Appunti psicobiologia

Psicobiologia dei neurotrasmettitori

Acetilcolina

Acetilcolina viene sintetizzata da colina (fattore limitante) e Acetil CoA. Per sintetizzarla serve ChAT: colina-acetiltransferasi (solo nei neuroni colinergici). Per eliminarla c'è AchE: acetilcolinesterasi, si trova nello spazio intersinaptico, scinde Ach in colina, che viene riciclata, e acido acetico, che si disperde.

Recettori dell'acetilcolina

• Muscarinico: è metabotropico collegato a canale ionico, si trova sul muscolo cardiaco. Apre canali di K+, che esce e iperpolarizza la cellula, per cui vi è bradicardia.
• Nicotinico: è ionotropico, rende permeabile la membrana a Na+ e K+ per cui c’è depolarizzazione. Si trova sul muscolo scheletrico, per cui si contraggono le fibre muscolari.

Agonisti e antagonisti

Nicotina agisce su recettori nicotinici nel SNP, nelle giunzioni neuromuscolari (placca motrice) e nei gangli del SNA, mediatore di tutte le sinapsi pregangliari nel SNA e postgangliari nella divisione parasimpatica, anche nel SNC. Muscarina è agonista del recettore muscarinico, per organi innervati dal sistema parasimpatico e SNC (maggior parte dei recettori colinergici è muscarinica).

Gli antagonisti includono bloccanti per il rilascio di Ach come tossina del botulino e alfa-bungarotossina (veleno di serpente) nella giunzione muscolare; vedova nera, che aumenta il rilascio di NT fino all’esaurimento. Bloccanti per i recettori includono veleno del cobra, che inibisce i recettori nicotinici causando paralisi, curaro, che blocca recettori e impedisce contrazione muscolare (miorilassante), atropina della belladonna, che blocca recettori muscarinici causando grave deficit di memoria. Gas nervino inibisce la sintesi di AchE, per cui Ach rimane nello spazio intesinaptico e crea desensibilizzazione, portando al blocco dei sistemi recettoriali e alla paralisi respiratoria (atropina è l’antidoto).

Recettore nicotinico

È ionotropico, composto da 5 subunità: due alfa, una beta, una gamma e una delta che creano ionoporo. Nell’alfa c’è il legame per Ach. Ogni subunità si avvolge ad alfa elica ed è transmembranaria, con 4 regioni da M1 a M4 comuni a tutte. Cambia la composizione amminoacidica attorno al poro e il sito di legame con NT.

Giunzione neuromuscolare

È la sinapsi tra motoneurone del midollo spinale e muscolo scheletrico striato, avviene tra neurilemma e sarcolemma. Nella placca motrice ci sono le placche giunzionali posizionate simmetricamente alle parti attive della cellula presinaptica. Sulla placca ci sono recettori nicotinici che permettono l’eccitazione. La depolarizzazione postsinaptica è il potenziale di placca. In condizioni fisiologiche il potenziale raggiunge sempre la soglia, anche se è un fenomeno graduato. È importante per la risposta postsinaptica nel "fight or flight".

Sistema modulatore diffuso

È un sistema espanso nel sistema nervoso che usa lo stesso NT tra le sinapsi, includendo acetilcolina, noradrenalina, serotonina e dopamina. Ha azione modulatrice su altri sistemi, senza attivare o disattivare nessun altro neurone. Origina da pochi nuclei situati in parti centrali dell’encefalo o nel tronco encefalico, composto da un numero esiguo di neuroni con lunghi assoni che, tramite bottoncini sinaptici non terminali, influenzano numerosi neuroni. Questi bottoncini sono chiamati anche "boutons en passant". Se un neurone è attivato, rilascia NT da questi bottoncini nel fluido extracellulare, stimolando neuroni post-sinaptici, influenzati da più di un bottone per diffusione. Implicati sempre recettori metabotropici, e molti farmaci e droghe agiscono su di essi. Sono implicati in disturbi psichiatrici.

Sistema colinergico

Regola l’eccitabilità, il livello di attivazione del cervello e il ciclo sonno-veglia. È diviso in: ponto-mesencefalo-tegmentale, che nasce da nuclei nel ponte e nel tegmento e proietta verso il talamo per regolare la (ri)trasmissione delle info sensoriali dal talamo alla neocorteccia (insieme a 5HT); e il proencefalo basale, con nuclei nel telencefalo. I principali sono: nucleo del setto mediale, che proietta all’ippocampo, e nucleo basale di Meynert, che proietta alla neocorteccia. Coinvolto in attenzione, apprendimento e memoria. Evidenze di queste funzioni sono la ridotta trasmissione colinergica nel cervello con Alzheimer rispetto al cervello normale. Le cellule colinergiche del proencefalo basale sono le prime a morire con l’Alzheimer. Anche antagonisti come l’atropina e la scopolamina hanno effetti deleteri su apprendimento e memoria.

Monoammine

Catecolammine

Comprendono noradrenalina, adrenalina e dopamina. Non sono degradate nello spazio intersinaptico, ma ricaptate da mono-ammino-ossidasi (MAO), con supporto di Na+. Sono chiamate così per il gruppo catecol, un anello benzenico con doppio gruppo ossidrile. La sintesi parte dalla tirosina, un amminoacido essenziale, che tramite la tirosina-idrossilasi forma L-DOPA (L-diidrossifenilalanina). Con dopa-decarbossilasi diventa dopamina (la quantità di dopamina prodotta dipende da L-Dopa; nella malattia di Parkinson i neuroni dopaminergici degenerano, terapia: somministrare DOPA esogeno per aumentare la sintesi di DA nei neuroni superstiti). Dalla dopamina, con la dopamina beta idrossilasi, si ottiene noradrenalina e con fentolamina N-metiltransferasi si ottiene adrenalina. Sensibile a anfetamina e cocaina, che bloccano la ricaptazione e prolungano l’effetto di NT, risultando agonisti.

Recettori delle catecolammine

Adrenalina e NA hanno due recettori metabotropici: alfa e beta (eccitatorio). Dopamina ha 5 recettori metabotropici: D1, D2 (un autorecettore presinaptico, coinvolto in centri della ricompensa e nel comportamento psicotico), D3, D4 e D5. Dopamina è usata in sistemi che mediano il controllo motorio, sistema della ricompensa e progettazione del comportamento. Anche se scoperta come NT solo negli anni '60 con esperimenti su conigli a cui venivano svuotate le riserve di dopamina, ci sono tre vie principali: il tratto nigrostriatale, il tratto mesolimbico e il tratto mesocorticale. Tutti e tre hanno origine mesencefalica. Il tratto nigrostriatale parte da substantia nigra, avvia risposta motoria sulla base o in risposta a una stimolazione ambientale, e proietta verso i gangli della base al corpo striato (caudato+putamen). Coinvolto in attivazione dell’attività motoria, questi neuroni dopaminergici sono quelli che degenerano nel Parkinson, tanto è vero che se si seziona mesencefalo di un malato di Parkinson o di un sano si vede la differenza dei colori nella substantia nigra. Il tratto mesolimbico parte dall'area tegmentale ventrale e proietta verso il sistema limbico (ippocampo, amigdala e nucleus accumbens). Questo tratto è legato al sistema della ricompensa, fondamentale per lo stabilirsi di dipendenze da sostanze psicoattive. Una sua iperattività è implicata in disturbi psichiatrici. Il tratto mesocorticale nasce da regioni del tegmento ventrale ma i neuroni proiettano verso i lobi frontali, dove vi è il controllo di funzioni esecutive superiori. Spesso queste due vie sono unite insieme, avendo la stessa origine, chiamandosi tratto mesolimbico-corticale o mesocortico-limbico. È implicata come centro di controllo delle emozioni, contemplata nelle teorie che uniscono schizofrenia a iperattività del sistema modulatorio dopaminergico. Antipsicotici=antagonisti di recettori di DA.

Sistema noradrenergico

NA è rilasciata dai neuroni che si trovano nel locus coeruleus, un nucleo bilaterale del ponte composto da 12 mila neuroni ciascuno. Proietta ovunque nel cervello, modulando gran parte del comportamento e dei processi psicologici. Aumenta reattività complessiva del cervello, velocità ed elaborazione di informazioni esterne sensoriali e motorie. Massima risposta per stimoli nuovi e inattesi, ma non dolorosi. Inoltre, serve per: regolare attenzione, controllo ciclo sonno-veglia, apprendimento e memoria, metabolismo cerebrale, tono dell’umore, ansietà e dolore, controllo degli stati di vigilanza. Le sinapsi noradrenergiche si trovano nel SNP, in quelle postgangliari del sistema simpatico, per il mantenimento dello stato di arousal.

Serotonina

La sintesi parte dal triptofano, un amminoacido essenziale: triptofano → triptofano idrossilati → 5-idrossitriptofano → 5-idrossitriptamin adecarbossialri → 5-idrossitriptamina. La ricaptazione avviene tramite trasportatori specifici come MAO, spesso influenzata da farmaci antidepressivi come fluoxetina (Prozac) o Paxotina (agonisti). Ci sono circa 15 sottotipi di recettori, la maggior parte metabotropici e localizzati per il 98% a livello viscerale, solo il 2% nel SNC.

Sistema serotoninergico

Nasce dai 9 nuclei del rafe, ai due lati della linea mediana nel tronco encefalico. Proietta ovunque nel SNC. Il rafe superiore, quindi rostralmente, proietta a quasi tutto l’encefalo; il rafe inferiore, caudalmente, proietta a midollo spinale per modulare i segnali dolorifici. Ha un ruolo fondamentale nella regolazione di comportamenti, controllo dell'attivazione del proencefalo, regolazione del sonno-veglia, controllo dell'appetito, regolazione del dolore, attività locomotoria e termoregolazione. LSD ha struttura simile a serotonina e può interferire con essa. Le sue funzioni sono comuni a quelle del sistema noradrenergico che nasce dal locus coeruleus, per cui vengono definiti anche sistema reticolare attivatore o formazione reticolare.

Neurotrasmettitori aminoacidici

Glutammato

È il principale neurotrasmettitore per l’eccitazione dell’organismo nel SNC. Non attraversa la barriera ematoencefalica (BBB), quindi deve essere sintetizzato nelle cellule presinaptiche, ma è presente in tutte le cellule del corpo. Il precursore è la glutammina rilasciata da cellule gliali.

Glicina

È inibitoria, circa il 50% delle sinapsi inibitorie nel midollo spinale. Sintetizzata a partire da serina, presente ovunque nell’organismo.

GABA

È il principale neurotrasmettitore inibitorio nel SNC; 30% delle sinapsi nell’encefalo. Sintetizzato solo nei neuroni che lo usano come NT, parte da glucosio, che viene trasformato in glutammato che a sua volta, grazie al GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico), trasforma glutammato in GABA, grazie a un co-fattore derivato dalla vitamina B6.

Recettori per il glutammato

Alcuni recettori sono metabotropici, ma la maggior parte sono ionotropici, simili ai nicotinici ma con solo 4 subunità. Gli NT attivano il recettore, ma a volte non basta. Questi sono i recettori kainato, AMPA e NMDA. AMPA media la maggior parte della trasmissione sinaptica nel SNC, quella del kainato è meno nota come funzione. AMPA è permeabile a Na+ e K+, NMDA permette l'ingresso di Na+ e Ca2+, ma sono anche attivati su base voltaica. Si aprono solo quando la membrana è già depolarizzata grazie agli AMPA, circa -35mV, così Mg2+ che bloccava viene espulso. Servono più agonisti, tra cui la glicina. NMDA amplifica e prolunga l'attivazione nelle sinapsi, importante per la memoria cellulare. L'ingresso di Ca2+ è fondamentale per i cambiamenti alla base della memoria a lungo termine (MLT). Il glutammato può essere una neurotossina endogena che crea eccitotossicità. Neuroni sottoposti a ipereccitazione, troppa corrente di glutammato, portano a eccitotossicità e morte cellulare. Ciò è causato dall’ingresso di Ca2+ che scatena attività enzimatica capace di digerire il neurone. Apoptosi se prolungata entrata di calcio, necrosi se l'aumento è improvviso. Disfunzioni del sistema glutammaergico sono coinvolte in malattie neurodegenerative, come anche in ictus (mancanza di ossigeno depolarizza la cellula prolungatamente). Per controllare l'eccitotossicità serve il blocco dei recettori del glutammato.

Recettori per il GABA

GABA è metabotropico breve e apre canali di K+ e blocca Ca2+. I recettori GABA-A e GABA-B e GABA-C sono ionotropici, canali permeabili al Cl-, che nel neurone maturo entra, in quello immaturo esce a causa della concentrazione e depolarizza al posto di inibire. GABA ha complessi siti di legame, necessitando sostanze a steroidei, etanolo, benzodiazepine e barbiturici, che modulano la sua apertura e l’inibizione postsinaptica. Benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura, barbiturici aumentano la durata di apertura. I recettori della glicina sono ionotropici, con 5 subunità. L’alcaloide stricnina e la tossina del clostridio del tetano sono antagonisti.

Neuropeptidi

Sono stati identificati circa 40 neuropeptidi (tutti da 3 a 36 amminoacidi). Alcuni sono neuro-ormoni. Sono attivi a concentrazione molto inferiore rispetto ai NT leggeri, ma hanno un’azione sinaptica molto prolungata e potente (neuromodulazione) mediata da recettori metabotropici situati più lontano dallo spazio sinaptico. Coesistono entro lo stesso neurone con un NT (spesso GABA o 5HT) leggero e ne modulano gli effetti. Spesso le medesime molecole di peptidi che svolgono la funzione di neuromediatori nel SN si trovano anche in altre aree del corpo (es. intestino). Sono prodotti in quantità minuscole (nel soma!). Inizialmente viene sintetizzata una proteina molto più grande contenente il precursore inattivo e nel RER e nell’apparato del Golgi viene spezzata ed attivata. Talora da uno stesso precursore si ottengono più tipi diversi di neuropeptidi che verranno invescicolati e rilasciati assieme. Dunque, uno stesso neurone può anche contenere e rilasciare vari tipi di neuropeptidi. Vengono infine degradati da proteasi e peptidasi esterne alla membrana cellulare (non esistono meccanismi di re-uptake o riciclo dei peptidi in quanto tali). Effetto generale: sono coinvolti in comportamenti complessi come ansia, panico, aggressività e comportamento sessuale, oltre ai meccanismi di ricompensa. Ci sono 5 famiglie principali: peptidi encefalici e intestinali; peptidi oppioidi endogeni (con encefaline, endorfine e dinorfine); peptidi ipofisari (ossitocina e vasopressina); fattori di rilascio ipotalamici; e altri.

Altri neurotrasmettitori

ATP

È eccitatorio, presente nei motoneuroni del midollo spinale, nei gangli sensoriali del SNA e SNA con dotto deferente, cuore e vescica. È invescicolato con NT ma rilasciato anche in modalità calcio dipendente. Apre canali cationici ed è coinvolto nella percezione del dolore.

Cannabinoidi endogeni

Agiscono su recettori responsivi a THC, con un'azione retrograda inibitoria, rilasciati da neuroni post-sinaptici. Sono anandamine e 2-arachidonoilglicerolo, grassi insaturi ottenuti per degradazione enzimatica, con recettori CB1 che inibiscono l’attività inibitoria.

Psicofarmacologia

Una sostanza è definita psicotropa o psicoattiva se supera la barriera ematoencefalica (BBB) e ha effetto sul SNC, potendo influenzare qualsiasi fase della trasmissione sinaptica e della conduzione neurale. La farmacocinetica si occupa dei meccanismi di metabolizzazione, assorbimento, distribuzione ed eliminazione delle sostanze psicotrope da parte dell’organismo. La farmacodinamica studia i meccanismi recettoriali e gli effetti ottenuti dal farmaco. L’effetto dipende da: modalità di assunzione, sesso, peso, predisposizione genetica del soggetto, fattori ambientali (per meccanismi di condizionamento classico molto spesso si ha assuefazione contesto-dipendente). L’assuefazione si basa sugli stessi meccanismi omeostatici dell’astinenza ed è la desensibilizzazione alla sostanza, che provoca cambiamenti a livello recettoriale o a livello di assorbimento. Può essere metabolica, se ci sono meccanismi mediati dal fegato che limitano l’assorbimento della sostanza, oppure funzionale, dove la regolazione avviene a livello recettoriale. La più usata è la downregulation, dove vengono diminuiti il numero di recettori per la sostanza. L’upregulation invece fa aumentare la quantità di recettori se NT scarseggia. Inoltre, vi è anche l’assuefazione crociata, ovvero quella per cui vi è desensibilizzazione anche per le sostanze che usano gli stessi meccanismi della sostanza psicotropa. L’assuefazione non è per tutti gli effetti della sostanza: la tolleranza ai barbiturici avviene velocemente per quanto riguarda la sedazione generale, per cui la dose continua ad aumentare, ma provoca sensibilizzazione per la depressione dei centri respiratori. L’astinenza, invece, si ha, non per tutte le sostanze, quando si smette di assumere la sostanza ed è determinata da meccanismi omeostatici. Quando si fa uso ripetuto di una sostanza vengono rallentati i meccanismi di produzione di NT endogeno corrispondente, quando si smette di farne uso i livelli di produzione del meccanismo endogeno non sono abbastanza per mantenere uno stato di benessere dell’individuo.

Dipendenza

Non dipende dalla morale o da una ricerca edonistica del piacere, ma dalla stimolazione di alcuni centri dopaminergici della ricompensa, che, come abbiamo visto, si trovano nel tratto mesolimbico del sistema modulatorio della dopamina. Queste aree sono state identificate con un particolare paradigma sperimentale sui ratti ai quali veniva attaccato uno stimolatore elettrico su determinate aree cerebrali e si vedeva che in queste continuavano a premere la leva per stimolarsi. Precursore di questa tecnica fu José Delgado negli anni '50. Le specifiche aree del sistema della ricompensa sono: VTM o area tegmentale ventrale, nucleus accumbens, corteccia prefrontale, amigdala e tratto mesolimbico-corticale. Su queste aree agiscono anche sostanze naturali come cibo, acqua e stimoli come il sesso, tutti elementi vitali per la sopravvivenza animale. I neuroni DA in VTM sono stimolati dall'arrivo di una particolare sostanza o il pensiero di essa. Se essi dovessero essere distrutti o ci fossero lesioni al nucleus accumbens ci sarebbe meno volontà di autostimolazione. I bloccanti riducono, oltre