Appunti completi Patologia generale

MALATTIA DI PARKINSON

malattia prevedono il coinvolgimento ditutte le aree circostanti: si perde anche la trasmissione noradrenergica, colinergica e serotoninergica. Isintomi nelle fasi più avanzate risultano quindi in parte simili a quelle dell’Alzheimer.

Patogenesi: Non c’è una spiegazione certa del perché il neurone dopaminergico vada incontro a morte.Esiste una predisposizione su base genetica che coinvolge tanti geni che se mutati danno formegeneticamente mutate di Parkinson. Vi sono poi fattori di rischio, tra cui l’età.Tra i fattori ambientali si trovano i pesticidi (considerati in grado di causare la malattia conclamata), lesituazioni ischemiche a livello cerebrale e l’aver bevuto l’acqua di pozzo.

Si è verificato che soggetti fumatori e che bevono tanto caffè si ammalano meno di Parkinson, in quantovengono protetti da questa malattia dall’eccesso di nicotina.

Esistono alcune sostanze neurotossiche che sono in grado di

indurre Parkinson nel modello animale come la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina). La meperidina (sostanza che entra nell'organismo a seguito di assunzione di eroina, specialmente se tagliata male), quando la sostanza è particolarmente in eccesso, sviluppa sintomi analoghi a quelli del Parkinson.

Meccanismo d'azione:

La MPTP viene processata dalla MAO-B (come dopamina) in MPP+ (N-metil-4-fenilpiridinio).

La MMP+ entra nel neurone dopaminergico e produce un'alterazione mitocondriale: va ad inibire la fosforilazione ossidativa, aumenta la liberazione di radicali liberi dell'ossigeno → stress ossidativo e morte il neurone. Anche in condizione fisiologica il neurone dopaminergico deve controllare la presenza di dopamina, in quanto un suo eccesso potrebbe provocare stress ossidativo e morte di neuroni adiacenti.

Forme geneticamente determinate di Parkinson: la percentuale di forme correlabili ad alterazioni genetiche è cresciuta negli anni,

Circa il 14% dei malati hanno una forma su base famigliare correlata all'amutazione di uno dei geni correlabili al Parkinson. I loci genici sono stati chiamati con il termine PARK associato ad un numero. I diversi geni hanno nome e funzione specifica, ciascuna mutazione renderà ragione di una comparsa più o meno precoce della malattia, infatti si tratta di forme genetiche di Parkinson che compaiono in età molto più giovane (tra i 45-50 anni), diversamente dalle forme sporadiche.

I geni che mutano più frequentemente sono PARK 1, 2 e 6.

Conosciamo alcuni geni mutati che provocano Parkinson. Uno di questi locus genici è il PARK1 che codifica il gene SNCA che codifica per l'alfa-sinucleina, la quale ha funzioni trofiche per il neurone. In fase fisiologica assume forma non ripiegata e risiede nei terminali pre-sinaptici e nel nucleo di diversi neuroni. Regola la funzione delle vescicole sinaptiche.

Se mutata l'alfa-sinucleina perde le sue capacità.

è una E3 ubiquitina ligasi, svolge ruolo specifico nell’attivazione del sistema ubiquitina-proteasoma; se mutata perde la sua funzionalità quindi parkina non elimina alcuni gruppi di proteine, tra queste proteine del mitocondrio, quindi la mutazione si traduce in disfunzioni mitocondriali.

Un’altra forma autosomica recessiva è la mutazione su una proteina a carico del mitocondrio, PINK1 (PTEN-induced kinase). Si tratta di una serina/treonina chinasi.

PINK1, come PARKIN, controlla l’omeostasi del mitocondrio. PINK1 è una proteina della membrana mitocondriale esterna. Quando il potenziale di membrana è normale, PINK1 viene trasferita dalla membrana mitocondriale esterna, si ancora tra le due membrane e viene tagliata ed eliminata. Funziona da sensore del corretto funzionamento del potenziale di membrana → in condizioni fisiologiche viene internalizzata.

Quando il potenziale del mitocondrio è alterato, PINK1 non può essere internalizzata.

Rimane legata allamembrana mitocondriale esterna, recluta parkina, siccome PINK1 è una chinasi è in grado di fosforilareparkina → è attivata e distrugge le proteine mitocondriali al fine di distruggere il mitocondrio, il cuipotenziale è alterato.

Se PINK1 è mutata, non avviene eliminazione del mitocondrio quando esso non è in grado di funzionarecorrettamente; questo porta ad un aumento di stress ossidativo.

I pazienti con mutazione di PINK1 hanno gli stessi sintomi dei pazienti che portano mutazione di parkina,in quanto le due proteine svolgono insieme il controllo dell’omeostasi del mitocondrio. Ha un esordiomolto precoce, prima dei 40 annisegni e sintomi: sono caratterizzati da una triade di sintomi specifici:tremore, che comincia in una zona limitata, poi si diffonde a uno o ad entrambi gli arti e infine si- estende in diverse parti del corpo. Il tremore è più marcato a riposo ed è aggrevato dalle emozioniforti.

motoneurone) corticospinale: origina nella corteccia motoria e la- mette in comunicazione con il secondo motoneurone

motoneurone inferiore (secondo motoneurone) bulbare o spinale: che innerva e stimola i muscoli- scheletrici

la SLA può interessare nelle fasi iniziali il primo o il secondo motoneurone, ma quando si effettua diagnosi di SLA si verifica la compromissione di entrambe, la degenerazione è molto invalidante.

Si tratta della più comune forma di patologia progressiva dei motoneuroni. Conduce inevitabilmente a morte (di solito per paralisi respiratoria); il periodo di sopravvivenza si aggira intorno ai 3-5 anni. Non vi è una terapia, si può solo migliorare alcune sintomatologie.

È una malattia dell'età adulta, con età di insorgenza di circa 40-50 anni, non mancano forme famigliari con esordio intorno ai 20-30 anni, ma sono meno frequenti (sono il 10% dei casi) e vengono ereditate con ereditarietà di tipo dominante.

Il rapporto maschi e femmine è più o meno costante. Per quanto riguarda invece le forme sporadiche non è ancora stata classificata una specifica mutazione genetica, sembrano essere più coinvolti i maschi rispetto alle femmine. Sul piano clinico le forme sporadiche e quelle famigliari sono indistinguibili.

Si chiama sclerosi laterale amiotrofica perché vi è una degenerazione degli assoni dei motoneuroni (risiede nelle porzioni più laterali del midollo), le porzioni laterali del midollo presentano una zona sclerotica ovvero delle cicatrici, amiotrofica perché induce la perdita di trofismo sia del corpo neuronale, sia del prolungamento, sia del muscolo da esso innervato. Possono essere coinvolti muscoli della lingua, orofaringe e arti nelle fasi più iniziali, ma nelle fasi più tardive la paralisi è totale.

Vi è anche un'importante neuroinfiammazione. Sono coinvolte anche cellule gliali, astrociti, oligodendrociti.

Non si sa se siano loro a determinare la patologia o se siano solo una conseguenza. Parliamo di GLIOSIE.

Ziologia: nel 20% dei casi di SLA familiare vi è la mutazione del gene che codifica SOD1 (superossidodismutasi 1). Quindi si è pensato che fosse l'eccessivo stress ossidativo a causare la morte del motoneurone nei pazienti di SLA. Prima che il motoneurone venga totalmente distrutto, si trovano al suo interno aggregati proteici, non solo all'interno del soma, ma anche lungo tutto il prolungamento. Tra le proteine che si aggregano vi è anche la SOD1.

La mutazione di SOD1 che genera un accumulo dei ROS è quella che ne causa una iper-espressione e non lo spegnimento. È stato osservato che le mutazioni identificate nei soggetti con SLA famigliare sono quasi sempre presenti anche nei soggetti con SLA sporadica - mutazione che può essere ereditata o sviluppata durante la vita.

I geni che vengono mutati appartengono a 3 vie fondamentali: omeostasi.

proteica -> quindi nella rimozione delle proteine malformate- legame RNA-proteine ->