Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti completi e integrati

Chimica farmaceutica e tossicologica I: Introduzione e parte generale

Introduzione e parte generale

Farmaco deriva dal greco “farmakon”, che vuol dire “rimedio” ma anche “veleno”.

La definizione generale di farmaco è:

• Sostanza che produce un effetto terapeutico su un organismo vivente.

Inoltre, si può definire come:

• Qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o

condizioni patologiche a beneficio dei pazienti (WHO).

Quest'ultima definizione è più canonica, più precisa ma comunque ampia in quanto non per forza un farmaco può

portare beneficio, ma può avere anche fini diagnostici.

Altre definizioni sono:

• Principio attivo

Sostanza che possiede una certa attività farmaceutica (API: Active Pharmaceutical Ingredient).

• Medicamento (o medicinale)

Preparazione farmaceutica costituita da uno o più principi attivi e da eccipienti.

Questi altri due termini, più specifici e spesso confusi con la parola farmaco, hanno un altro utilizzo.

• Ad esempio, il principio attivo è la molecola biologicamente attiva (ad esempio acido acetilsalicilico per

l'aspirina). Durante questo corso quando si parlerà di farmaco si parlerà di principio attivo.

• Il medicamento e il medicinale è invece la preparazione comprendente sia il farmaco inteso come principio

attivo, sia gli eccipienti

I farmaci possono:

• Rimuovere le cause della malattia.

• Alleviare i sintomi della malattia.

Non riguarda direttamente la chimica farmaceutica ma è da puntualizzare cosa significa effettivamente "guarire" dopo

che un farmaco viene assunto. Chiaramente un antidolorifico è diverso da un antibiotico.

• Compensare la carenza di una sostanza necessaria all’organismo.

L'ultimo punto riguarda invece le integrazioni di una sostanza che il corpo eventualmente dovesse trovarsene privo o

che non dovesse riuscire a produrre da sè (come ad esempio vitamine, insulina, ormoni tiroidei, i corticosteroidi e così

via).

Ma che cosa sono i farmaci?

• Per un chimico potrebbe essere scontato

ma per coloro che non hanno basi

chimiche potrebbe non esserlo.

I farmaci sono molecole (chiaramente

non vale viceversa) piccole ma possono

essere anche grandi come proteine,

enzimi, anticorpi monoclonali (farmaci

biotecnologici).

Naturalmente per le molecole più grandi

le sperimentazioni e le tecnologie a esse

applicate saranno diverse rispetto alle molecole più piccole.

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E' bene puntualizzare che non esistono molecole chimiche e molecole naturali ma solo molecole.

Diverso è invece il discorso per la provenienza di queste molecole. Il grafico sottostante riassume l'origine di 1562

farmaci approvati in circa 30 anni negli stati uniti.

In questi ultimi anni stanno avendo una grande impennata i farmaci biologici (vedi, come esempio recente, i vaccini per

il Covid-19) mentre al contrario i farmaci derivati da prodotti naturali sono pochissimi.

ND sono i derivati da prodotti naturali (es. benzilpenicillina, derivante dalla penicillina che viene manipolata

strutturalmente), sono comunque un buon numero.

Contrariamente al pensiero comune, gli antibiotici sono tutti manipolati artificialmente e ce ne sono pochissimi che

sono commercializzati così come la natura gli ha fatti.

Le categorie segnate con la lettera S nel grafico invece (circa il 50%) sono tutti farmaci puramente sintetici che si ispirano

a modelli naturali (ad esempio ci si ispira a ligandi di certi substrati enzimatici o modulatori inibitori/attivatori e così via)

che possono agire da agonisti o da antagonisti di segnale.

Classificazione dei farmaci

• Farmaci del sistema nervoso centrale

(anestetici generali, ipnotici e sedativi, anticonvulsivanti, antidepressivi e antipsicotici, analgesici, anestetici

locali, farmaci per malattie neurodegenerative)

• Farmaci dei sistemi cardiovascolare e respiratorio

(farmaci cardiaci, diuretici, ipotensivi, simpaticolitici e vasodilatatori, ipolipidemizzanti, antitrombotici,

antitussivi e broncodilatatori, antiallergici e decongestionanti nasali).

• Farmaci per le malattie metaboliche o endocrine

(ipoglicemizzanti, farmaci tiroidei, prostanoidi, antiinfiammatori non steroidei e antireumatici, farmaci

steroidei, farmaci dell’omeostasi del calcio, antistaminici)

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• Farmaci dell’apparato digerente

(antiulcera e antiacidi, antidiarroici e lassativi)

• Farmaci antiinfettivi e antiparassitari

(disinfettanti e antisettici, antibiotici, chemioterapici antibatterici, antimicobatterici, antifungini,

antiprotozoari e antivirali, antielmintici)

• Farmaci antitumorali

• Farmaci biotecnologici

Questa classificazione è quella che generalmente viene fatta nei libri di testo di chimica farmaceutica e questo genere

di classificazione è orientata verso la farmacologia ed è basata sulle malattie.

Notare inoltre come sia stata isolata la parte sui farmaci biotecnologici, quando in realtà questi ricoprono praticamente

tutte le altre parti soprastanti.

Un’altra classificazione è quella seguente, che si può definire come classificazione meccanicistica, che è quella che verrà

seguita per questo corso:

• Farmaci che agiscono sulla parete o sulla membrana cellulare

• Farmaci che agiscono sulla biosintesi delle proteine

• Farmaci che agiscono sulla biosintesi del DNA

• Farmaci che agiscono sul DNA

• Farmaci che agiscono sulla mitosi

• Farmaci che agiscono sul sistema degli eicosanoidi

• Farmaci che agiscono sul sistema degli ormoni steroidei

Per ogni classe di farmaci studieremo:

• Strutture molecolari

La formula di struttura di una molecola ci parla delle sue proprietà chimico-fisiche.

• Meccanismo d’azione molecolare

Quale è il bersaglio molecolare dell’azione del farmaco (se è noto) e come il farmaco vi interagisce.

• Relazioni struttura-attività

Principali modificazioni strutturali apportate sulle molecole lead e loro effetto sull’attività biologica.

• Sintesi dei farmaci più rappresentativi

Applicazione dei metodi della sintesi organica alla produzione di farmaci.

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Processo di azione di un farmaco

Bisogna capire cosa succede quando si assume un farmaco e perchè possono esserci effetti più o meno tossici o

indesiderati oltre a quelli terapeutici (ad esempio, esistono farmaci antitumorali che hanno effetti collaterali in alcuni

soggetti che possono essere molto gravi come lo sviluppo di trasformazioni neoplastiche oltre a quelle già presenti).

Andremo a vedere cosa succede a livello molecolare. Questo schema è uno schema generale e rudimentale (cerchiate

in rosso sono schematizzate le fasi farmaceutica, farmacocinetica e farmacodinamica, che vedremo più avanti).

• Alcuni farmaci vengono assorbiti completamente nel sangue mentre altri di più o di meno.

Nel sangue si distribuiscono nei fluidi extracellulari, arrivano al fegato (è uno dei primi organi dove arrivano) e

vengono trasformati metabolicamente in nuove strutture, che possono essere più o meno attive rispetto alla

struttura iniziale.

- Può succedere che alcune molecole affini (chimico-fisicamente parlando) ai tessuti lipidici come al

tessuto adiposo o al tessuto nervoso, possano costituire dei depositi.

- Al contrario invece ci sono molecole che possono essere eliminate anche subito.

In generale comunque le caratteristiche chimico-fisiche della molecola di farmaco ne determinano il destino,

non solo di per sé per la loro chimica, ma anche per l'ambiente dove esse si trovano in un dato momento

(ambienti ad esempio con diversi livelli di pH).

Un farmaco va contestualizzato quindi da questo punto di vista (che è il punto di vista chimico-farmaceutico).

In seguito, invece è rappresentata una ulteriore schematizzazione del processo di azione di un farmaco, suddiviso questa

volta in tre fasi.

• Fase farmaceutica

• Fase farmacocinetica

• Fase farmacodinamica Chimica farmaceutica e tossicologica I: Introduzione e parte generale

• Fase farmaceutica

La fase farmaceutica riguarda la disgregazione e il passaggio della molecola di farmaco in soluzione, è una fase

cruciale.

Nell’assunzione del farmaco per via orale ad esempio il cosiddetto "bicchiere d'acqua" che si prende con un

farmaco serve appunto per solubilizzare la molecola e separarla dagli eccipienti.

Se ciò non dovesse avvenire si va ad interferire con l'assorbimento della molecola stessa.

La solubilità in acqua delle molecole di farmaco è fondamentale, se una molecola farmaceutica è insolubile in

acqua la molecola è inutile.

• Fase farmacocinetica

La fase farmacocinetica è riassumibile con la parola ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed

escrezione).

• Fase farmacodinamica

La parte che ci interesserà di più sarà la fase farmacodinamica, che verrà trattata come l'interazione con il

bersaglio da parte della molecola di farmaco.

A parte la fase farmaceutica di solito, in realtà la fase farmacocinetica e farmacodinamica possono avvenire insieme e

possono intrecciarsi.

Spesso la fase farmaceutica è trascurata dai farmacologi, ma in realtà è cruciale per le altre due fasi successive.

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Generalità sulla fase farmacodinamica

Il concetto di bersaglio molecolare

Concetto cardine della trattazione degli eventi del farmaco. La farmacologia dagli anni 60 si è enormemente sviluppata

con le scoperte legate ai bersagli molecolari.

• “Corpora non agunt nisi fixata”, ovvero “le sostanze non agiscono se non si legano”. Paul Ehrlich (1854-1915)

ebbe questa idea basandosi sui coloranti che si fissano nelle fibre dei tessuti, intuendo che anche le molecole

farmaceutiche potessero colpire un bersaglio critico per lo sviluppo di una malattia.

All'inizio era solo un concetto ma poi divenne la base della chimica farmaceutica.

• Il bersaglio (target) molecolare dell’azione di un farmaco è generalmente una macromolecola biologica con la

quale la molecola di farmaco forma un complesso (macromolecole sono intese come le proteine/enzimi per la

maggior parte dei casi ma possono essere anche gli acidi nucleici).

La formazione di questo complesso è un evento necessario (non sufficiente) per l’induzione della risposta farmacologica

(effetto).

• E' necessario, non sufficiente, in quanto può esistere un farmaco efficace contro un dato bersaglio, ma che non

può arrivare a formare il complesso in quanto non ci può arrivare fisicamente intero all'obbiettivo (discorso ad

esempio fatto precedentemente sulla solubilità nella descrizione della fase farmaceutica).

Se questo complesso non si forma, la molecola non è un farmaco e non porta un determinato effetto biologico.

Nella realtà bisogna considerare che la molecola agisce con vari bersagli molecolari e non è più realistico supporre che

un farmaco colpisca un singolo bersaglio molecolare (questo è stato confermato grazie alle evidenze sperimentali).

• Un tempo quest'ultima affermazione era considerata un dogma. Al contrario, non siamo in grado di

comprendere e capire qual è il numero esatto di bersagli molecolari effettivi per il quale una determinata

molecola agisce.

Tipologie dei bersagli molecolari

In seguito, sono riportate le tipologie di bersagli molecolari più frequenti:

• Recettori e proteine di trasporto

- Recettori di membrana

Un classico esempio di questi recettori sono i recettori GPCR (adrenergici, colinergici, oppioidi…).

- Recettori canale 2+ + +

Possono essere canali voltaggio-dipendenti (canali del Ca , canali del Na o i canali del K ). Ad

esempio, i farmaci che agiscono da vasodilatatori agiscono inibendo i canali del calcio e del sodio

(anestetici locali).

Possono anche essere canali controllati da ligandi (tipo il recettore nicotinico).

- Recettori ad azione enzimatica

Un esempio di questa tipologia di recettori sono i recettori con attività tirosin chinasica (ad esempio il

recettore INSR dell’insulina o i recettori dei fattori di crescita).

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- Recettori intracellulari

Questi recettori agiscono mediante i fattori di trascrizione, quindi sono regolatori dell'espressione

genica mediata dagli ormoni steroidei (quindi sono recettori degli ormoni stereoidei).

- Proteine di trasporto

Un esempio di proteine di trasporto possono essere i trasportatori delle monoammine. Un farmaco

che agisce nei trasportatori delle monoammine è il Prozac che evita la degradazione della serotonina,

prolungandone il suo effetto attivatore dei rispettivi neuroni (è un antidepressivo).

• Enzimi

Alcuni esempi possono essere:

- Diidrofolato reduttasi (farmaci inibitori di enzimi batterici necessari alla sopravvivenza del batterio

stesso, o di una cellula tumorale).

- DNA Polimerasi (farmaci inibitori di enzimi catalizzanti le sintesi dei nucleotidi o della sintesi polimerica

del DNA come ad esempio i chemioterapici come inibitori della mitosi).

- Timidilato Sintasi

- Acetilcolinesterasi (farmaci che intervengono sulla biosintesi e degradazione dei messaggeri chimici

come ad esempio gli inibitori della acetilcolinsterasi che catalizza la degradazione/scissione della

acetilcolina).

- Monoamminoossidasi

- Ciclossigenasi (la ciclossigenasi catalizza la sintesi delle prostaglandine).

- Citocromi P450

- Chinasi

• Proteine strutturali

- Un esempio è la tubulina del citoscheletro di una cellula. I farmaci antitumorali come ad esempio il

taxolo, prodotto dal tasso, lega la tubulina interferendo con i processi di sintesi del DNA e quindi

inibendo la mitosi della cellula bersaglio (tanto per ricordare che un farmaco può avere più di un

bersaglio molecolare si è scoperto che il taxolo, oltre ad avere come bersaglio la tubulina, va anche ad

inibire anche alcune chinasi).

• Acidi nucleici

- DNA (ci sono farmaci antitumorali che danneggiano il DNA di una cellula bersaglio) o RNA.

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La tabella seguente riporta:

• A sinistra, il numero di bersagli molecolari raggruppati per tipologia e bersagliati rispettivamente dalle diverse

tipologie di molecole che costituiscono la molecola di farmaco.

• A destra, il numero di farmaci esistenti che bersagliano rispettivamente ogni tipologia di bersaglio molecolare.

Azione dei farmaci nei confronti di enzimi e recettori come bersagli molecolari

Il punto ora è: Che cosa fanno i farmaci ai loro bersagli molecolari? Qual è la conseguenza?

In particolare, per quanto riguarda enzimi e recettori:

• Farmaci nei confronti di enzimi come bersagli molecolari

Nei confronti di enzimi i farmaci a inibizione allosterica sono i più studiati.

Fondamentalmente quindi nei confronti degli enzimi le molecole di farmaco agiscono unicamente da inibitori

nei diversi modi già visti nella parte di inibizione enzimatica in “Biochimica e biologia molecolare”.

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• Farmaci nei confronti dei recettori come bersaglio molecolare

Per quanto riguarda i recettori come bersaglio molecolare si possono classificare:

- Farmaci agonisti

Il farmaco dà la stessa azione che darebbe il ligando naturale (Ad esempio i farmaci agonisti

rispettivamente colinergici e adrenergici danno gli stessi effetti dell'acetilcolina e dell’adrenalina).

- Farmaci antagonisti

Il farmaco blocca la risposta mediata dal recettore contrastando l'azione del ligando naturale.

La stessa cosa (agonismo/antagonismo) avviene anche nei recettori nucleari con i rispettivi farmaci (essi nel

caso dell’antagonismo impediscono la dimerizzazione degli ormoni steroidei e inibiscono l'espressione genica).

Nel caso dell’azione dei farmaci nei confronti di enzimi e recettori come bersagli molecolari ricordare sempre che:

• I farmaci nei confronti degli enzimi li inibiscono sempre.

• I farmaci nei confronti dei recettori li possono attivare o inibire.

I diversi livelli di studio di un farmaco

I farmaci si studiano a diversi livelli:

• Organismo

• Organo o tessuto

(medicina)

• Cellula (biologia)

• Bersaglio

molecolare

(chimica)

Il meccanismo d’azione di un

farmaco infatti non si può

ridurre solo alla interazione

farmaco-bersaglio perché

intervenire su un livello può

portare a conseguenze sugli

altri livelli.

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Inoltre, nessun livello è più importante degli altri ma concorrono a dare un quadro globale.

• Questo aspetto ha a che fare con la complessità a livello biologico: lo studio dei sistemi viventi è complesso

perché comprende vari livelli (livello dell’ecosistema, livello della popolazione, livello dell’organismo…).

• Anche a livello orizzontale si estende la biocomplessità.

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Interazione farmaco-bersaglio

Nell’interazione farmaco-bersaglio si forma un complesso FB che si vede nell’immagine. Si vede anche che la superficie

del bersaglio è specifico per il farmaco con cui interagisce.

Questo modello è molto semplice per cui nell’immagine sottostante si notano, in blu, le molecole di acqua di cui di solito

le sostanze, all’interno del citoplasma o comunque in soluzione, sono circondate.

• Questo perché le molecole d’acqua solvatano F