Aterosclerosi

I. PLACCA ATEROMASICA INIZIALE (DOT):

1) Danno e disfunzione endoteliale cronica: l’endotelio è una struttura che ha

la funzione regolare il tono vascolare, la permeabilità, la coagulabità, il trafficking di

leucociti, produrre la matrice extracellulare e regolare la risposta infiammatoria e

immune oltre alla crescita cellulare. Tuttavia, in seguito a danno, l’endotelio perde la

propria funzione. Il danno endoteliale segna l’inizio della lesione ateromatosa e può

essere causato da:

Stress meccanico;

 Prodotti batterici;

 Citochine infiammatorie;

 Prodotti avanzati di glicosilazione (AGE);

 Virus;

 Ipossia;

 Complemento;



Qualunque sia la causa, il danno endoteliale provoca attivazione endoteliale e quindi

alterazione dell’espressione genica nelle cellule dell’endotelio inducendo:

8 Stress ossidativo (accumulo ROS);

 Ridotta sintesi di NO;

 Aumento della permeabilità vascolare;

 Sintesi di chemochine (IL-8, MCP-1, RANTES) che reclutano leucociti e li

 immobilizzano nella matrice;

Sintesi di citochine che richiamano i monociti e macrofagi circolanti;

 Produzione di molecole di adesione leucocitaria;

 Produzione di fattori di crescita anomali;

 Produzione di mediatori vasoattivi anomali;

 Produzione di proteine della coagulazione;



Il danno endoteliale può essere misurato tramite ecodoppler, una tecnica non invasiva

che misura la dilatazione post-ischemia/occlusione di un vaso (in presenza di danno

endoteliale viene ridotta la produzione di NOmeno vasodilatazione post-occlusiva).

2) Accumulo e modificazione delle LDL:

Alterazioni emodinamiche (alcune zone sono propense al flusso turbolento e

 sono quindi più sensibili)shear stressaumento permeabilità

endotelialeaccumulo subendoteliale di LDL;

Ossidazione delle LDLinterazione di APOB-100 delle LDL con la matrice

 che le intrappolai ROS prodotti dall’endotelio disfunzionale in modo

eccessivo per attivazione della lipossigenasi. Si vengono a formare le MMLDL

(LDL minimamente modificate) che sono più aterogene di quelle native;

In questa fase le HDL, trasmigrando nell’endotelio, tramite paraossonasi PON-

 1, possono ripulire il vaso dal colesterolo. Generalmente le HDL non sono

sufficienti a ripulire la lesione iniziale dal colesterolo;

3) Reclutamento macrofagico (infiammazione):

Le MMLDL sono biologicamente attivestimolazione ed attivazione

 dell’endotelioaumento permeabilità, riduzione produzione NO, produzione di

molecole di adesione leucocitaria, citochine proinfiammatorie e chemochine;

Le chemochine richiamano i monociti che trasmigrano nell’endotelio per la

 presenza di molecole di adesione (V-CAM);

La produzione di M-CSF da parte dell’endotelio disfunzionale provoca la

 proliferazione e l’attivazione dei monociti a macrofagi (102 cicli replicativi);

I linfociti colonizzano la lesione;

 L’endotelio disfunzionale produce MIF (macrophage immobilizing factor) che

 immobilizza i macrofagi in sede;

I macrofagi, all’interno della placca iniziale svolgono le seguenti funzioni:

 ⇒ Produzione di citochine e chemochine proinfiammatorie;

⇒ Espressione di recettori scavenger per le LDL (CD36, per LDL ossidate

e SR-A per MMLDL e LDL acetilate): i recettori scavenger sono

recettori che permettono fisiologicamente ai macrofagi di eliminare i

corpi apoptotici ma in condizioni patologiche riconoscono, importano ed

accumulano le LDL modificate e, visto che non c’è blocco nella

produzione dei recettori come nelle cellule normali (no downregulation),

si infarciscono di lipidi diventando cellule schiumose (foam cells);

⇒ Espressione di ABCA1 e ABCG1 che legano le HDL e permettono lo

maltimento di colesterolo che però non è sufficiente per impedire la

progressione della lesione ateromatosa;

Le LDL ossidate provocano:



9 ⇒ Aumento sintesi endoteliale e aumento attività del fattore tissutale

(procoagulante);

⇒ Mimano gli effetti del PAF (fattore attivante le piastrine);

⇒ Aumento espressione endoteliale di molecole di adesione leucocitaria;

⇒ Aumento produzione di collagene dalle cellule muscolari lisce;

⇒ Aumento espressione di M-CSFaumento proliferazione monociti;

⇒ Aumento reclutamento dei monociti;

⇒ Diminuzione sintesi e rilascio di NO (meno vasodilatazione);

⇒ Attivazione risposta infiammatoria via NF-kB;

⇒ Aumento produzione di metalloproteasi;

II. STRIE LIPIDICHE:

1) Le LDL ossidate tendono ad aggregarsi aumentando la loro funzione biologica;

2) L’endotelio disfunzionale rilascia sfingolipasi, fosfolipasi e ROS che incrementano

l’ossidazione delle LDL;

3) Le cellule schiumose diventano più numerose e vanno incontro a lisi rilasciando

nella matrice lipidi e detriti cellulari che amplificano la risposta infiammatoria;

4) Le strie lipidiche sono ancora lesioni intimali che non protrudono nel lume e sono

costituite da strie giallastre e piatte sulla parete endoteliale formate da cellule

schiumose;

III. PROGRESSIONE A PLACCA ATEROFIBROSA (arrivo delle cellule muscolari lisce):

- Macrofagi ed endotelio producono PDGF, FGF e IL-1 che forniscono stimolo

chemiotattico alle cellule muscolari lisce della tonaca media che cominciano a migrare

verso l’endotelio attraverso le fenestrature della lamina elastrica interna;

- Rottura dell’equilibrio tra fattori chemiotattici e inibitori della chemiotassi

(eparansolfato, NO, IFNγ, TGFβ) a favore dei primi;

- Switch fenotipico delle cellule muscolari lisce che acquisiscono fenotipo sintetico e

cominciano a proliferare sotto l’influenza dei fattori di crescita prodotti dall’endotelio

disfunzionale;

- Anche precursori circolanti possono migrare dal circolo nell’endotelio e trasformarsi

in cellule muscolari lisce;

- I linfociti Th CD4+ si attivano contro le LDL ossidate o i prodotti batterici all’interno

dell’ateroma in formazione e producono citochine che promuovono lo switch da Th2 a

Th1. I linfociti Th1 producono IFNγ che attiva i macrofagi per via classica;

- A questo stadio la placca ateromatosa comincia a protrudere nel lume restringendolo

e dando inizio alle manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi;

IV. PLACCA FIBROADIPOSA FINITA (FIBROATEROMA): 3° decade di vita

- La placca ateromatosa finita protrude verso il lume del vaso ed è costituita da un

core necrotico molliccio e giallastro ricco di lipidi e cellule schiumose (macrofagi

ripieni di lipidi e colesterolo), ricoperto da una capsula solida, fibrosa e biancastra

(macrofagi, linfociti, neutrofili, mastociti e cellule muscolari lisce);

- L’infiltrato leucocitario instaura un processo infiammatorio cronico (proteina C-

reattiva marker della presenza di ateromi, stimola la formazione di cellule schiumose ed

è prodotta in risposta alla produzione da parte dell’infiltrato infiammatorio di IL-6);

- Dall’avventizia del vaso interessato dalla lesione si fanno strada vasa vasorum

tramite neoangiogenesi (provocata da citochine prodotte da macrofaci ed endoteliociti

disfunzionali) e portano nutrimento alla placca posizionandosi soprattutto a livello delle

spalle di questa;

- La placca fibroadiposa progredisce la sua crescita sino ad occludere il lume vasale ed

inspessirne le pareti.

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ANATOMIA PATOLOGICA:

La classica lesione dell’aterosclerosi è la placca fibroadiposa (ateroma). La placca ateromatosa è

una lesione subintimale che protrude verso il lume del vaso ed è costituita da un core necrotico

molliccio e giallastro ricco di lipidi e cellule schiumose (macrofagi ripieni di lipidi e colesterolo),

ricoperto da una capsula solida, fibrosa e biancastra (macrofagi, linfociti, neutrofili, mastociti e

cellule muscolari lisce).

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La lesione iniziale dell’aterosclerosi, la stria lipidica, è invece una lesione focale piatta, non

protrudente nel lume costituita da un’accumulo subintimale di lipidi con conseguente edema e

infiammazione.

COMPLICAZIONE DELLE PLACCHE:

Gli ateromi non vanno spontaneamente incontro a regressione ed è anzi molto difficile ridurli

tramite riduzione dei fattori di rischio ed incremento dei fattori antiossidanti.

La placca ateromatosa è una struttura dinamica ed in continua evoluzione e, le principali

complicazioni di placca a cui si assiste sono:

• STENOSI: ostruzione graduale e progressiva del lume vascolare per protrusione della

placca che crea problemi al flusso e matico e provoca danno ischemico;

• QUADRI DI ISCHEMIA CRONICA: riduzione del flusso ematico in un territorio a causa

dell’ostruzione del lume causata dalla placca. L’ischemia cronica può causare:

- Angina pectoris (coronarie): dolore toracico da sforzo;

- Encefalopatia (carotide);

- Claudicatio intermittens (art. femorale);

- Dolori addominali (art. mesenterica);

• DILATAZIONI ANEURISMATICHE: dilatazione circoscritta e permanente di un’arteria

con aumento del diametro di almeno 50% delle dimensioni iniziali. Gli aneurismi si

verificano in seguito a cedimento della parete arteriosa a causa del suo indebolimento. A

causa della presenza di zone di indebolimento parietale nell’arteria si può verificare rottura

dell’aneurisma con conseguente grave emorragia o si può assistere alla formazione di

emboli trombotici;

• EROSIONE o ULCERAZIONE DELLA PLACCA con esposizione della membrana

basale subendoteliale altamente trombogenica (collagene IV) e riversamento del materiale

necrotico nel lume vasale (trombi, microemboli di colesterolo);

• ROTTURA o FISSURAZIONE DELLA PLACCA: quando una placca non è più in grado

di sopportare le sollecitazioni meccaniche delle forze di taglio vascolari essa si rompe

liberando in circolo i suoi componenti altamente trombogenici;

• CALCIFICAZIONE: le cellule muscolari lisce della placca esprimono molecole coinvolte

nell’ossificazione e nella mineralizzazione (osteopontina, TGFβ, bone morphogenetic

protein). Quando vengono attivate esse vanno incontro a transdifferenziazione e diventano

cellule simili ad osteoblasti provocando calcificazione focale nella placca tramite

deposizione di matrice ossea e successiva mineralizzazione;

• ATEROEMBOLISMO: rottura della placca con emissione in circolo di frammenti di

questa (microemboli);

• TROMBOSI SOVRAPPOSTE ALLA PLACCA;

• EMORRAGIE INTRAPLACCA: rottura dei sottili vasi che vascolarizzano la placca o

dell’endotelio con fuoriuscita di sangue nel contesto della placca stessa;

• ATROFIA DELLA MEDIA da compressione e frammentazione della componente elastica

del vaso con conseguente perdita di resistenza ed elasticità della parete vasale (dilatazione

aneurismatica del vaso colpito).