Aterosclerosi

Fasi dell'ateroma

Possiamo descrivere diverse fasi dell'ateroma con un significato prettamente didattico:

1. Nella prima decade si possono già formare le strie lipidiche (fatty streak), che sono la forma più giovane dell'ateroma. Abbiamo già la presenza di cellule schiumose ma non del cappuccio fibroso o di necrosi. Le dimensioni sono estremamente ridotte;
2. Se il processo va avanti, ovvero se i fattori di rischio favoriscono il continuamento del processo, si passa alla lesione intermedia;
3. Successivamente si forma l'ateroma vero e proprio, dove si vede chiaramente l'accumulo di lipidi centrale e la placca fibrosa che fa da cappuccio;
4. Quando si rompe si passa alla lesione complicata. Per gli uomini avviene dalla quarta decade, per le donne più avanti.

Strie lipidiche

La fase iniziale è caratterizzata da:

• un ispessimento dell'intima e dello spazio sotto-intimale;
• alterazione della tonaca media;
• cellule schiumose (foam cells).

localizzate nell'intima al di sotto dell'endotelio● formazione della lesione primaria (fatty streak). Le strie lipidiche iniziano come multipli punti grassi giallastri (<1mm) che confluiscono in strie allungate superficiali (lunghezza anche superiore a 1 cm). Sporgono molto poco e non causano restringimento del lume stesso e quindi alterazioni del flusso ematico o sintomi clinici. Le strie lipidiche possono essere precursori delle lesioni più avanzate o rimanere stabili. Sono comuni a tutte le età, indipendentemente dal sesso e dalle condizioni ambientali. Istologicamente risulta costituita da macrofagi infarciti di materiale lipidico e da linfociti infiltrati nella tonaca intima del vaso. Bisogna però ricordare che non sono presenti i depositi lipidici extracellulari. Il "primum movens", ovvero l'evento iniziale, è la lesione dell'endotelio a cui fanno seguito varie risposte compensatorie, che conducono ad un aumento della.

La permeabilità e l'adesione e fuoriuscita di leucociti (monociti e linfociti T, ma non neutrofili) sono influenzate da una serie di attivatori dell'endotelio, tra cui citochine, prodotti batterici, forze emodinamiche (come lo shear stress), prodotti lipidici, in particolare quelli ossidati, prodotti AGE (proteine glicate), prodotti del complemento e prodotti dell'ipossia.

La placca intermedia risulta macroscopicamente più evidente della stria lipidica. Alla formazione della placca intermedia concorrono non solo macrofagi e linfociti, ma anche le fibrocellule muscolari lisce che vanno incontro a tre processi distinti:

1. Migrazione dalla tonaca media all'intima
2. Differenziazione passando da un fenotipo tipicamente contrattile ad un prevalentemente sintetico che produce collagene

Proliferazione

A differenza della stria lipidica, nella placca intermedia la localizzazione del materiale lipidico risulta essere sia dentro che fuori le cellule.

Ateroma

L'evoluzione macroscopica si divide in:

• Ulcerazione
• Distacco (embolizzazione)
• fuoriuscita di sangue dai vasa vasorum (emorragia)
• formazione del coagulo
• formazione del trombo, ovvero collagene a cui si sono attaccate le piastrine, che può andare incontro a esiti differenti a seconda della dimensione del vaso. Possiamo avere, come nell'aorta, un trombo parietale, che è costituito da una testa, impiantata sul vaso, un corpo e una coda che viene mossa dal flusso; da questa si possono staccare delle parti che vanno a formare gli emboli, che possono occludere dei vasi più piccoli a valle dell'aorta e determinare quindi fenomeni ischemici in vari organi. Nelle coronarie invece possiamo avere un trombo di tipo occludente che chiude il vaso.
• lesione ischemica con relativo

La rottura del cap fibroso o l'ulcerazione della placca conduce alla trombosi. L'occlusione è per i vasi di media dimensione e non per i vasi grossi, essa è determinata dalla formazione del trombo. Il trombo in circolo non si forma perché ci sono tanti meccanismi che inibiscono la coagulazione: uno dei meccanismi principali è che i vasi sono tutti rivestiti di endotelio con proprietà antitrombotiche; quindi, non si coagula da solo nel nostro organismo, ma può coagularsi solo se l'endotelio si lesiona. Al di sotto dell'endotelio c'è materiale pro-trombotico (collagene ed altri agenti), è infatti solo l'endotelio ad avere funzione anticoagulante; quando vi è una lesione, le piastrine del sangue si legano a questo materiale e si forma il coagulo, fisiologicamente questo processo ripara le ferite ma in questo caso determina l'ostruzione. La rottura avviene o perché si rompe il cap

fibroso o perché vi è un'erosione delle cellule endoteliali. La rottura è determinata da: ● Emorragia dei vasa vasorum: i vasi derivati dalla neoangiogenesi controllata in maniera fisiologica in presenza di proteasi possono sanguinare all'interno della placca e quindi aumenta la pressione della stessa e si rompe il cap fibroso, soprattutto se fine. ● Aumento di colpo la produzione di proteasi che può aumentare probabilmente per infezione concomitante dovuta a virus o batteri. ● Aumentata produzione di metalloproteinasi indotta dal rilascio di citochine infiammatorie, con il prevalere della degradazione rispetto alla sintesi dei componenti della matrice. ● Fenomeni emodinamici, che possono esercitare uno stress di parete. Meccanismo Dal punto di vista molecolare cambia l'endotelio e le cellule endoteliali, poiché, dopo che sono state danneggiate da un evento fisico, da radicali liberi, dal fumo o dai livelli di omocisteina, si attivano, ed

Esponendo molecole di adesione specifiche (es:MCP-1), cominciano a produrre fattori chemiotattici i quali creano un gradiente che attrae monociti e linfociti. Le molecole di adesione (ICAM) sono adatte alle molecole di adesione dei monociti e linfociti, ma non dei neutrofili. Infatti, sono proprio monociti e linfociti i protagonisti dell'infiammazione cronica.

N.b. L'infiammazione si associa sempre ad un processo riparativo che qui è rappresentato dalle cellule muscolari lisce che arrivano dalla media e cambiano fenotipo. Questo porta ad un cambio di permeabilità dell'endotelio consentendo sia il passaggio di leucociti e monociti sia di lipoproteine.

A questo punto i monociti entrano nella regione subendoteliale e si trovano in un ambiente, all'interno del quale, trovano un fattore di crescita (monocyte growth factor) che induce la loro maturazione a macrofago. Questa modificazione determina un aumento dei recettori di superficie dei macrofagi: toll-like receptors e

scavenger receptors; sono proprio questi ultimi riconoscere le LDLossidate e le fagocitano, ma, non potendo digerire colesterolo e lipidi, diventano foam cells emuoiono per apoptosi ed il colesterolo e il materiale lipidico vanno a formare il necrotic core(alcune delle cellule vanno in necrosi), ovvero il nucleo necrotico della lesione. Macrofagi efoam cells esprimono fattori di crescita e proteasi, queste ultime degradano le proteine equindi anche il collagene del cap fibroso che è stato deposto dai miofibroblasti (essi derivanoda cellule muscolari lisce che sono migrate).Le LDL sono entrate grazie al cambio di permeabilità. Questo fenomeno di passaggioattraverso l’endotelio si chiama stravaso. A lungo andare il macrofago, che non puòdegradare il colesterolo, si trasforma in una cellula schiumosa e viene attivato per produrreproteasi.In presenza di LDL l’endotelio si attiva e queste fanno in modo che rimanga attivato, perché l’ossidazione

La formazione di lipidi proflogogeni indotta dalle LDL induce l'espressione di molecole di adesione per i leucociti sulla superficie delle cellule endoteliali. I macrofagi attivati producono citochine e metalloproteasi. Le citochine inducono un circolo vizioso: continuano ad attivare l'endotelio. L'aterosclerosi è dovuta ad una risposta infiammatoria cronica riparativa della parete arteriosa a seguito di un danno. La progressione della lesione avviene per interazione delle lipoproteine ossidate, i macrofagi, i linfociti T, le cellule endoteliali, che continuano ad essere attivate grazie alle LDL ossidate, e le cellule muscolari lisce che vengono dalla tonaca muscolare. L'ossidazione è ritenuta uno dei fattori d'inizio della lesione aterosclerotica poiché i prodotti ossidati sono in grado di indurre danno e chemiotassi. L'ossidazione delle lipoproteine si verifica sia a livello della porzione lipidica che di quella proteica.

esempio a livello di APOb-100.1 Lo scavenger receptor non è specifico per le LDL ma internalizza quelle ossidate perché riconosciute come agenti estranei e, a questo punto, i lipidi sono distrutti dai lisosomi. C'è anche il toll-like receptor, altro elemento recettore che interagisce con le LDL ossidate. La differenza è che il toll-like receptor inizia una via di trasduzione del segnale che induce all'attivazione della cellula, lo hanno sia linfociti che macrofagi. La glicazione non enzimatica delle LDL ne favorisce l'ossidazione. Il processo di invecchiamento è connesso a picchi ipoglicemici, che portano a glicazione di determinate proteine. I macrofagi una volta attivati producono ROS, i radicali liberi dell'ossigeno, che in presenza di LDL, le ossida. Le modificazioni dei lipidi includono la formazione di idroperossidi, lisofosfolipidi, ossisteroli e prodotti aldeidici derivanti dalla rottura delle catene degli acidi grassi.

Le modificazioni della porzione apolipoproteica includono rotture della catena peptidica come anche la formazione di specifici legami tra residui amminoacidici e componenti dei lipidi ossidati. Queste proteine frammentate possono rappresentare gli antigeni che inducono l'attivazione dei linfociti e rappresentano la parte autoimmune (sono antigeni propri ma modificati dall'ossidazione). Solo quando le lipoproteine sono ossidate diventano in grado di richiamare cellule nella parete vascolare, attivare cellule dell'endotelio e, una volta captate dai macrofagi, portare alla formazione di foam cell e strie lipidiche, inducendo vari fattori chemiotattici per le cellule muscolari lisce che, a loro volta fagocitano le LDL ossidate; successivamente, anche in rapporto alla risposta immunitaria, vengono prodotte tantissime proteasi, le quali rendono sempre più sottile il cappuccio fibroso fino alla sua rottura. LDL nella versione fisiologica non sono lesive ma più ne abbiamo.e più qu