Appunti Patologia generale

Genetica degli anticorpi

Se io ho un anticorpo vergine che è specifico per un antigene ad es. Covid, quello una volta stimolato produrrà anticorpo per il Covid, con la stessa specificità ma di classe diversa.

Possiamo produrre 10^7 anticorpo diversi? Non è possibile che ad una proteina corrisponda un gene -> genetica degli anticorpo.

La sequenza del DNA dei linfociti cambiava durante la maturazione, non era uguale a quella delle altre cellule dell'organismo. Se confrontiamo il DNA tra una cellula nervosa e una renale si vede una somiglianza, mentre un linfocita maturo non avrà un DNA simile alle altre cellule dell'organismo.

Quindi subisce un processo di riarrangiamento genico.

La catena pesante ha un locus per la sua formazione sul cromosoma 14. Le catene leggere possono essere di tipo K o lambda e possono essere prodotte dal cromosoma 2 o 22.

Nel cromosoma 14 sono presenti piccole porzioni chiamate V, J e H. per creare una catena pesante.

specificità nella risposta immunitaria. Durante la maturazione, vengono selezionati casualmente frammenti di DNA e ricombinati per formare un gene che non era presente inizialmente. Questo avviene quando un segmento di DNA viene avvicinato a un segmento rosso, che a sua volta viene avvicinato a una porzione arancione (come mostrato nelle slide). Per aumentare ulteriormente la diversità, vengono aggiunti casualmente nucleotidi nelle zone di giunzione, permettendo la formazione di diverse combinazioni funzionali. Inoltre, la regione del gene è composta da due porzioni, una H e una L, che contribuiscono a aumentare la variabilità sia nella catena H che nella catena L. In questo modo, l'organismo ha già a disposizione una vasta gamma di anticorpi in grado di rispondere ai patogeni che incontrerà durante la vita, garantendo una risposta immunitaria più efficace.

Probabilità di creare anticorpo per quel virus, la produzione di anticorpo avviene quindi prima dell'incontro con antigene e si innescherà una risposta una volta che vi sarà un contatto.

Il linfocita produce una sola chiave ma è capace di produrla con due colori differenti (rappresentano le diverse classi di ab).

Un linfocita B come fa a produrre anticorpo di classe diversa ma con stessa specificità?

Nel linfocita maturo non si hanno più tutti i frammenti, ma solo il riarrangiamento. Ovviamente si hanno segmenti del genoma normale, per quanto riguarda la composizione della catena pesante.

La classe viene sterminata dallo splicing alternativo. Ad un certo punto il linfocita sarà attivato e produrre ab.

Per produrre classi diverse di anticorpo il linfocita deve effettuare uno scambio di classe: quando sarà scelta la classe di anticorpo da produrre (non più linfocita naive), avverrà l'eliminazione di ciò che

è interposto trala regione variabile e quella C dell’anticorpo (catena gamma o alpha, ecc...)

Se volessi produrre una IgE il linfocita eliminerà tutte le porzioni che determinano C e metterà in contiguità il C epsilon con il restante riarrangiamento della porzione variabile. A questo punto potrà esprimere solo IgE.

MHC (complesso maggiore di istocompatibilità)

È un gruppo di geni (localizzato sul braccio corto del cromosoma 6) coinvolti nel meccanismo di difesa immunitario. Grazie alla sua presenza sulla superficie delle cellule, danno la possibilità di farsi riconoscere dai linfociti T e consentono al sistema immunitario di distinguere i componenti self ad quelli non self.

Fu scoperto quando incominciarono a divenire chiare le relazioni tra trapianti e il sistema immunitario. Già nei primi decenni del ‘900 vi erano tecniche chirurgiche per il trapianto d’organo, ma ogni tentativo aveva reazioni negative molto potenti.

Il sistema immunitario del ricevente risponde verso gli antigeni presenti sull'organo del donatore. Questo complesso non ha la funzione di far rigettare l'organo: ha un ruolo fisiologico che è importante per il riconoscimento. Sui leucociti i geni sono gli HLA (human leukocyte antigens) per questo complesso.

Ci sono 2 classi di MHC:

1. Classe 1: si ha un'unica catena che deriva dal cromosoma 6 con 3 domini e un'altra molecola che non deriva dal 6 e si associa a questa struttura. Le molecole di classe 1 sono presenti su tutte le cellule nucleate dell'organismo.
2. Classe 2: due catene, una alpha con due domini e una beta con due domini, sempre espresse sulla superficie cellulare. Le molecole di classe 2 sono presenti su tutte le cellule accessorie che presentano l'antigene (APC): cellule dendritiche e macrofagi (funzione di presentare l'antigene).

Le molecole di classe 1 sono presenti sulle cellule nucleate del nostro organismo, mentre le molecole di classe 2 sono presenti sulle cellule accessorie che presentano l'antigene (APC): cellule dendritiche e macrofagi (funzione di presentare l'antigene).

molecole di classe2 sono presenti sulle cellule che presentano antigene, quindi sulle cellule accessorie.Sia le molecole di classe 1 che 2 si legano ai linfociti, quindi determinano l'interazione con i linfociti.C'è una strategia nell'organismo che dà interazioni specifiche (classe 1 interagisce con linfociti T citotossici,classe 2 con linfociti T helper)In entrambe le classi vi è una tasca prossimale, dove si trovano alloggiati piccoli frammenti di proteine(peptidi di 5-11 amminoacidi classe 1 e peptidi di 10-30 amminoacidi nella 2)

GENI DELL'MHC UMANO

Si trovano sul cromosoma 6.Ha 3 caratteri fondamentali che rendono unico questo complesso.

• Geni per MHC sono estremamente polimorfi (danno la difficolta nel trovare la compatibilità nel trapianto)
• Quando avviene la mitosi, ci sono segmenti che vengono scambiati. Nel caso dell'MHC questi geni vengono ereditati in blocco: sono così vicini che non vengono scambiati (non

Avviene crossing-over in questa porzione (o sono tutti codominanti, espressi sia i paterni che i materni). Questo fa sì che un singolo individuo abbia un pool molto diverso dagli altri individui.

Nel caso di trapianto di organo, infatti, non si va a cercare nella madre e nel padre, ma nei consanguinei perché è possibile che il fratello possa avere l'aplotipo (combinazione delle sequenze allergiche di un individuo) del fratello in quanto nei cromosomi hanno segregato in maniera uguale (e comunque vi è sempre una possibilità su quattro).

I linfociti B riconoscono gli antigeni solubili e gli antigeni associati alla superficie cellulare e hanno la capacità di riconoscere un'ampia gamma di antigeni e si legano in modo diretto (antigene -> legame con antigene).

Nel caso dei T il riconoscimento non è diretto, ma serve un intermediario come le cellule accessorie (cellule che presentano antigene).

I linfociti T riconoscono molti meno antigeni.

rispetto ai B; infatti, la maggior parte dei linfociti T riconosce solo piccoli frammenti di proteine; quindi, i linfociti T riconoscono le proteine mentre i linfociti B riconoscono proteine, peptidi e zuccheri e acidi nucleici. I linfociti T riconoscono solo peptidi e li riconoscono solo quando presentati sulla superficie delle cellule accessorie proprio all'interno delle molecole MHC: quindi i linfociti T riconoscono solo frammenti alloggiati nella tasca delle MHC (ricorda che sono frammenti peptidici). I linfociti T possono rispondere se vi è una cellula accessoria. Rispondono solo se viene espresso e riconoscono un MHC di tipo 2 (legame a CD4: T helper). I T helper controllano tutte le risposte verso gli antigeni proteici, in particolare gli antigeni esposti sulla superficie di MHC-II derivati da proteine extracellulari. Il riconoscimento avviene negli organi linfoidi secondari. APC (Antigen Presenting Cell): cellula specializzata nel legarsi all'antigene e presentarlo.

dopo elaborazione, ai linfociti T. ci sono tre tipi di cellule svolgono tale funzione: le cellule dendritiche, i macrofagi e i linfociti B. Il ruolo immunologico più importante è svolto dalle cellule dendritiche che hanno la caratteristica di esprimere entrambi gli antigeni d'istocompatibilità (MHC-I e MHC-II).

PROCESSAZIONE E PRESENTAZIONE DI ANTIGENE

Una proteina extracellulare riesce a penetrare nell'organismo. A questo punto viene digerita una volta internalizzata nella cellula (si dice che viene processata), grazie all'azione dei lisosomi. Vengono allora sintetizzate le MHC di tipo 2, prima che riesca a giungere alla membrana interagisce con la vescicola contenente il digerito della proteina extracellulare creando un legame con esso nella tasca della proteina. Poi viene espressa sulla superficie e viene riconosciuta dai T helper. Questo avviene in un organo linfoide secondario.

Nell'interazione cellula-cellula entrano in gioco diverse molecole (MHC-II,...

peptide, T cell recettori, ecc -> siforma una cerniera di molecole che determina l'attivazione del linfocita)

Si ha un'interazione fra il CD28, che dà il secondo segnale (il primo è dato dal riconoscimento del peptide dall'infocita) e le proteine B7. o Riconoscimento peptideo Interazione B7 e CD28

CD4: legame selettivo a molecole MHC di classe II

CD28: principale recettore per l'atrasmissione del secondo segnale necessario per l'attivazione T, lega le proteine B7-1 e B7-2 delle APCR

RISPOSTA IMMUNIATRIA UMORALE

La risposta immunitaria umorale produce anticorpi.

L'antigene può stimolare direttamente il recettore anticorpale sul linfocita B, che sarà capace di rispondere (sarà naive) e a questo punto per rispondere però necessita di un secondo segnale (il sistema immunitario funziona sempre con doppio segnale, per ridurre possibili risposte non necessarie e nocive). Il secondo segnale è dato da molecole solubili, le

citochine, secrete dal T helper. A questo punto si attiva. È necessario che un linfocita T helper abbia riconosciuto antigene perché gli è stato presentato dalla cellula dendritica o comunque accessoria, e questo è necessario per dare il secondo segnale alle citotossiche (secrezione delle citochine). Quel singolo naive produce un clone di cellule e prolifera; quindi, saranno tante a questo punto le cellule in grado di rispondere. Ogni naive può proliferare e creare circa 5000 cellule che secernono anticorpi (plasmacellule), ciascuna delle quali può produrre migliaia di molecole di anticorpo al secondo. Può produrre due tipi di cellule della proliferazione: una plasmacellula (produttrice di anticorpi), presente nel midollo emopoietico e nelle mucose, e cellule della memoria, ovvero cellule pronte a rispondere a stimoli simili successivi all'evento (non sono attive, ma saranno sentinelle per i futuri contatti). Lo stesso avviene per izione intensa di immunoglobuline. I linfociti T citotossici sono responsabili della distruzione delle cellule infettate da virus o di cellule tumorali. I linfociti natural killer sono in grado di riconoscere e uccidere cellule tumorali o infettate da virus senza bisogno di un'attivazione specifica. I linfociti T regolatori svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio del sistema immunitario, inibendo la risposta immunitaria quando non è necessaria.