appunti tecnologia farmaceutica con laboratorio di galenica

Tecnologia e legislazione farmaceutica con laboratorio di galenica

Indice

• Tecnologia farmaceutica pag 2
• Laboratorio di galenica pag 6
• Aggiornamento tariffa nazionale pag 20
• Polveri pag 23
• Capsule pag 39
• Soluzioni pag 46
• Sciroppi pag 65
• Preparati oftalmici pag 71
• Sistemi colloidali pag 78
• Sistemi dispersi pag 87
• Emulsioni pag 93
• Sospensioni pag 104
• Gel pag 115
• Preparati semisolidi per applicazione cutanea pag 123
• Paste pag 137
• Unguenti pag 142
• Creme pag 150
• Principi di reologia pag 162
• Sistemi transdermici pag 166
• Suppositori pag 175
• Granulati pag 191
• Compresse pag 204
• Dispositivi nasali e polmonari pag 225

Tecnologia farmaceutica

Principio attivo (API), cioè ogni sostanza usata nella prevenzione, cura, diagnosi delle malattie. Si tratta sia di piccole molecole (es. acido acetilsalicilico) sia di molecole complesse e di grandi dimensioni (es. Interferone IFN).

I farmaci sono introdotti nell’organismo attraverso diverse vie: mucose e la pelle (via orale, rettale o vaginale, inalatoria, transdermica...) inoculati nei tessuti (via parenterale, endovenosa, intramuscolo, sottocutanea...). Ad eccezione della somministrazione endovenosa, in tutti gli altri casi, il farmaco per raggiungere la circolazione sanguigna e da qui il sito d’azione deve superare membrane biologiche; queste hanno diverse caratteristiche come lo spessore o la presenza di muco (ciò può fungere da barriera oppure può favorire il lento rilascio del farmaco attraverso farmaci che aderiscono allo strato mucoso per poi essere rilasciati gradualmente).

Prima che il farmaco raggiunga il sito d'azione questo subisce una prima disgregazione in particelle più fine, in modo da aumentarne la superficie, successivamente avviene la dissoluzione delle particelle che vengono infine assorbite. Il tragitto e passaggi che il farmaco deve subire prima di raggiungere il sito di azione variano in base alla forma farmaceutica (principio attivo + eccipienti).

Perciò risulta fondamentale sviluppare il farmaco in una forma farmaceutica tale da permettergli di raggiungere una concentrazione efficace nel sito di azione e in tempi sufficientemente rapidi. Questo viene valutato attraverso una curva concentrazione plasmatica-tempo.

Se si somministra il farmaco per via OS devo considerare l'effetto di primo passaggio, il pH, la possibile degradazione del farmaco in modo da determinare con precisione la concentrazione da somministrare affinché questa possa raggiungere, a livello plasmatico, la finestra terapeutica. In alcuni casi per evitare, per esempio, la degradazione a livello gastrico del principio attivo questo può essere vestito da un polimero gastroresistente, cioè un film protettivo che non si scioglie a pH acido, ma che al contrario raggiunge l’intestino dove il pH è più alto per poi degradarsi e rilasciare il principio attivo integro.

La biodisponibilità dipende da:

• Quantità totale di farmaco ceduto dalla forma farmaceutica che raggiunge integro il circolo sistemico
• Velocità con cui il farmaco disponibile arriva al sito d'azione

Metodo per effettuare un controllo qualità (test di dissoluzione): si tratta di un semplice Baker contenente una soluzione acida che simula il pH dello stomaco completa di paletta rotante nella quale viene disciolta una compressa, ogni 15 minuti viene effettuato un prelievo e determinata la concentrazione dell'aliquota prelevata, permettendo così di valutare la variazione della concentrazione del farmaco nel tempo (la determinazione quantitativa viene effettuata saggiando con HPLC finito di rivelatore quale spettrofotometro UV/VIS oppure determinando l'indice di rifrazione). Si ottiene così una curva di dissoluzione la quale si differenzia da una tipica curva concentrazione-tempo in quanto si tratta di un sistema in vitro nel quale non avvengono i processi di metabolizzazione ed escrezione.

Solitamente i principi attivi non vengono somministrati da soli, ma insieme ad eccipienti dando così luogo a una forma farmaceutica o forma di dosaggio la quale viene scelta in base alle caratteristiche del principio attivo e del sito in cui questo deve agire in modo da permetterne la somministrazione attraverso la via prescelta e nella dose adatta. Spesso risulta persino necessario impiegare combinazione di più eccipienti per ottenere la funzionalità necessaria per permettere che il medicinale venga prodotto e assorbito.

Esempi di forme farmaceutiche in base a differenti problematiche: per alcuni principi attivi, i quali devono essere somministrati in elevata concentrazione, non è possibile preparare compresse in quanto queste avrebbero dimensioni troppo elevate, in alternativa perciò, vengono preparate compresse effervescenti che presentano eccipienti che in acqua rilasciano CO₂ che si occupa di disgregare le compresse.

Gli eccipienti quindi sono sostanze prive di attività terapeutica ma con funzioni tecnologiche come favorire assorbimento, durata dell'effetto, veicolare il farmaco, utili nel processo di produzione o nel suo stoccaggio...

Gli eccipienti devono essere:

• Stabili
• Non dare interazioni né con il principio attivo né con altri eccipienti (possibile formazione di precipitati e/o sostanze tossiche)
• Funzionali
• Inerti
• Riproducibili
• Basso costo

Classificazione degli eccipienti può essere effettuata in base al ruolo svolto nelle fasi di preparazione del medicinale e di rilascio del farmaco:

• Costituzione utile a ottenere un aumento della massa del principio attivo
• Produzione per facilitare i processi di fabbricazione
• Liberazione per modulare il rilascio del principio attivo
• Conservazione utile a preservare le caratteristiche chimiche, fisiche, microbiologiche, tossicologiche e terapeutiche del prodotto (es. antibatterico)
• Presentazione per favorire il gradimento del paziente

Le forme di disagio possono essere:

• Sistemi molto semplici come soluzioni acquose del principio attivo
• Sistemi molto complessi come sistemi di rilascio controllato o compresse rivestite con polimeri

Es. Doxorubicina è un farmaco antitumorale contenuto in una fiala (sistema colloidale); la molecola è incapsulata in un sistema nanometrico (100 nanometri di diametro). Questo sistema nanometrico consiste in un doppio strato fosfolipidico, essendo in ambiente acquoso le teste idrofile si disporranno verso l'esterno e verso una porzione centrale, essendo quindi il farmaco idrofilo, lo ritroveremo sia nel cuore acquoso centrale (incapsulato) sia nella porzione esterna (devo procedere con una purificazione che permette di eliminare tutto ciò che non è stato incapsulato). Se il farmaco fosse stato lipofilo si sarebbe posizionato nella porzione lipofila del doppio strato fosfolipidico. La stabilità di questo sistema è molto complessa perché le varie particelle si devono trovare in soluzione senza aggregarsi fra loro a formare particelle di più grandi dimensioni. In alternativa si possono utilizzare fosfolipidi che presentano attaccato un polimero costituito da unità monomeriche che si ripetono, il quale forma una catena che crea attorno alla vescicola principale fosfolipidica uno schermo idrofilico; questo ingombro idrofilico permette di allungare l'attività del farmaco (aumenta il tempo che queste particelle rimangono nel sangue) in quanto i macrofagi presenti nel torrente ematico captano più lentamente le particelle, le quali perciò si accumulano nel tessuto tumorale andando ad uccidere cellule patologiche e evitando perciò quelle fisiologiche.

Le forme farmaceutiche possono essere classificate in vario modo:

• Forme farmaceutiche (diverse forme farmaceutiche rilasciano il p.a. con tempi differenti)
  • Solida (polveri, compresse, capsule, granuli)
  • Liquide (soluzioni, sciroppi, emulsioni, sospensioni)
  • Semisolide (creme, paste, unguenti, gel)
• Via di somministrazione:
  • Orali
  • Dermatologiche
  • Parenterali
  • Oftalmiche
  • Auricolari
  • Nasali
  • Inalatorie
  • Rettali
  • Vaginali

La tecnologia farmaceutica, basandosi su modelli matematici fisici, chimici e biologici, permette di determinare il dosaggio, la forma farmaceutica più adeguata per la via prescelta, controllare la stabilità del farmaco prima del suo impiego e l'entità e la velocità di rilascio del farmaco e di cessione di quest tessuti.

Nanotecnologie

Eccipienti che veicolano un farmaco per esempio a scopo diagnostico (es. il farmaco si posiziona all'interno del tessuto tumorale, successivamente con una risonanza è possibile determinare la sua posizione e la presenza di eventuali metastasi) oppure possono essere impiegati in contemporanea sia a scopo terapeutico che a scopo diagnostico (teragnostica) occupandosi perciò, oltre alla determinazione della posizione del tessuto tumorale, anche del rilascio del principio attivo in un specifico sito con conseguente diminuzione degli effetti collaterali.

Questi nanomateriali comprendono:

• Dendrimeri (maglia che si espande)
• Polisaccaridi
• Materiale polimerico (è possibile connettere un polimero ad un farmaco per aumentare la permanenza di quest'ultimo nel sangue oppure è possibile attaccare al farmaco oltre che il polimero anche un target cioè un sito che è in grado di riconoscere determinate cellule patologiche che sovraesprimono specifici recettori; aumentando così la probabilità di avvicinare il farmaco alle cellule patologiche)
• Liposomi termosensibili che si aprono e rilasciano il principio attivo solo nei tessuti che presentano una determinata temperatura (per esempio il paziente presenta un tumore al braccio, scaldando quell’area il principio attivo viene rilasciato solo a livello del braccio evitando altri tessuti)

Sistemi nano

Nella nanomedicina si usano particelle di circa 100 nm, usati in varie terapie come quella tumorale o nella diagnostica. La nanomedicina consiste nell'inserimento di particelle (piccole molecole, proteine, frammenti genetici) in molecole di taglia nanometrica.

Vantaggi:

• Indice terapeutico maggiore
• Maggiore stabilità
• Aumento dell'emivita
• Possibilità di interagire con ligandi specifici
• Rilascio controllato
• Veicolazione di più principi attivi
• Teragnostica (diagnostica in contemporanea all'attività terapeutica)

Svantaggi:

• Scarsa riproducibilità
• Scarsa scalabilità (passaggio dal laboratorio alla produzione industriale)
• Non esiste una normativa che le regolamenta

Esistono vari tipi di nanomedicine:

• Basate sui lipidi (liposomi)
• Molecole coniugate
• Nanoparticelle chirali
• Nanoparticelle basate su polimeri
• Nanoparticelle inorganiche

Lo scopo è quello di trasportare il farmaco al target evitando interazioni con altri tessuti, diminuendo così gli effetti collaterali (non possibilità di danneggiare le cellule durante il trasporto nel farmaco il target).

Target:

• Targeting passivo: capacità della nanoparticella di uscire dalla circolazione solo una volta raggiunto il sito target. Ciò è dovuto a fenomeni di transcitosi a livello di cellule tumorali.
• Targeting attivo: nanoparticelle provviste di ligandi adatti a recettori espressi sulle cellule tumorali.

Parametri delle nanoparticelle da valutare quando si sviluppano quale sistemi:

• Taglia (sono visibili solo al microscopio elettronico)
• Indice di polidispersione cioè quanto le particelle sono simili tra loro
• Potenziale Zeta (stabilità del sistema)
• Forma (sferiche, nanotuboli...)
• Chimica di superficie (possibilità di attaccare ligandi)
• Efficienza di incapsulazione
• Profilo di rilascio (dipende dalle caratteristiche delle nanoparticelle e dell'ambiente in cui esse si trovano)

Taglia, indice di polidispersione e potenziale Z possono essere determinati attraverso il dynamic light scattering, che consiste in un raggio laser che quando colpisce le particelle subisce diffrazione con un certo angolo, il quale è dipendente dalle dimensioni medie delle particelle del sistema.

L'efficienza di incapsulazione e il profilo di rilascio vengono invece determinati grazie alla spettroscopia. Si effettua una determinazione quantitativa del materiale che viene rilasciato dalla nanoparticella.

Nanoparticelle di natura lipidica

Le nanoparticelle lipidiche (liposomi) formate da un doppio strato lipidico permettono di caricare il principio attivo sia nel core acquoso centrale, sia nel doppio strato formato da code idrofobe, se il farmaco è lipofilo. Vengono classificate in base alla taglia o alla composizione.

La classificazione per taglia comprende nanoparticelle maggiori di 500 nm che presentano più doppi strati lipidici, nanoparticelle di taglia compresa tra i 100 e i 500 nm che presentano solitamente un solo bilayer lipidico, infine vi sono nanoparticelle con dimensioni al di sotto dei 100 nm. La classificazione per composizione avviene in base alla natura dei lipidi che compongono le nanoparticelle, i quali possono essere sia naturali che di origine sintetica.

I meccanismi di formazione di liposomi si basano sulla capacità di questi di assemblarsi autonomamente.

Vantaggi:

• Sicuri (vengono poi metabolizzati da enzimi)
• Sono in grado di inglobare sia sostanze idrofobe che sostanze idrofile
• Sono in grado di evadere il controllo del sistema immunitario (presentano sulla loro superficie PEG che impedisce l'interazione con cellule in grado di riconoscere i liposomi come sistemi non self)

Impieghi:

• Vaccini (trasporto di materiale genetico)
• Diagnostica
• Terapia polmonare (aerosol)
• Cosmesi

Nanoparticelle di natura polimerica

Polimeri anfifilici che formano un bilayer come avviene per i liposomi. Questi polimeri possono essere sensibili a temperatura o pH, parametri che favoriscono il rilascio del farmaco.

Microcapsule (3-800 micrometri)

• Microsfere (il farmaco è disperso nella matrice)
• Microcapsule (il farmaco è avvolto dal polimero che ha funzioni di protezione o regolazione del rilascio)

Ciclodestrine

Sistemi ciclici costituiti da più unità di glucosio (oligosaccaridi).

Tecnologia e stampa 3D

Si mescola la materia prima (polimero) con il farmaco, successivamente si scalda la miscela e la si spinge all'interno di un ugello, ottenendo così un filo costituito dal polimero + principio attivo. Attraverso una stampante 3D riesco così a produrre compresse strato su strato. Con questo meccanismo è possibile creare farmaci e dosaggi personalizzati in base all’etnia, sesso, età oppure compresse con più principi attivi rilasciati con tempistiche differenti ottenendo una diminuzione degli effetti collaterali e specifi.

Laboratorio di galenica

La clinica si occupa della preparazione di farmaci allestiti dal farmacista nel laboratorio della farmacia, ciò risulta necessario quando i pazienti necessitano di una personalizzazione della terapia in quanto l'industria non è in grado di garantire piccoli lotti per poche persone: risulta perciò essenziale per garantire l'assistenza farmaceutica.

Le preparazioni estemporanee risultano necessarie in svariate condizioni:

• Medicinali orfani (i quali dovrebbero essere prodotti solo per un numero molto limitato di persone)
• Prodotti instabili (l'industria non è interessata a mettere sul mercato un prodotto che poche ore dopo si degraderà)
• Avvicinare in via di registrazione
• Dosaggi non presenti nei medicinali industriali
• Associazione di principi attivi
• In caso di allergie, religione...
• Placebo

La preparazione dei medicinali in farmacia è l'unica attività riservata in via esclusiva al farmacista, l'autorizzazione alla produzione di questi è insita quando lo stato fornisce alla farmacia la licenza di essere aperta.

Preparazioni possibili sono:

• Medicinali magistrali e officinali
• Preparazioni a base di erbe
• Cosmetici
• Dispositivi medici

Preparazioni non possibili:

• Presidi medici
• Pensi di chirurgici
• Alimenti speciali
• Biocidi

Le preparazioni galeniche o anche dette estemporanee si dividono in:

• Officinali (preparati multipli): medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della farmacopea italiana, europea oppure di uno degli Stati membri e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti che si servono nella farmacia (in alcuni casi nella farmacopea non vengono indicati gli eccipienti perciò il farmacista decide gli eccipienti più adeguati da impiegare). Abilità totalmente attribuita al farmacista. Possono essere allestite preparazioni in multipli fino a un massimo di 3 kg (si fa riferimento alla forma farmaceutica perciò il farmacista potrebbe preparare 3 kg di acido acetilsalicilico compresse e altri 3 kg di acido acetilsalicilico sciroppo) in qualsiasi momento e possono essere detenuti in farmacia oppure venduti ai pazienti, in questo caso la necessità di presentazione della ricetta dipende dal tipo di principio attivo. Per i preparati soggetti a presentazione di ricetta medica, la consistenza numerica deve essere documentata sulla base delle ricette mediche presentate dai pazienti, il farmacista può poi procedere a successiva preparazione di una formula officinale purché la scorta non superi comunque la consistenza numerica.