Appunti completi Patologia generale

Patologia

Il termine patologia deriva dal greco e significa letteralmente "studio (logos) della sofferenza (pathos)"; la patologia è la scienza che studia l'eziologia, cioè la causa della malattia, e quindi gli agenti che provocano malattia, ma anche la patogenesi, ossia i meccanismi (biochimici, immunologici, morfologici) che portano all'instaurarsi della malattia (es. nelle malattie genetiche si osserva quale gene è mutato e quali variazioni ha portato nella salute) e le fasi evolutive delle malattie. È quindi la scienza che si occupa del come e del perché dei segni e sintomi del paziente (condizione di normalità, campo di studio della fisiologia).

Malattia

Per malattia si intende qualsiasi alterazione rilevabile della condizione omeostatica, che può evolvere verso uno dei tre seguenti eventi:

• Guarigione, quando avviene l’eliminazione della causa della malattia e il ritorno allo stato omeostatico
• Cronicizzazione, che avviene quando la causa non viene eliminata, ma si instaura un equilibrio tra la reazione dell’organismo e l’aggressività della noxa patogena che rende la malattia persistente
• Morte, quando la reazione dell’organismo è insufficiente a controbattere gli effetti dannosi provocati dall’agente patogeno

Nell'800 Rudolf Virchow intuì che alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla singola cellula, che si ripercuote sui tessuti, sugli organi e quindi sull'intero organismo. La patologia viene definita quindi lo studio del danno cellulare e dei fenomeni di adattamento, che consentono alle cellule di sopravvivere. Questo fu fondamentale nello studio dei tumori; lo studio della cellula tumorale e dei suoi comportamenti anomali ha permesso di determinare farmaci che agiscono su questi meccanismi.

Termini d’uso corrente in patologia

Eziologia: spesso nelle malattie c’è una predisposizione genetica, e influiscono inoltre numerosi fattori ambientali; data la complessità per molte patologie non sono ancora chiare le cause che portano alla malattia.

Il danno cellulare e le sue cause

Le cause di danno cellulare sono molteplici e possono essere:

• Esogene, se sono presenti nell’ambiente esterno
• Endogene, se sono causate dal nostro organismo

Alcune cause specifiche del danno cellulare sono ad esempio l’ipossia, ossia la carenza di ossigeno, gli agenti chimici (inquinanti atmosferici, insetticidi, CO, asbesto, etanolo o i farmaci) oppure agenti infettivi, come virus, batteri, funghi o protozoi. Altri agenti patologici possono essere ad esempio fattori genetici (alterazioni genetiche a carico di un singolo gene, che portano ad alterazioni di una proteina, o alterazioni dei cromosomi, come nel caso della sindrome di Down), gli squilibri nutrizionali, quali carenze nutrizionali (deficit di proteine, che provoca nei paesi poveri un numero elevatissimo di morti) e disturbi della nutrizione (obesità, aterosclerosi), agenti fisici, come la temperatura, le radiazioni e i traumi meccanici, oppure delle reazioni immunologiche, come le reazioni allergiche (il nostro sistema si attiva contro allergeni innocui e scatena reazioni eccessive, causando anche shock anafilattico), oppure reazioni di tipo autoimmuni quando il nostro organismo riconosce come estraneo qualcosa che è proprio dell’organismo e lo attacca per eliminarlo.

Ipossia e radicali liberi

I meccanismi che producono più frequentemente un danno cellulare sono l’ipossia e i radicali liberi.

• Ipossia: cioè la carenza di ossigeno, determina un’interruzione della catena respiratoria con minore produzione di ATP. Questa condizione può essere dovuta a uno scarso apporto di sangue ai tessuti, per presenza di un trombo o una placca aterosclerotica a livello delle arterie. Altre cause sono l’insufficienza cardiorespiratoria, anemie (bassi livelli di globuli rossi e di emoglobina) e l’avvelenamento da monossido di carbonio, in quanto esso ha maggiore affinità per l’emoglobina rispetto all’ossigeno.
• Radicali liberi: sostanze altamente reattive, a causa della presenza di uno o più elettroni spaiati sull’orbitale più esterno. Essi possono essere prodotti nella catena respiratoria ma anche da vari stimoli nocivi, quali radiazioni, infiammazioni e agenti chimici; la cellula è in grado di bilanciare i radicali liberi ma quando sono prodotti in quantità eccessive si verificano danni alle membrane cellulari, al DNA e agli organelli cellulari.

Altra importante causa di danno è il danno immunitario, dovuto ai componenti che vengono utilizzati dal sistema immunitario per eliminare i patogeni; quando l’infiammazione è eccessiva i prodotti dell’infiammazione come radicali liberi ed enzimi possono dare danni a livello dei nostri tessuti, oltre ad avere un’azione benefica nella lotta alla causa dell’infiammazione.

Conseguenze dell’ipossia sulla produzione di ATP

Le due principali vie per la produzione di ATP sono la fosforilazione ossidativa, che è la principale, e la glicolisi anaerobica; per cui, in condizioni di ipossia, le cellule possono ricorrere alla glicolisi per la produzione di ATP. I tessuti con maggiore attività glicolitica, come il fegato, sopravvivono meglio all’ipossia rispetto a quelli con la limitata capacità glicolitica, quali il cervello.

La diminuzione di ATP, che si verifica in seguito a danno di ipossia, influenza diversi sistemi intracellulari; prima di tutto, l’attività della pompa di membrana per il sodio, che è ATP dipendente, si riduce con maggiore ingresso di sodio e acqua all’interno della cellula, con fuoriuscita di potassio. Infatti, uno dei primi eventi che mostrano un danno cellulare è il rigonfiamento idropico: rigonfiamento cellulare e degli organelli, in particolare del reticolo endoplasmico; si possono formare delle bolle.

Inoltre, in carenza di ossigeno, le cellule utilizzano la glicolisi anaerobica per produrre ATP, utilizzando le riserve di glicogeno, che vengono velocemente esaurite, e produzione di acido lattico, molecola che abbassa il pH intracellulare alterando il funzionamento di diversi enzimi. La maggior parte degli enzimi è in grado di operare a pH ottimali neutri. Infine, si verifica anche un minore funzionamento della pompa del calcio, il che comporta un aumento del calcio intracellulare (normalmente presente in concentrazioni estremamente basse, inferiori allo 0,1 microM), che entra attraverso la membrana citoplasmatica. Inoltre, si verifica un rilascio di calcio dai compartimenti intracellulari in cui è sequestrato, cioè mitocondri e reticolo endoplasmatico.

L’aumento di calcio nel citoplasma attiva un certo numero di enzimi, come delle ATPasi, che portano a un’ulteriore degradazione dell’ATP, delle fosfolipasi, che danneggiano i fosfolipidi di membrana, delle proteasi, che portano all’alterazione delle proteine di membrana e delle proteine del citoscheletro, ma anche delle endonucleasi, che provocano danni al DNA.

È stato osservato sperimentalmente che la deplezione di calcio extracellulare ritarda la morte delle cellule esposte a ipossia o tossine.

Conseguenze della produzione di radicali liberi

Le cellule producono energia attraverso la riduzione dell’ossigeno molecolare in acqua, ma, nel corso di questo processo, si possono generare delle piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno, a causa della presenza di enzimi ossidativi. Le cellule sono dotate di sistemi che, normalmente, permettono l’eliminazione di queste specie reattive; tuttavia, in eccesso di queste molecole, si verifica uno stress ossidativo, una causa molto importante di danno cellulare.

Le specie reattive dell’ossigeno sono:

• L’anione superossido (O₂^-)
• L’acqua ossigenata (H₂O₂), generata dalla dismutazione dell’anione superossido
• Il radicale idrossile (OH), altamente tossico, che viene generato, in presenza di ioni ferro, attraverso la reazione di Fenton (Fe²⁺ → Fe³⁺ mentre H₂O₂ → OH^-); questo ione è estremamente pericoloso

Nella cellula sono presenti degli enzimi che sono in grado di degradare i radicali liberi, come:

• La catalasi, che scinde l’acqua ossigenata in acqua e O₂
• La glutatione perossidasi, che degrada H₂O₂ dando H₂O attraverso l’ossidazione del glutatione
• La superossido dismutasi, che converte l’anione superossido ad acqua ossigenata

Ci sono in realtà anche degli altri meccanismi che riescono a degradare queste specie tossiche, come gli antiossidanti, quali la vitamina E, la vitamina A, e l’acido ascorbico.

Quando i radicali liberi vengono prodotti in elevata concentrazione, la cellula subisce danni a diversi livelli:

• A livello delle membrane avviene la perossidazione lipidica delle membrane, sia della membrana plasmatica sia degli organelli. Il radicale idrossile reagisce con gli acidi grassi insaturi dei fosfolipidi di membrana, formando dei radicali lipidici instabili, altamente reattivi e capaci di indurre reazioni autocatalitiche a catena, reagendo con gli altri lipidi di membrana generando altri radicali lipidici.
• Possono indurre anche delle modificazioni ossidative delle proteine, come la formazione di legami crociati con alterazioni della conformazione delle proteine stesse, che quindi sono maggiormente degradate attraverso il sistema enzimatico del proteasoma.
• Possono indurre dei danni a livello del DNA, con rottura del filamento e formazione dei legami crociati; si generano mutazioni.

Adattamento cellulare – Iperplasia e ipertrofia

Se la cellula è sottoposta a uno stimolo poco intenso o per poco tempo si verifica un danno reversibile, la cellula è quindi in grado di riparare i suoi componenti in seguito alla cessazione dello stimolo e tornare in condizione omeostatica. In questa condizione si avvia la produzione di proteine aventi funzione protettiva, indotte da stress, come le HSP: Heat Shock Proteins, espresse in caso di temperature elevate e in caso di altri stress; sono in grado di associarsi a proteine danneggiate proteggendole e promuovendo il riparo.

Se lo stimolo è prolungato o particolarmente intenso si può verificare un danno irreversibile, questo può generare la morte cellulare. In questo caso, le proteine non possono essere riparate, possono essere marcate con ubiquitina e quindi riconosciute dal proteasoma che le degrada e ricicla la molecola di ubiquitina; in questo modo le proteine danneggiate non sono in grado di attaccare la cellula.

In risposta a particolari stimoli come stress persistenti, le cellule sono in grado di modificare strutture e funzioni cellulari in modo tale da adattarsi al nuovo ambiente, dove è presente lo stimolo dannoso; tra queste alterazioni del volume, delle dimensioni (ipertrofia, ipo/atrofia) ma anche alterazioni del numero di cellule (ipo/iperplasia) e della differenziazione cellulare. Le cellule adulte differenziate di un tessuto possono cambiare differenziazione (metaplasia o displasia).

Le cellule rispondono ad una aumentata domanda e a una stimolazione esterna, attraverso l’iperplasia e ipertrofia.

• Iperplasia: aumento del numero di cellule in un tessuto. Si verifica quando la popolazione cellulare è in grado di dividersi e quindi di proliferare, non si verifica quindi nel muscolo scheletrico o cardiaco; può essere causata da un’aumentata domanda di lavoro per il tessuto oppure da una stimolazione esterna, per precisione una stimolazione ormonale; questa può essere fisiologica, come l’ingrossamento dell’utero durante la gravidanza, delle ghiandole mammarie durante la pubertà e l’allattamento, oppure può essere patologica, come nel caso dell’ipertiroidismo che porta al gozzo.
• Un tipo particolare di iperplasia è l’iperplasia compensatoria, che consiste in un aumento della massa tissutale dopo un danno o parziale asportazione del tessuto dell’organo. Tipica è anche l’iperplasia compensatoria del rene superstite, che si osserva quando viene asportato uno dei due reni; in questo caso l’altro rene, infatti, diventa più grosso perché deve sopportare un maggior carico di lavoro. In questo caso c’è sia iperplasia che ipertrofia. Un’altra tipologia è l’iperplasia midollare, che possiamo osservare nel caso di perdite croniche di sangue, viene attivato maggiormente il midollo in modo da rispondere all’aumentata necessità di cellule del sangue. L’iperplasia è, inoltre, indotta dalla produzione a livello locale di fattori di crescita, o un’aumentata espressione dei recettori per i fattori o attivazione di intracellulari di segnale.
• Ipertrofia: un aumento delle dimensioni della cellula dovuto ad una maggiore sintesi di componenti strutturali della cellula stessa. C’è quindi un aumento del volume cellulare, con la conseguenza aumento di volume dell’organo; l’organo ipertrofico ha cellule più grandi, ma non cellule nuove. L’ipertrofia è quindi tipica di quei tessuti in cui le cellule non sono in grado di dividersi, come le fibre miocardiche e le cellule muscolari striate.

Normalmente, l’ipertrofia può avvenire per un aumento della richiesta funzionale e del lavoro che viene compiuto da un determinato tessuto o organo; l’aumento della dimensione permette di rispondere all’aumentato carico del tessuto. L’ipertrofia cardiaca si può verificare negli atleti o in alcune situazioni patologiche, come nel caso dell’ipertensione. Il miocardio risulta quindi ingrossato e più debole del miocardio normale, in quanto questo ispessimento che si verifica non è seguito da angiogenesi, la formazione di nuovi vasi; di conseguenza c’è quindi un minore apporto di ossigeno e nutrienti al tessuto. L’adattamento del muscolo cardiaco quindi non lo rende più performante bensì più debole.

L’aumento delle dimensioni dell’utero durante la gravidanza è invece causato sia da ipertrofia sia da iperplasia delle cellule muscolari lisce, che sono indotte dalla stimolazione degli estrogeni.

Riassumendo, un’altra caratteristica fondamentale è la distrettualità, cioè la modificazione è limitata a un singolo tessuto che sta essendo stimolato e non viene diffuso ad altri tessuti.

Adattamento cellulare – Atrofia ed autofagia

Atrofia: la riduzione del volume delle cellule di un tessuto, avviene per una ridotta sintesi o per un’aumentata degradazione delle proteine cellulari, oppure attraverso il processo di autofagia.

Involuzione: la riduzione del numero di cellule di un tessuto; si verifica in seguito al rallentamento della moltiplicazione cellulare o per morte delle cellule, conosciuta come apoptosi.

Autofagia: deriva dal greco e significa "mangiare sé stessi"; infatti, consiste nella digestione lisosomiale di componenti cellulare. In questo processo delle porzioni di citoplasma e anche degli organelli vengono sequestrati in vacuoli autofagici, chiamati autofagosomi, che si formano dal reticolo endoplasmatico e si vanno a fondere con i lisosomi per formare un autofagolisosoma, all’interno dei quali le componenti cellulari vengono degradate. Il processo di autofagia consente alle cellule di sopravvivere in condizioni avverse, riducendo i bisogni metabolici della cellula stessa. L’autofagia è un meccanismo utilizzato anche semplicemente come per il mantenimento cellulare, in condizioni di stress è indotto in modo particolare dalle situazioni di digiuno, indotto dal glucagone. Difetti nell’autofagia possono essere collegati a patologie tumorali o neurodegenerative come l’Alzheimer e Parkinson; non vengono eliminate proteine alterate che formano aggregati.

Esistono tre tipi di autofagia:

• Macroautofagia, che avviene quando un autofagosoma circonda il citoplasma e degli organelli, con fusione con il lisosoma; questo è il principale meccanismo di autofagia
• Microautofagia, che avviene quando organelli o materiale estraneo vengono inglobati dai lisosomi stessi, senza che vi sia la formazione dell’autofagosoma
• Autofagia mediata da proteine chaperon, delle proteine che assistono al ripiegamento e all’assemblaggio delle proteine; in questo processo, alcune macromolecole sono condotte ai lisosomi da queste proteine, che vengono riconosciute dai recettori lisosomiali

Atrofia si può verificare sia per riduzione del carico di lavoro sia per perdita delle innervazioni:

• Atrofia da disuso: si verifica nel caso di riduzione del carico di lavoro; la possiamo osservare nel caso di un arto fratturato o immobilizzato da tempo, nel quale la muscolatura scheletrica diventa atrofica.
• Atrofia da perdita di innervazione: è dovuta a un danno alle strutture nervose che innervano il tessuto, che causano atrofia delle fibre muscolari da esse innervate. In età avanzata, il cervello va incontro progressivamente ad atrofia avanzata, probabilmente perché la malattia aterosclerotica riduce l’apporto ematico al cervello. Questo porta ad atrofia del tessuto per una progressiva perdita di cellule, che avviene soprattutto a livello di quei tessuti in cui le cellule sono perenni (cervello e cuore). Nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA), le fibre cellule muscolari striate sono di dimensioni ridotte e questo è dovuto all’atrofia da denervazione, causata dalla morte dei motoneuroni. In questo caso le fibre dall’altro lato, che sono sane, mostrano ipertrofia compensatoria e sono quindi più grandi del normale.

Riassumendo, atrofia e involuzione sono reversibili, quindi se cessa lo stimolo che li ha innescati, il tessuto può tornare alla normalità, cosa che non è possibile ovviamente per il tessuto nervoso.

Adattamento cellulare - Metaplasia

Per metaplasia si intende la sostituzione di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo cellulare differenziato. Questo è un fenomeno reversibile, anche se può predisporre l’organo ad una trasf...