anche danno a cellule e tessuti non infetti. Dopo l'eliminazione del patogeno, la risposta infiammatoria si spegne e le cellule T effettori muoiono o diventano cellule della memoria. Nel sito d'infezione le cellule morte e i loro prodotti vengono eliminati ed il tessuto.

danneggiato ricostituito, processo in cui sono coinvolti sia macrofagi che cellule T γ:δ.❖ Può però succedere che tali reazioni possano contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni, innescando un prolungato stato infiammatorio, con eccessiva infiltrazione di leucociti nel tessuto attaccato, o attivazione delle APC, che bypassando i meccanismi regolatori, determina un'eccessiva attivazione dei linfociti T, portando nel complesso ad una cronica riduzione della funzionalità del tessuto.➡ Quindi le malattie autoimmuni sono malattie croniche in cui la risposta immunitaria rimane sospesa nella fase distruttiva, mai seguita da totale ricostruzione.❖ Inoltre, i linfociti T hanno un ruolo fondamentale nelle malattie autoimmuni in quanto:

1. I T helper sono implicati in tutte le risposte verso gli antigeni proteici, e la maggior parte degli antigeni self coinvolti nelle malattie autoimmuni sono proteine.
2. Molte malattie autoimmuni sono geneticamente predisposte e coinvolgono specifiche varianti dei geni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).
3. I linfociti T citotossici possono riconoscere e distruggere le cellule bersaglio che esprimono antigeni self alterati o presentano antigeni estranei.

Associate all'aplotipo MHC; la funzione delle molecole MHC è quella di presentare gli antigeni peptidici ai linfociti T.

Le anomalie a carico dei linfociti T helper possono determinare la produzione di autoanticorpi, poiché i T helper sono necessari alla produzione di anticorpi ad elevata affinità contro gli antigeni proteici.

Perciò la malattia autoimmune è una condizione patologica in cui è avvenuta la rottura della tolleranza immunologica verso uno o più antigeni "self". Il risultato della scomparsa della tolleranza è la formazione di autoanticorpi e/o linfociti-T autoreattivi che determinano/inducono il danno tissutale e la malattia.

Le malattie autoimmuni sono patologie in cui si riconosce una eziopatogenesi multifattoriale.

DETERMINANTI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI: Fattori Genetici

Il patrimonio genetico di un individuo ha un ruolo fondamentale nel determinare la maggiore o minore suscettibilità alle

malattie autoimmuni. La variazione allelica dei geni che codificano per proteine importanti per la funzione del sistema immunitario può portare al fallimento dei meccanismi di tolleranza periferica.

La sola presenza di un genotipo che predisponga alla malattia autoimmune non è da sola sufficiente per lo sviluppo della patologia. Per molte malattie autoimmuni, infatti, la manifestazione effettiva è favorita da un fattore esterno come l'incontro con un determinato patogeno, un farmaco, una sostanza chimica o una tossina, o un fattore interno come un cambiamento dello stato ormonale.

Per cui, nel caso di individui geneticamente predisposti (dove si è affermata la rottura della tolleranza periferica), i linfociti autoreattivi che passano nei tessuti periferici e incontrano l'autoantigene, in presenza dei suddetti fattori scatenanti subiscono un'attivazione incontrollata e si differenziano in cellule effettori. Il danno tessutale che ne consegue

è alla base dei sintomi costituenti la malattia autoimmune.

Le più importanti evidenze a favore di una predisposizione genetica nella suscettibilità alle malattie autoimmuni derivano da studi su gemelli omozigoti. Quando un gemello identico sviluppa il T1DM, c'è una probabilità del 35-50% che l'altro gemello sviluppi lo stesso disturbo. Al contrario, la possibilità che la stessa malattia autoimmune si sviluppi in due gemelli eterozigoti è solo del 5% circa.

La predisposizione ereditaria all'autoimmunità si riscontra anche nelle famiglie senza gemelli. La forma effettiva dell'autoimmunità può variare nei diversi membri della stessa famiglia. È anche molto comune che i pazienti che soffrono di un tipo di malattia autoimmune ne sviluppino poi un'altra. Queste osservazioni suggeriscono che ciò che viene spesso ereditato è una generale suscettibilità alle malattie autoimmuni.

autoimmunità piuttosto che un singolo difetto associato a una particolare malattia autoimmune.

La maggior parte delle malattie autoimmuni è poligenica, anche se il numero e l'identità dei geni coinvolti nella predisposizione umana all'autoimmunità non sono precisamente noti; i soggetti affetti ereditano molteplici polimorfismi che agiscono di concerto con fattori ambientali.

Ogni polimorfismo dà un piccolo contributo allo sviluppo di una particolare malattia autoimmune ed è presente anche negli individui sani, ma a una frequenza minore rispetto a quella osservata nei pazienti. Si ipotizza che quando diversi polimorfismi vengono coereditati, questi contribuiscono nel loro insieme alla malattia.

ALLELI MHC e AUTOIMMUNITÀ

Fra tutti i geni studiati, l'associazione con i geni MHC è la più forte. Nella maggior parte dei casi, laddove sono almeno 20-30 i geni associati alla patologia, il locus HLA contribuisce per almeno

dai loci HLA-DP, DQ e DR, sono presenti solo sulle cellule presentanti l'antigene (APC) come i linfociti B, i macrofagi e le cellule dendritiche;‣ quelli di III classe, che includono i geni del complemento e di altre proteine coinvolte nella risposta immunitaria.Il sistema HLA svolge un ruolo fondamentale nel riconoscimento e nella presentazione degli antigeni alle cellule del sistema immunitario. La diversità genetica del sistema HLA è molto elevata, il che permette una grande variabilità nella risposta immunitaria di ogni individuo. Questa variabilità è alla base della suscettibilità genetica a molte malattie autoimmuni, infettive e tumorali.Il sistema HLA è stato oggetto di numerosi studi e ricerche, ed è stato dimostrato che le differenze nella composizione genetica del sistema HLA possono influenzare la risposta immunitaria e la suscettibilità a determinate malattie. Ad esempio, alcune varianti genetiche del sistema HLA sono associate a un aumentato rischio di sviluppare malattie come il diabete di tipo 1, la malattia celiaca e la sclerosi multipla.La conoscenza della composizione genetica del sistema HLA è quindi di fondamentale importanza per la comprensione delle basi genetiche delle malattie e per lo sviluppo di terapie personalizzate.

Allele	Percentuale che lo esprime	Percentuale che non lo esprime
HLA-DR	XX%	XX%
HLA-DQ	XX%	XX%

contingenza 2x2, in cui il RR di associazione della malattia con un particolare allele è dato dal rapporto tra AD (espressione dell'allele negli individui sani) e BC (mancata espressione dell'allele HLA nei malati). Si parla di odd ratio, cioè di probabilità di sviluppare malattia per gli individui che ereditano determinati geni HLA rispetto a coloro che non li presentano. Più è alto il RR o odd ratio, maggiore è l'associazione.

Es.: Individui HLA-B27 positivi 100 volte più predisposti alla SPONDILITE ANCHILOSANTE (patologia infiammatoria che colpisce le articolazioni della colonna vertebrale) rispetto agli HLA-B27 negativi.

Nelle malattie in cui specifici alleli MHC aumentano il rischio di malattia, le molecole MHC potrebbero essere coinvolte nella presentazione di un peptide self a linfociti T patogenetici.

L'associazione tra l'HLA e la malattia può essere identificata mediante tipizzazione sierologica,

ma la reale associazione può essere con altri alleli legati all'allele tipizzato ed ereditati congiuntamente. Es.: Gli individui con un particolare allele HLA-DR (come DR1) hanno una maggiore probabilità di ereditare un particolare allele HLA-DQ (come DQ2), rispetto ad ereditare questi alleli separatamente e casualmente; Con la tipizzazione dell'HLA si può riscontrare quindi che una malattia è associata all'allele DR1, ma in realtà essa è associata all'allele DQ2 co-ereditato. Si parla di linkage disequilibrium, cioè di geni che tendono a segregare insieme perché vicini, in quanto costituiscono un particolare aplotipo ancestrale, trasmesso lungo la discendenza da un comune progenitore (fenomeno maggiormente presente in popolazioni omogenee) - aplotipi HLA estesi. Va notato, infatti, che un'associazione tra una malattia autoimmune e una particolare molecola di HLA p