Apunti di Chimica Farmaceutica e Tossicologica I Completo

Chimica e tecnologie farmaceutiche, farmaceutica e tossicologica I

Mercoledì, 30 Settembre 2015

È una scienza che si occupa della scoperta, dello sviluppo e della conoscenza, possibilmente a livello molecolare, di composti biologicamente attivi. Il processo, per quanto ci riguarda, sarà quello di capire, progettare, costruire e capire il meccanismo d’azione di sostanze attive sotto il profilo biologico.

Non sempre trattiamo la malattia attraverso un medicinale. Molto spesso ci si limita a trattare i sintomi della malattia stessa senza andare alla causa del problema. Ad esempio, quando assumiamo un farmaco che dia sollievo dal mal di testa non andiamo a curare la causa alla base del mal di testa ma ci limitiamo a eliminare il sintomo. Se invece prendiamo un antibiotico noi andiamo effettivamente a trattare la malattia di per sé, e non solamente i sintomi.

Per farmaco, infatti, intendiamo una sostanza utilizzabile per la prevenzione, il trattamento e la cura di malattie umane o animali. La chimica farmaceutica, quindi, si tratta sia sull’essere umano sia sull’animale. Il chimico farmaceutico è una figura professionale che possiede conoscenze in vari ambiti descritti nel grafico.

• Biologia strutturale e molecolare (dove il farmaco agisce a livello cellulare).
• Farmacogenomica (ogni farmaco agisce su individui differenti in modi differenti).
• Chimica analitica e sintetica avanzata.
• Chimica computazionale (sviluppo di un farmaco mediante studi modellistici che permettono una previsione per quanto riguarda l'interazione farmaco-recettore).
• Farmacologia molecolare (meccanismi di cura a livello molecolare in modo tale da prevedere l'interazione efficace di farmaci).

Sviluppo dei farmaci e costi

Giovedì, 1 Ottobre 2015

Un problema rilevante è quello dei costi di sviluppo di un farmaco, i quali si aggirano attorno a 1 miliardo di USD. In particolar modo la fase della ricerca che risulta essere più dispendiosa da un punto di vista economico è la fase clinica.

Dall’altro lato, data l’entità economica, non tutti possono permettersi di sviluppare un farmaco. Possono infatti sviluppare un nuovo farmaco, partendo da zero, solo coloro che hanno a disposizione un fondo economico ingente. Mentre qualche decina di anni fa lo sviluppo del farmaco era un processo abbastanza semplice, facilitato da una minore regolamentazione, negli ultimi anni questa è diventata molto stretta e severa, il che fa sì che tutta la fase di sperimentazione sia anche più costosa.

I costi, infatti, negli anni sono cresciuti esponenzialmente. A prescindere dalle spese, anche per acquisto di strumenti più innovativi e tecnologici, possiamo notare che lo sviluppo di nuovi farmaci (NMEs e BLAs), nel tempo, è cresciuto per quanto riguarda i BLAs, farmaci biotecnologici, mentre per quanto riguarda gli NMEs, farmaci tradizionali a basso peso molecolare, si ha un valore quasi costante nel tempo, facendo una media.

Attualmente l’industria farmaceutica ha difficoltà a sviluppare, concettualmente, nuovi composti. Ciò che a noi interessa principalmente sono le New Chemical Entity (NCE), ovvero i farmaci concettualmente innovativi il cui meccanismo d’azione non era stato individuato in precedenza.

Per quanto riguarda i farmaci biotecnologici cerchiamo di ottenere la BLA (Biologic License Application) poiché esistono varie modalità attraverso le quali possiamo sviluppare un farmaco biotecnologico. Il farmaco, infatti, può essere una molecola ottenuta per estrazione, con il metodo del DNA ricombinato, vaccini a DNA, vaccini a proteina ecc.

Nel caso dei farmaci biotecnologici non possiamo parlare di brevetto in quanto andiamo a replicare un composto già noto e presente, ad esempio, a livello fisiologico nel nostro corpo, come l’insulina. Preparando un composto fisiologico in maniera innovativa, quindi, possiamo ottenere la BLA per la produzione.

Da un lato le tecniche innovative sono estremamente efficaci, vantaggio qualitativo, ma dall’altro queste non hanno portato un vantaggio quantitativo. È necessario, però, andare a distinguere tra il numero di nuovi farmaci prodotti e il ritorno economico ottenuto da essi. Come abbiamo visto, lo sviluppo di un farmaco ci viene a costare qualche miliardo di USD ma non sempre questo farmaco arriva a essere commercializzato a causa di una non approvazione.

I farmaci biotecnologici, solitamente, sono quelli che ci danno un maggiore risultato in termini di ritorno economico (12.5 miliardi di USD/anno). Attorno al 2000 i farmaci biotecnologici davano un ritorno economico pari a circa il 10% del totale mentre nel 2015 la percentuale è salita al 30%.

Scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

La scoperta dei primi farmaci è avvenuta in maniera completamente casuale, come ad esempio è successo per la scoperta della Penicillina e delle Benzodiazepine. Vediamo quindi che i farmaci leader a livello industriale sono stati ottenuti proprio in maniera del tutto casuale.

Dopo aver analizzato le spese di sviluppo di un nuovo farmaco andiamo ad analizzarne le tempistiche. Abbiamo varie fasi tra cui la fase di Scoperta iniziale, una fase preclinica, che durano dai 3 ai 6 anni, le fasi cliniche in cui vengono appunto effettuati i test clinici necessari per mettere in commercio il farmaco, che occupano un tempo di circa 6-7 anni.

Abbiamo infine una fase di Approvazione e di preparazione del Dossier, necessario per garantire la sicurezza a livello farmacologico, che richiede circa 1-2 anni e che è gestita dalla FDA, America, e dall’EMA, in Europa. Al termine di queste fasi si passa alla produzione in larga scala. In totale, quindi, è necessario un tempo di 13-15 anni per avere un nuovo farmaco in commercio.

Abbiamo anche una fase che viene detta di Post-Commercializzazione o Fase Clinica IV durante la quale il farmaco viene monitorato a lungo termine e i suoi effetti collaterali, se non conosciuti, vengono registrati (farmacovigilanza).

Per riuscire a ottenere un farmaco da commercializzare, solitamente, si parte da 5.000 - 10.000 composti. Abbiamo quindi una probabilità su 5.000-10.000 composti di riuscire a trovare un prodotto attivo farmacologicamente parlando. Dobbiamo, ovviamente, valutare non solo gli aspetti positivi del farmaco ma anche quelli negativi, effetti collaterali. Dobbiamo quindi stabilire un rapporto rischio/beneficio per la molecola che stiamo valutando.

I criteri da soddisfare sono molto numerosi e sono difficili da garantire. Garantire tutte queste proprietà non è banale e quindi richiede anche dei test su numerose sostanze fino a trovare le condizioni migliori e una famiglia di composti che siano compatibili per le proprietà del bersaglio. Questi sono requisiti indispensabili affinché una NCE diventi un farmaco commercializzabile.

Requisiti per una NCE commercializzabile

• Ipotesi: si parte da una valida ipotesi biomedica. Solitamente si cerca di determinare un target per il farmaco e in seguito sviluppare un composto che interagisca con il target desiderato.
• Mirato: il farmaco deve raggiungere il bersaglio desiderato. È differente da selettivo.
• Selettivo: non deve colpire in contemporanea un gran numero di bersagli. Il farmaco deve riuscire a distinguere bersagli simili tra loro e agire solo su quello di interesse.
• Potente: in questo caso dobbiamo distinguere tra potenza e attività, usati spesso come sinonimi ma che sono concetti completamente diversi.
  • La potenza è un concetto quantitativo inversamente proporzionale alla concentrazione con cui il farmaco agisce. Un farmaco che agisce a 1 micromolare sarà meno potente di un farmaco che agisce con una concentrazione di 1 nM. Un farmaco potente, quindi, identifica una sostanza caratterizzata da un grande effetto per basse concentrazioni di sostanza.
  • L’attività è determinata dalla risposta data dal farmaco messa a confronto con la massima risposta ottenibile da esso. Un farmaco molto potente può essere poco attivo nel senso che abbiamo una risposta modesta, come anche un farmaco molto attivo, elevata risposta, può essere poco potente.

Dobbiamo quindi cercare di avere un farmaco che potente e attivo per evitare che si abbiano effetti collaterali gravi dovuti ad elevate concentrazioni di farmaco nell’organismo. Il dosaggio basso, ovviamente, deve darci comunque un effetto soddisfacente.

• Chimicamente stabile: il farmaco, prima di essere somministrato, viene formulato, conservato e può venire utilizzato a distanza di anni dalla data di produzione. È necessario, quindi, che il farmaco sia stabile nella formulazione in cui si trova e che resti stabile anche una volta che è stato somministrato. Una volta somministrato, infatti, il farmaco viene trasportato in vari distretti cellulari in cui vi sono enzimi in grado di andare a modificarlo.
• Solubile: ovviamente il farmaco deve essere solubile affinché possa promuovere l’effetto farmacologico nell’organismo. Un farmaco insolubile, fondamentalmente, è impossibilitato ad attraversare le membrane. La capacità di attraversare le membrane, infatti, è fondamentale poiché se i bersagli fossero a livello intracellulare la molecola deve essere in grado di raggiungere il bersaglio farmacologico. Un farmaco insolubile, quindi, non è commercializzabile.
• Permeabile: il composto deve essere in grado di attraversare le membrane cellulari per fare in modo che possa raggiungere i bersagli intracellulari.
• Metabolicamente stabile: è necessario che il farmaco sia stabile sia nella formulazione farmacologica sia in seguito alla somministrazione. Sappiamo infatti che il farmaco è soggetto a delle modificazioni chimiche una volta che entra nell’organismo.
• Non inducente: il farmaco, una volta somministrato, è considerato dall’organismo come una sostanza estranea e, di conseguenza, il nostro corpo tenderà a inattivarlo ed eliminarlo come qualsiasi sostanza estranea. In seguito alla somministrazione del farmaco può accadere che il metabolismo fisiologico diventi non fisiologico in quanto c’è la tendenza ad accelerarlo. Il metabolismo, in questo caso, viene modificato dalla stessa somministrazione e quindi è appunto il farmaco ad indurre l’accelerazione del metabolismo. Dobbiamo, ovviamente, creare una formulazione che in qualche modo inibisca, o perlomeno riduca, questo effetto inducente. Più velocemente viene metabolizzato il farmaco minore sarà la sua efficacia nei confronti del paziente. Un farmaco, inoltre, può avere un effetto inducente anche su altri farmaci nel caso in cui si abbia la somministrazione di più farmaci durante la giornata. In questo caso accade che una particolare combinazione faccia in modo che uno dei farmaci acceleri il metabolismo dell’altro. Meno inducente è il farmaco più adatto sarà ad essere utilizzato con efficacia.
• Reversibile: la reversibilità è la garanzia di un ripristino della situazione dell’organismo. Questo permette al farmaco di essere dosato quantitativamente anche su bersagli fisiologici che vengono sovraespressi. Dobbiamo quindi preservare il sistema fisiologico e contemporaneamente garantire il processo terapeutico al fine di eliminare i bersagli sovraespressi dall’organismo.
• Durevole: è una caratteristica correlata alla stabilità. La forma farmaceutica è formulata in maniera tale da mantenere le proprietà del farmaco e in particolar modo non modificarne la stabilità.
• Non teratogenico: il farmaco non deve portare a effetti negativi, mutazioni genetiche, sulla prole.
• Non mutagenico: il farmaco non deve portare a effetti di mutazioni genetiche a carico del paziente.
• Brevettabile: la sostanza deve poter essere fatta “propria”. Non è possibile brevettare un prodotto già noto.
• Manifatturabile: la sostanza scoperta deve poter essere prodotta in grandi quantità, processo di scale up, senza richiedere condizioni particolarmente pericolose e rischiose. Non sempre i metodi di sintesi semplici sono adatti ad essere utilizzati a livello industriale.

Una volta che il farmaco rientra nei criteri relativi alla scoperta è necessario che questo soddisfi ulteriori requisiti.

Nicola Moro – Appunti di chimica farmaceutica e tossicologica 1 4

Ulteriori requisiti

• Sicurezza in laboratorio e in modelli animali: questi test sono utili alla creazione di un farmaco che successivamente può arrivare a salvare delle vite. È quindi essenziale valorizzare la sicurezza su questi due aspetti.
• Formulazione: come detto in precedenza non è sufficiente avere il principio attivo ma questo deve essere somministrabile.
• Stabilità della formulazione: la formulazione deve essere in grado di mantenere la stabilità del principio attivo.
• Località e responsabili della sperimentazione: è necessario individuare un certo numero di centri autorizzati che siano in grado di condurre la sperimentazione clinica sull’uomo per verificare l’efficacia del farmaco. È necessario quindi procedere a una scelta accurata.
• Arruolamento dei pazienti: è necessario individuare i pazienti a cui somministrare il farmaco innovativo. Il farmaco, inoltre, deve essere migliore, per quanto riguardo la risposta rischi/benefici, rispetto a quelli già presenti in commercio poiché, come è intuibile, non ha senso immettere nel mercato un farmaco che ha delle prestazioni peggiori rispetto a quelle di altri farmaci già commercializzati oltre al fatto che con tutta probabilità non avrebbe successo dal punto di vista economico. Molte volte non è detto che il farmaco migliore sia quello più efficace poiché possono esserci effetti collaterali. Il farmaco migliore, quindi, è quello che dà la migliore risposta sulla base del rapporto Rischio/Benefici.
• Dosaggio: si deve definire il dosaggio ottimale. Per prima cosa si va ad individuare quale è la dose tollerata dal paziente e questo è applicabile anche su pazienti sani valutando gli effetti collaterali che si sviluppano in seguito alla somministrazione. In questo modo si capisce qual è la dose massima tollerata dall’organismo.
• Effetti collaterali: una volta definita la dose tollerata si vanno a definire gli effetti collaterali che questa dose dà in seguito alla somministrazione.
• Efficacia: l’efficacia viene calcolata sulla base di tutte le condizioni che si verificano in seguito all’effetto farmacologico. È quindi un concetto relativo alle condizioni particolari della malattia.
• Sicurezza a lungo termine: è necessario individuare gli effetti collaterali che si manifestano a distanza di anni. Alcuni farmaci, infatti, non danno effetti collaterali nell’immediato ma questi, come detto, possono comparire a lungo termine. La sicurezza, quindi, non deve essere una condizione che viene valutata nell’immediato ma deve essere una condizione che viene garantita ad oltranza.
• Studi di carcinogenesi: possono essere fatti anche in vitro andando a “forzare la mano” a livello cellulare e andando a osservare se la sostanza porta a una modificazione del patrimonio genetico. La carcinogenesi, infatti, è uno dei problemi fondamentali di molti farmaci.
• Manifattura efficiente.
• Competitività: è necessario andare a dare una competitività nel mercato affinché il farmaco possa essere commercializzato.
• Aspetti regolatori: i farmaci devono sottostare alle legislazioni nazionali e internazionali. Prima di essere commercializzati devono essere approvati dalle entità regolatorie esistenti.

Registrazione e farmacovigilanza

Arriviamo alla fine a una fase di registrazione. La fase di registrazione ci permette di capire quali sono i processi che deve subire il farmaco, una volta fatti tutti i testi necessari, per fare in modo che questo venga approvato e commercializzato.

Il probabile farmaco viene quindi sottoposto a valutazione sotto forma di dossier. Il dossier viene esaminato da degli esperti e, successivamente alla valutazione, si può avere una approvazione, raramente, il più delle volte l’ente incaricato propone di fare ulteriori studi una volta valutato, oppure si ha il rifiuto del dossier.

Una volta approvato il farmaco viene registrato, commercializzato ed entra in uso. Una volta commercializzato entriamo nella fase di Sperimentazione IV, Farmacovigilanza. Gli effetti collaterali che si vengono a presentare vengono registrati dalla Nicola Moro – Appunti di chimica farmaceutica e tossicologica 15 farmacia del territorio che li comunica, tramite le farmacie ospedaliere, agli enti di competenza.

Se questi si presentano più volte e sono particolarmente pesanti/pericolosi si può considerare se ritirare il farmaco dal mercato. Le varie fasi dalla scoperta della sostanza attiva alla commercializzazione del farmaco reale prevedono una serie di passaggi molto complessi.

Scoperta di un farmaco

La fase di scoperta di un farmaco, ovviamente, è fondamentale in quanto fornisce la materia prima su cui andare a lavorare per produrre il prodotto da commercializzare. La scoperta può avvenire in vari modi. Molto spesso la scoperta del nuovo farmaco dipende direttamente da una questione di fortuna. La scoperta, infatti, avviene molto spesso in maniera casuale (Serendipity).

Alcuni classici esempi sono la scoperta della Penicillina e delle Benzodiazepine durante la seconda metà del secolo scorso. Nel caso della Penicillina ci sono state una serie di combinazioni casuali ma non nella norma.

Il Dr. Fleming era un ricercatore che studiava la crescita delle colonie batteriche. Durante le sue ferie, in un luglio particolarmente freddo, dimentica una capsula Petri sul bancone. Al piano superiore del suo laboratorio, nello stesso periodo, si studiavano le muffe Penicillum.

Dopo le sue ferie il Dr. Fleming notò che sulla piastra Petri lasciata sul banco era arrivata una colonia di Penicillum dal piano di sopra e questa portò a una lisi dei batteri, quindi attorno alla colonia di Penicillum non era presente una crescita batterica. Notò quindi che qualcosa, che potenzialmente era un antibatterico, aveva portato alla lisi dei batteri stessi. Riuscì a isolare prima la colonia d