Apunti di Chimica Farmaceutica e Tossicologica I Completo

Chimica

Chimica e Tecnologie

Farmaceutiche Farmaceutica e

Tossicologica I

1 Mercoledì, 30 Settembre 2015

È una scienza che si occupa della scoperta, dello sviluppo e della conoscenza (possibilmente a livello molecolare) di

composti biologicamente attivi. Il processo, per quanto ci ri guarda, sarà quello di capire, progettare, costruire e capire

il meccanismo d’azione di sostanze attive sotto il profilo biologico. Non sempre trattiamo la malattia attraverso un

medicinale. Molto spesso ci si limita a trattare i sintomi della malattia stessa senza andare alla causa del problema. Ad

esempio quando assumiamo un farmaco che dia sollievo dal mal di testa non andiamo a curare la causa alla base del

mal di testa ma ci limitiamo a eliminare il sintomo. Se invece prendiamo un antibiotico noi andiamo effettivamente a

trattare la malattia di per sé, e non solamente i sintomi. Per farmaco, infatti, intendiamo una sostanza utilizzabile per la

Prevenzione, il Trattamento e la Cura di malattie umane o animali. La chimica farmaceutica, quindi, si tratta sia

sull’essere umano sia sull’animale. Il chimico farmaceutico è una figura professionale che possiede conoscenze in vari

ambiti descritti nel grafico. Biologia Strutturale e

Molecolare

(Dove il farmaco agisce a

livello cellulare) Farmacogenomica

Chimica Analitica e (ogni farmaco agisce su

Sintetica Avanzata individui differenti in modi

differenti)

Chimica Computazionale Farmacologia Molecolare

(sviluppo di un farmaco (meccanismi di cura a

Chi mi ca

mediante studi modellistici livello molecolare in modo

che permettono una Fa rma ceutica tale da prevedere

previsione per quanto l'interazione efficace di

riguarda l'interazione farmaci)

farmaco-recettore) Giovedì, 1 Ottobre 2015

Un problema rilevante è quello dei costi di sviluppo di un farmaco i quali si aggirano attorno a 1 miliardo di USD. In

particolar modo la fase della ricerca che risulta essere più dispendiosa da un punto di vis ta economico è la fase Clinica.

Dall’altro lato, data l’entità economica, non tutti possono permettersi di svilupp are un farmaco. Possono infatti

sviluppare un nuovo farmaco, partendo da zero, solo coloro che hanno a disposizione un fondo economico ingente.

Mentre qualche decina di anni fa lo sviluppo del farmaco era un processo abbastanza semplice, facilitata da una minore

regolamentazione, negli ultimi anni questa è diventata molto stretta

e severa che fa sì che tutta la fase di sperimentazione sia anche più

costosa. I costi, infatti, negli anni sono cresciuti esponenzialmente. A

prescindere dalle spese (anche per acquisto di strumenti più

innovativi e tecnologici) possiamo notare che lo sviluppo di nuovi

farmaci (NMEs e BLAs), nel tempo, è cresciuto per quanto riguarda i

BLAs (farmaci biotecnologici) mentre per quanto riguarda gli NMEs

(farmaci tradizionali a basso peso molecolare) si ha un valore quasi

costante nel tempo (facendo una media). Attualmente l’industria

farmaceutica ha difficoltà a sviluppare, concettualmente, nuovi

composti. Ciò che a noi interessa principalmente sono le New

Chemical Entity (NCE) ovvero i farmaci concettualmente innovativi il

cui meccanismo d’azione non era stato individuato in precedenza. Per

quanto riguarda i farmaci biotecnologici cerchiamo di ottenere la BLA

(Biologic License Application) poiché esistono varie modalità

attraverso le quali possiamo sviluppare un farmaco biotecnologico. Il farmaco, infatti, può essere una molecola ottenuta

per estrazione, con il metodo del DNA ricombinato, vaccini a DNA, vaccini a proteina ecc. Nel caso dei farmaci

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biotecnologici non possiamo avere parla re di brevetto in quanto andiamo a replicare un composto già noto e presente,

ad esempio, a livello fisiologico nel nostro corpo (come l’insulina). Preparando un composto fisiologico in maniera

innovativa, quindi, possiamo ottenere la BLA per la produzione. Da un lato le tecniche innovative sono estremamente

efficaci (vantaggio qualitativo) ma, dall’altro, queste non hanno portato un vantaggio quantitativo. È necessario, però,

andare a distinguere tra il numero di nuovi farmaci prodotti e il ritorno economi co ottenuto da essi. Come abbiamo

visto lo sviluppo di un farmaco ci viene a costare qualche miliardo di USD ma non sempre questo farmaco arriva a essere

commercializzato a causa di una non approvazione. I farmaci biotecnologici, solitamente, sono quelli che ci danno un

maggiore risultato in termini di ritorno economico (12.5 miliardi di USD/anno). Attorno al 2000 i farmaci biotecnologici

davano un ritorno economico pari a circa il 10% del totale mentre nel 2015 la percentuale è salita al 30%.

La scoperta dei primi farmaci è avvenuta in maniera completamente casuale, come ad esempio è successo per la

scoperta della Penicillina e delle Benzodiazepine. Vediamo quindi che i farmaci leader a livello industriale sono stati

ottenuti proprio in maniera del tutto casuale. Dopo aver analizzato le spese di sviluppo di un nuovo farmaco andiamo

ad analizzarne le tempistiche. Abbiamo varie fasi tra cui la fase di Scoperta

Iniziale, una fase Preclinica (che durano dai 3 ai 6 anni), le fasi Cliniche in cui

vengono appunto effettuati i test clinici necessari per mettere in commercio

il farmaco (che occupano un tempo di circa 6-7 anni). Abbiamo infine una

fase di Approvazione e di preparazione del Dossier (necessario per garantire

la sicurezza a livello farmacologico) che richiede circa 1-2 anni e che è gestita

dalla FDA (America) e dall’EMA (in Europa). Al termine di queste fasi si passa

alla produzione in larga scala. In totale, quindi, è necessario un tempo di 13-

15 anni per avere un nuovo farmaco in commercio. Abbiamo anche una fase

che viene detta di Post-Commercializzazione o Fase Clinica IV durante la

quale il farmaco viene monitorato a lungo termine e i suoi effetti collaterali,

se non conosciuti, vengono registrati (Farmacovigilanza). Per riuscire a

ottenere un farmaco da commercializzare, solitamente, si parte da 5.000 -10.000 composti. Abbiamo quindi una

probabilità su 5.000-10.000 composti di riuscire a trovare un prodotto attivo farmacologicamente parlando. Dobbiamo,

ovviamente, valutare non solo gli aspetti positivi del farmaco ma anche quelli negativi (effetti collaterali). Dobbiamo

quindi stabilire un rapporto rischio/beneficio per la molecola che stiamo valutando. I criteri da soddisfare sono molto

numerosi e sono difficili da garantire. Garantire tutte queste proprietà non è banale e quindi richiede anche dei test su

numerose sostanze fino a trovare le condizioni migliori e una famiglia di composti che siano compatibili per le proprietà

del bersaglio. Questi sono requisiti indis pensabili affichè una NCE diventi un farmaco commercializzabile.

IPOTESI: si parte da una valida ipotesi biomedica. Solitamente si cerca di determinare un target per il farmaco

e in seguito sviluppare un composto che interagisca con il target desiderato.

MIRATO: il farmaco deve raggiungere il bersaglio desiderato. È differente da selettivo.

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SELETTIVO: non deve colpire in contemporanea un gran numero di bersagli. Il farmaco deve riuscire a

distinguere bersagli simil i tra loro e agire solo su quello di interesse.

POTENTE: in questo caso dobbiamo distinguere tra potenza e attività, usati spesso come sinonimi ma che sono

concetti completamente diversi.

 La potenza è un concetto quantitativo inversamente proporzionale all a concentrazione con cui il

farmaco agisce. Un farmaco che agisce a 1 micromolare sarà meno potente di un farmaco che agisce

con una concentrazione di 1 nM. Un farmaco potente, quindi, indentifica una sostanza caratterizzata

da un grande effetto per basse concentrazioni di sostanza.

 L’attività è determinata dalla risposta data dal farmaco messa a confronto con la massima risposta

ottenibile da esso. Un farmaco molto potente può essere poco attivo nel senso che abbiamo una

risposta modesta come anche un farmaco molto attivo (elevata risposta) può essere poco potente.

Dobbiamo quindi cercare di avere una farmaco che potente e attivo per evitare che si abbiano effetti collaterali

gravi dovuti ad elevate concentrazioni di farmaco nell’organismo. Il dosaggio basso, ovviamente, deve darmi

comunque un effetto soddisfacente.

CHIMICAMENTE STABILE: il farmaco, prima di essere somministrato, viene formulato, conservato e può venire

utilizzato a distanza di anni dalla data di produzione. È necessario, quindi, che il far maco sia stabile nella

formulazione in cui si trova e che resti stabile anche una volta che è stato somministrato. Una volta

somministrato, infatti, il farmaco viene trasportato in vari distretti cellulari in cui vi sono enzimi in grado di

andare a modificarlo.

SOLUBILE: ovviamente il farmaco deve essere solubile affinchè possa promuovere l’effetto farmacologico

nell’organismo. Un farmaco insolubile, fondamentalmente, è impossibilitato ad attraversare le membrane. La

capacità di attraversare le membrane, infatti, è fondamentale poiché se i bersagli fossero a livello intracellulare

la molecola deve essere in grado di raggiungere il bersaglio farmacologico. Un farmaco insolubile, quindi, non

è commercializzabile.

PERMEABILE: il composto deve essere in grado di attraversare le membrane cellulari per fare in modo che

possa raggiungere i bersagli intracellulari.

METABOLICAMENTE STABILE: è necessario che il farmaco sia stabile sia nella formulazione farmacologica sia in

seguito alla somministrazione. Sappiamo infatti che il farmaco è soggetto a delle modificazioni chimiche una

volta che entra nell’organismo.

NON INDUCENTE: il farmaco, una volta somministrato, è considerato dall’organis mo come una sostanza

estranea e, di conseguenza, il nostro corpo tenderà a inatti varlo ed eliminarlo come qualsiasi sostanza

estranea. In seguito alla somministrazione del farmaco può accadere che il metabolismo fisiologico diventi non

fisiologico in quanto c’è la tendenza ad accelerarlo. Il metabolismo, in questo caso, viene modificato dalla stessa

somministrazione e quindi è appunto il farmaco ad indurre l’accelerazione del metabolismo. Dobbiamo,

ovviamente, creare una formulazione che in qualche modo inibisca, o perlomeno riduca, questo effetto

inducente. Più velocemente viene metabolizzato il farmaco minore sarà la sua efficacia nei confronti del

paziente. Un farmaco, inoltre, può avere un effetto inducente anche su altri farmaci nel caso in cui si abbia la

somministrazione di più farmaci durante la giornata. In questo caso accade ch e una particolare combinazione

faccia in modo che uno dei farmaci acceleri il metabolismo dell’altro. Meno inducente è il farmaco più adatto

sarà ad essere utilizzato con efficacia.

REVERSIBILE: la reversibilità è la garanzia di un ripristino della situazione dell’organismo. Questo permette al

farmaco di essere dosato quantitativamente anche su bersagli fisiologici che vengono sovraespressi. Dobbiamo

quindi preservare il sistema fisiologico e contemporaneamente garantire il processo terapeutico al fine di

eliminare i bersagli sovraespressi dall’organismo.

DUREVOLE: è una caratteristica correlata alla stabilità. La forma farmaceutica è formulata in maniera tale da

mantenere le proprietà del farmaco e in particolar modo non modificarne la stabilità.

NON TERATOGENICO: il farmaco non deve portare a effetti negativi (mutazioni genetiche) sulla prole.

NON MUTAGENICO: il farmaco non deve portare a effetti di mutazioni genetiche a carico del paziente.

BREVETTABILE: la sostanza deve poter essere fatta “propria”. Non è possibile brevettare un prodotto già noto.

MANIFATTURABILE: la sostanza scoperta deve poter essere prodotta in grandi quantità (processo di scale up)

senza richiedere condizioni particolarmente pericolose e rischiose. Non sempre i metodi di sintesi semplici sono

adatti ad essere utilizzati a livello industriale.

Una volta che il farmaco rientra nei criteri relativi alla scoperta è necessario che questo soddisfi ulteriori requisiti.

NICOLA MORO – APPUNTI DI CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA 1 4

SICUREZZA IN LABORATORIO E IN MODELLI ANIMALI : questi test sono utili al la creazione di un farmaco che

successivamente può arrivare a salvare delle vite. È quindi essenziale valorizzare la sicurezza su questi due

aspetti.

FORMULAZIONE: come detto in precedenza non è sufficiente avere il principio attivo ma questo deve essere

somministrabile.

STABILITÀ DELLA FORMULAZIONE: la formulazione deve essere in grado di mantenere la stabilità del principio

attivo.

LOCALITÀ E RESPONSABILI DELLA SPERIMENTAZIONE: è necessario individuare un certo numero di centri

autorizzati che siano in grado di condurre la sperimentazione clinica sull’uomo per verificare l’efficacia del

farmaco. È necessario quindi procedere a una scelta accurata.

ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI: è necessario individuare i pazienti a cui somministrare il farmaco innovativo. Il

farmaco, inoltre, deve essere migliore (per quanto riguardo la risposta rischi/benefici) rispetto a q uelli già

presenti in commercio poiché, come è intuibile, non ha senso immettere nel mercato un farmaco che ha delle

prestazioni peggiori rispetto a quelle di altri farmaci già commercializzati oltre al fatto che con tutta probabilità

non avrebbe successo dal punto di vista economico. Molte volte non è detto che il farmaco migliore sia quello

più efficace poiché possono esserci effetti collaterali. Il farmaco migliore, quindi, è quello che dà la migliore

risposta sulla base del rapporto Rischio/Benefici.

DOSAGGIO: si deve definire il dosaggio ottimale. Per prima cosa si va ad individuare quale è la dose tollerata

dal paziente e questo è applicabile anche su pazienti sani valutando gli effetti collaterali che si sviluppano in

seguito alla somministrazione. In questo modo si capisce qual è la dose massima tollerata dall’organismo.

EFFETTI COLLATERALI: una volta definita la dose tollerata si vanno a definire gli effetti collaterali che questa

dose dà in seguito alla somministrazione.

EFFICACIA: l’efficacia viene calcolata sulla base di tutte le condizioni che si verificano in seguito all’effetto

farmacologico. È quindi un concetto relativo alle condizioni particolari della malattia.

SICUREZZA A LUNGO TERMINE: è necessario individuare gli effetti collaterali che si manifestano a distanza di

anni. Alcuni farmaci, infatti, non danno effetti colla terali nell’immediato ma questi, come detto, possono

comparire a lungo termine. La sicurezza, quindi, non deve essere una condizione che viene valutata

nell’immediato ma deve essere una condizione che viene garantita ad oltranza.

STUDI DI CARCINOGENESI: possono essere fatti anche in vitro andando a “forzare la mano” a livello cellulare e

andando a osservare se la sostanza porta a una modificazione del patrimonio genetico . La carcinogenesi, infatti,

è uno dei problemi fondamentali di molti farmaci.

MANIFATTURA EFFICIENTE

COMPETITIVITÀ: è necessario andare a dare una competitività nel mercato affinchè il farmaco possa essere

commercializzato.

ASPETTI REGOLATORI: i farmaci devono sottostare alle legislazioni nazionali e internazionali. Prima di essere

commercializzati devono essere approvati dalle entità regolatorie esistenti.

Arriviamo alla fine a una fase di registrazione. La fase di registrazione ci permette di capire quali sono i processi che

deve subire il farmaco (una volta fatti tutti i testi necessari) per fare in modo che questo venga approvato e

commercializzato.

Il probabile farmaco viene quindi sottoposto a valutazione sotto forma di dossier. Il dossier viene esaminato da degli

esperti e, successivamente alla valutazione, si può avere una approvazione (raramente), il più delle volte l’ente

incaricato propone di fare ulteriori studi una volta valutato, oppure si ha il rifiuto del dossier. Una volta approvato il

farmaco viene registrato, commercializzato ed entra in uso. Una volta commercializzato entriamo nella fase di

Sperimentazione IV (Farmacovigilanza). Gli effetti collaterali che si vengono a presentare vengono registrati dalla

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farmacia del territorio che li comunica, tramite le farmacie ospedaliere, agli enti di competenza. Se questi si presentano

più volte e sono particolarmente pesanti/pericolosi si può considerare se ritirare il farmaco dal mercato. Le varie fasi

dalla scoperta della sostanza attiva alla commercializzazione del farmaco reale prevedono una serie di passaggi molto

complessi.

SCOPERTA DI UN FARMACO

La fase di scoperta di un farmaco, ovviamente, è fondamentale in quanto fornisce la materia prima su cui andare a

lavorare per produrre il prodotto da commercializzare. La scoperta può avvenire in vari modi. Molto spesso la scoperta

del nuovo farmaco dipende direttamente da una ques tione di fortuna. La scoperta, infatti, avviene molto spesso in

maniera Casuale (Serendipity). Alcuni classici esempi sono la scoperta della Penicillina e delle Benzodiazepine durante

la seconda metà del secolo scorso. Nel caso della Penicillina ci sono state una serie di combinazioni casuali ma non nella

norma. Il Dr. Fleming era un ricercatore che studiava la crescita delle colonie batteriche. Durante le sue ferie, in un lugli o

particolarmente freddo, dimentica una capsula Petri sul bancone. Al piano

superiore del suo laboratorio, nello stesso periodo, si studiavano le muffe

Penicillum. Dopo le sue ferie il Dr.

Fleming notò che sulla piastra Petri

lasciata sul banco era arrivata una

colonia di Penicillum dal piano di sopra

e questa portò a una lisi dei batteri

quindi attorno alla colonia di Penicillum non era presente una crescita

batterica. Notò quindi che qualcosa, che potenzialmente era un

antibatterico, aveva portato alla lisi dei batteri stessi. Riuscì a isolare prima

la colonia d