Appunti Psicobiologia della resilienza e della vulnerabilità

MECCANISMI EPIGENETICI E PLASTICITA' DEL SNC (SISTEMA NERVOSO CENTRALE)

Cambiando le sinapsi o anche la neurogenesi. I meccanismi epigenetici portano alla lettura del codice, ma non alla modifica dello stesso.

Che cosa sono i meccanismi epigenetici? Sono dinamici in funzione dell'attività neuronale: dipende dall'esperienza che faccio (es: crescere in un certo ambiente aumenta la probabilità di maturare certe patologie).

Modifiche epigenetiche possono passare di generazione in generazione. Tutte le cellule hanno esattamente lo stesso DNA, possono prendere diversi indirizzi, scelte quasi irreversibili (metafora di Waddington).

Nelle cellule del fegato verranno letti i geni importanti per il fegato, silenziando i geni del cervello, lasciando solo quelli opportuni.

Sono capaci di variare l'espressione genica senza variare la sequenza del DNA, agendo in varie zone della cromatina (del DNA) fanno in modo che alcune zone siano attivabili e altre no.

Delle zone devono

essere più libere. Come un "rocchetto" l'istone ha attorno il DNA, quelli più "avvolti" sono quelli più attivi. Oltre al genoma è importante anche l'epigenoma. Gli erasers (cancellatori) e i writers (scrittori) sono quelli che mettono i segnali e i readers (lettori), trascrivono il gene se leggono il segnale giusto e lo interpretano. HDAC sono degli erasers e gli HAT dei writers. Una zona inattiva avrà anche il DNA metilato. Se sono grige l'espressione del gene è repressa. Ci sono 2 meccanismi epigenetici: chi regola le modifiche degli stoni e chi Se cambio l'attività di un neurone, cambio quella dei writers e readers. C'è un legame tra l'attività di un gene e quella di un neurone. Es. mettendo al buio un topolino per 3 giorni e poi alla luce (H3/4 sono gli stoni); tutte le volte che un neurone vede qualcosa, attiva la sua trascrizione genica. La regolazione visiva è

sito-specifica (es. se accendo la luce si attiva la trascrizione genica solo di alcuni geni), se ne attivano poche centinaia, non tutti e 20000 che abbiamo.

L'autismo non è monogenetico come il ritardo mentale, ha una forte componente genetica.

Un neurone se legge male il suo genoma crea una malattia neuropatologica.

I fattori epigenetici sono presenti in tutto il corpo, ma danno il problema nel cervello, quindi vuol dire che è lì che svolgono un lavoro importante.

APPRENDIMENTO

Si attiva l'acetilazione degli stoni, se aumento consolido la traccia di memoria.

Provo a indurre LTP, noto che aumenta l'acetilazione degli istoni.

Se blocco gli erasers (che bloccherebbero l'acetilazione) è favorita la formazione di memoria a lungo termine.

Studi in modelli di degenerazione (come l'Alzheimer). 28/10/2015

Se un bambino durante lo sviluppo ha un'occlusione, determina una distribuzione verso l'occhio "aperto".

E' stato osservato

visiva dell'occhio che è stato chiuso per molto tempo(esperimento del topolino nella piscina col reticolo corrispondente alla piattaforma, man mano si riduce la grandezza delle barre)

Col training il ratto ci vede meglio alla fine dell'esperimento.

La plasticità maladattativa è quella indotta dall'uso di sostanze che creano dipendenza.

C'è un cambio comportamentale grazie alle variazioni nella trasmissione sinaptica, nei circuiti come il nucleo accumbens (coinvolto nei meccanismi della ricompensa).

C'è anche una plasticità di tipo molecolare: 90 geni cambiano la loro espressione dopo la prima dose di cocaina, se data a uno già dipendente da cocaina sono molti di più i geni che si attivano.

C'è una memoria molecolare delle stimolazioni precedenti.

L'Acetilazione (A) degli istoni possono rimanere inattivi alla prima dose ma poi diventano sempre più attivabili. Un gene sempre più metilato

Poi non risponde più. Alcuni si attivano con la prima dose e poi non si attivano più, altri non subito e poi sì: geni diversi. Con questi modelli si è visto che guardare una sola modifica epigenetica non basta. Le modifiche epigenetiche sono più di una (se un gene ne ha diverse, ecco perché anche con l'acetilazione magari non si attiva). Ci sono farmaci che possano agire sulla dipendenza? Gli inibitori HDAC hanno un effetto difasico. Se favorisco l'acetilazione prenderò certi geni, le modifiche di certi geni sono specifiche. Modifiche possono lasciare una traccia latente a lungo termine (es: soggetto cocainomane, traccia che ha assunto la cocaina, anche dopo che il soggetto ha smesso). L'effetto relapse è a rischio per i soggetti che tornano "come prima", ma non esattamente. → Zone rosse (metilate in un gemello e non nell'altro) l'esperienza ha inciso sui cromosomi lasciando diverse modifiche.

epigenetiche (la diversità tra gemelli omozigotidi 50 anni e di 3 anni)

Conta la sequenza genica, ma anche com'è letta (la sequenza epigenetica)

02/11/2015

L'ambiente può lasciare una traccia sul nostro DNA. Magari la frequenza del DNA è normale, ma c'è una modifica a livello genetico indotta dal DNA appunto. Ci sono malattie indotte da modificazioni epigenetiche di alcuni geni. Una predisposizione genetica si può correlare con una di tipo ambientale. Non c'è un aspetto deterministico né dal punto di vista comportamentale né genetico (es: un certo genotipo può rendere più probabile lo sviluppo di un certo disturbo, ma non è detto che chi abbia subito dei maltrattamenti infantili, da adulto diventi a sua volta un abusatore, per le possibili modifiche epigenetiche ambientali). L'epigenoma (insieme dei geni) se c'è una maggiore o minore vulnerabilità, attraverso lo sviluppo

glucocorticoidi una volta rilasciati, tornano nel cervello e si inibiscono da soli, bloccanola produzione. Questo ci permette di rispondere in maniera adattativa a stress acuti. Sono ormoni che si autospengono perché agiscono su determinate aree del cervello, come l'ippocampo. Coloro che hanno ricevuto Low GR recepiscono meno l'ormone dello stress, dando una risposta ormonale molto più prolungata, questo perché viene regolata la metilazione del DNA. Essendoci meno recettore sono predisposti a rispondere in maniera minore. Il "veicolo" è la soluzione in cui è sciolta una sostanza (es: aspirina nell'acqua = acqua). Low LG/ABN (basse cure materne), in risposta a uno stress, immobilizzando i topolini si può vedere come chi ha Low LG/ABN hanno una risposta più durevole. Una mamma che non può accudire molto i piccoli dedicherà meno tempo, a livello di glucocorticoidi ricevono una risposta allo stress maggiore.

in maniera adattativa (es: magari sono cresciuti in un ambiente pieno di predatori, per questo la mamma non ha avuto tempo per accudirli). Siccome sono modifiche epigenetiche, si possono cambiare: col TSA (aumenta l'acetilazione degli istoni), sia con bassi che con alti livelli di cure danno una risposta più bassa. Esperimenti in cervelli di persone che avevano commesso suicidio si vede la quantità di glucocorticoidi, dividendo le persone che erano state abusate da piccole: l'unica correlazione significativa è quella di chi aveva subito abuso da piccoli. L'alterazione del livello di interazione mostra come avere la metilazione sia importante. È possibile che ci sia un effetto epigenetico a lungo termine anche nell'adulto o solo nel piccolo? Nestler propone la "cicatrice molecolare" ("molecular scar"), studiando la "sconfitta sociale" ("social defeat") per indurre un comportamento di tipo depresso. In un

Esperimento: un topolino subisce un bullismo continuo da parte di un altro dominante sia nella stessa stanza che in quella accanto. Per 10 giorni ciò determina un cambio di comportamento durevole. Ciò determina una forte attivazione del nucleo accumbens, che determina il comportamento. Il social defeat generalizza, diventano anedonici (es: preferisce acqua o acqua e zucchero? Non hanno più nessuna preferenza), perdono interesse per le cose piacevoli della vita.

Nestler ha studiato la metilazione degli istoni nel nucleo accumbens, andando a cercare di verificare la sua teoria della molecola scar: se fosse influenzabile dalle precedenti esperienze l'epigenoma e questi sia più o meno vulnerabili. Se diminuisco il tempo, anziché 10 giorni, 5, noto che la metà dei topolini è resiliente e metà vulnerabile.

Come primo insulto ambientale: diventare dipendenti da cocaina (7 giorni) e poi un social defeat moderato.