Appunti Patologia Generale

Appunti di patologia generale (Prof. Mariotti), 03/03/2015

Modalità d'esame e testi consigliati

Modalità d’esame: orale. Testi consigliati: vedere sul foglio protocollo.

Meccanismi omeopatici e omeostasi

L’organismo mette in atto ogni momento dei meccanismi omeopatici per adeguarsi alle variazioni ambientali esterne (freddo, vento, pressione) e interne (metabolismo idrico). L’omeostasi è un equilibrio dinamico regolato.

Adattamento cellulare

Adattamento cellulare metabolico

Esempio di adattamento cellulare metabolico: regolazione della glicemia. L’aumento della glicemia è un segnale per le cellule dell’organismo, che agisce sulle cellule beta del pancreas endocrino, che hanno lo scopo di produrre e rilasciare insulina. Grazie all’insulina la glicemia si abbassa e quindi si rimuove lo stimolo (le cellule beta non produrranno più insulina).

Adattamento cellulare strutturale

Le cellule utilizzano molti meccanismi di adattamento strutturale per rispondere a uno stimolo fisiologico o patologico:

• Atrofia: riduzione di dimensione;
• Ipertrofia: aumento di dimensione;
• Iperplasia: aumento di numero;
• Metaplasia: cambiamento di fenotipo, aspetto;
• Displasia: atipia cellulare, le cellule cambiano il proprio aspetto disordinatamente (diverso dalla metaplasia).

Atrofia

Atrofia: riduzione della dimensione della cellula con riduzione di massa e attività metabolica. L’atrofia può essere fisiologica o patologica. Condizioni associate all’atrofia:

• Invecchiamento (F);
• Malattie croniche (P);
• Ischemia (P);
• Malnutrizione (P);
• Diminuite richieste funzionali (P e F);
• Interruzione di fattori trofici (P e F);
• Aumentata pressione (P).

Esempio di atrofia da riduzione fisiologica della richiesta funzionale: il timo. Il timo cambia le sue dimensioni nel passaggio dalla fase prepuberale alla fase postpuberale. In una patologia come la sclerosi laterale miotrofica c’è una insufficiente stimolazione delle cellule muscolari e quindi comporta atrofia delle stesse.

Autofagia

Una cellula cerca di resistere all’atrofia facendo autofagia. Le cellule eliminano organuli (es. mitocondri) e proteine strutturali mediante autofagia. Esistono due forme di autofagia:

• Microautofagia;
• Macroautofagia.

La microautofagia elimina in condizioni normali proteine mal sintetizzate tramite i lisosomi. La macroautofagia elimina componenti più complessi tramite la creazione di un fagoforo che ingloba al suo interno più organuli. L’autofagosoma si unisce al lisosoma e formano l’autolisosoma, che degrada parti della cellula. L’autofagia è presente in diverse situazioni di adattamento a situazioni patologiche: tumori, malattie cardiache, malattie neurodegenerative, malattie epatiche, etc…

Ipertrofia

Il tipo di adattamento ad una aumentata richiesta funzionale dipende dal tipo di cellula. Ad esempio, la cellula muscolare scheletrica non ha capacità proliferative, quindi in seguito a stimolazione aumenta le sue dimensioni (ipertrofia).

Ipertrofia: aumento delle dimensioni della cellula, dovuto ad una maggior sintesi dei componenti strutturali, di solito finalizzato ad accrescere le capacità funzionali. Cellule che non proliferano (es. cardiomiociti), si adattano con l’ipertrofia. L’ipertrofia può avere cause sia fisiologiche (carico di lavoro sul muscolo, cuore dell’atleta, utero in gravidanza) sia patologiche (ipertensione, difetti valvola). L’ipertrofia è reversibile perché per sostenerla deve esserci uno stimolo continuo.

Iperplasia

Iperplasia: aumento del numero delle cellule. Le cellule che possono proliferare (es. epatociti) si adattano con l’iperplasia ma anche con l’ipertrofia (utero in gravidanza).

Stimolo ormonale —> utero —> iperplasia. Stimolo meccanico —> utero —> ipertrofia. Le cellule quiescenti si trovano in una fase detta G0. Dal punto di vista proliferativo esistono:

• Cellule labili (proliferano sempre - cellule staminali);
• Cellule stabili (si trovano in G0 normalmente ma possono proliferare su richiesta);
• Cellule perenni (non possono proliferare in nessun caso - cellule muscolari, neuroni).

L’iperplasia può essere fisiologica o patologica:

• Fisiologica:
  • Ormonale —> utero e ghiandola mammaria in gravidanza;
  • Compensatoria —> epatectomia, globuli rossi in quota;
• Patologica:
  • Iperstimolazione estrogenica dell’endotelio (neoplasia);
  • Epidermide con psoriasi.

Metaplasia e displasia

Metaplasia: sostituzione di un tipo di cellula differenziata con un altro tipo di cellula differenziata. Esempio: metaplasia dell’epitelio bronchiale da cilindrico a squamoso nei fumatori [l’epitelio squamoso è il più resistente].

Displasia: perdita di uniformità delle singole cellule e del loro orientamento architettonico. È frequente negli epiteli; è un processo reversibile fino ad un certo stato; quando le alterazioni diventano permanenti, la cellula displasica può diventare neoplastica. In base alla densità di cellule displastiche in un tessuto, la displasia si divide in: lieve, moderata, grave.

Appunti di patologia generale (Prof. Mariotti), 04/03/2014

Accumulazione cellulare di sostanze

In alcuni casi la cellula può accumulare al suo interno del materiale. Questo accumulo rappresenta uno stimolo per la cellula, prevalentemente patologico. Gli accumuli possono essere sia intracellulari, sia extracellulari. Nelle cellule dell’organismo si possono accumulare sostanze organiche e inorganiche. Il materiale che si accumula all’interno della cellula può essere sia organico (carboidrati, lipidi, proteine), sia inorganico. La causa può essere o un’eccessiva assunzione o una eccessiva produzione da parte dell’organismo o anche da una errata metabolizzazione di una determinata sostanza. L’accumulo, alla lunga, può risultare lesivo per la cellula.

A seconda del tipo di materiale accumulato avremo diversi tipi di patologie:

• Steatosi (accumulo di grasso);
• Accumulo di proteine;
• Accumulo di glicogeno;
• Accumulo di polisaccaridi.

Steatosi (degenerazione grassa)

Steatosi: accumulo intracellulare di trigliceridi di provenienza endogena o esogena. Si può verificare in tutti i tessuti, ma nel fegato la frequenza è molto più elevata. Il processo della steatosi è reversibile se il difetto viene corretto.

Ci sono diverse cause e tipi di steatosi:

• Steatosi da sovraccarico: aumentata mobilizzazione di trigliceridi o eccessiva assunzione di trigliceridi con la dieta;
• Steatosi da alterazione metabolica degli acidi grassi: riduzione della secrezione dei trigliceridi nel plasma da parte degli epatociti sotto forma di lipoproteine (cause: carenza di apolipoproteine, tossine, farmaci);
• Steatosi da alcol: accumulo di trigliceridi negli epatociti, fegato ingrandito, dolente alla palpazione e di colore giallastro. Le cause sono multifattoriali dipendenti dall’alcol.

L’alcol influenza la produzione degli acidi grassi all’interno della cellula. L’alcol viene subito attaccato dall’alcol deidrogenasi che lo converte in acetaldeide + NADH + H+. L’acetaldeide è un intermedio di reazione tossico che viene subito attaccato dall’aldeide deidrogenasi che la converte in acetato + NADH + H+. L’acetato viene convertito in Acetil-CoA, che è la componente fondamentale degli acidi grassi. L’alcol quindi negli epatociti stimola la sintesi degli acidi grassi, più c’è alcol più la reazione viene spinta a favore della produzione di acidi grassi. I trigliceridi in eccesso si fondono nel citosol e formano grosse gocce lipidiche, schiacciando il nucleo sul margine della cellula.

La steatosi può evolvere in cirrosi o in epatite. Con un’assunzione massiccia di alcol può verificarsi epatite; in caso di astinenza, il fegato steatosico ritorna in condizioni normali. Se l’alcol invece viene assunto in modo molto veloce e in un tempo ristretto, non c’è il tempo perché la reazione di degradazione dell’alcol avvenga e si crea un processo infiammatorio, caratterizzato da epatite. L’epatite è una condizione di sofferenza. Se l’assunzione è continuata, sia nel caso del fegato steatosico, sia nel caso del fegato epatitico, si arriva alla cirrosi, che è una condizione irreversibile di morte cellulare. Dall’epatite e dalla steatosi invece si può tornare indietro astenendosi completamente dall’alcol.

Epatite è un concetto generico che segnala un processo infiammatorio, in questo caso del fegato. Nell’epatite gli epatociti non hanno il tempo di produrre acidi grassi e quindi vanno in sofferenza.

Accumulo di materiale inorganico

Accumulo di materiale inorganico:

• Malattia del polmone nero: eccessiva inalazione di polvere di carbone. I macrofagi polmonari assorbono e accumulano le particelle;
• Silicosi: accumulo di particelle di quarzo nei macrofagi polmonari;
• Emocromatosi: malattia genetica che causa un eccessivo riassorbimento di ferro;
• Emosiderasi: sovraccarico di ferro acquisito (>100 trasfusioni).

Accumulo di materiali extracellulari

I materiali si possono accumulare all’esterno della cellula e anche questo rappresenta uno stimolo, più o meno dannoso, per la cellula.

Principali patologie:

• Amiloidosi;
• Sclerosi o fibrosi;
• Ialinosi;
• Degenerazione fibrinoide;
• Degenerazione mucosa;
• Calcificazione.

Amiloidosi

Amiloidosi: famiglia di patologie, acquisite o ereditarie, che portano proteine, normalmente solubili, a depositarsi e accumularsi in forma insolubile nello spazio extracellulare. Nella maggior parte dei casi si tratta di patologie degenerative. Le ha scoperte nel 1854 Virchow. Un tipico esempio di amiloidosi localizzata è la malattia di Alzheimer. È una malattia neurodegenerativa che interessa la corteccia cerebrale. Ha un incidenza del 3% nella fascia di età compresa tra 65 e 74 anni, del 19% tra i 75 e gli 84 anni, del 47% per età superiori agli 85 anni.

Nella malattia di Alzheimer c’è deposizione di materiale proteico nel cervello, soprattutto a livello corticale. Tali deposizioni sono identificate in:

• Placche neuritiche (o senili);
• Nodi neurofibrillari (accumuli intracellulari di proteine nel corpo del neurone).

La causa primaria però sono le placche senili, per questo rimane una patologia extracellulare. Questo accumulo provoca dei danni ai neuroni e alla lunga porta alla loro morte. Le placche senili sono costituite da un precursore chiamato APP. Questa proteina normalmente sulla membrana del neurone svolge diverse funzioni. Questa proteina per svolgere le sue funzioni deve essere tagliata da altre proteine. In alcuni casi, in minima percentuale, questo precursore APP può essere tagliato in maniera anomala, producendo dei peptidi diversi, che ovviamente non avranno la funzione originaria. Uno di questi peptidi che deriva da questo taglio “sbagliato” è chiamato peptide A-Beta. Questo peptide risulta essere insolubile, quindi aggrega e precipita, andando a formare le placche neuritiche. Le placche neuritiche nello spazio interstiziale danneggiano i neuroni, mandandoli in sofferenza. Questo peptide può anche danneggiare il neurone in modo da ucciderlo. Più si accumula questo materiale, più il danno è visibile. Esistono delle predisposizioni familiari che possono provocare l’insorgere di questi tagli “sbagliati”.

Sclerosi o fibrosi

Sclerosi o fibrosi: accumulo di connettivo fibroso con la conseguenza di alterare l’architettura tissutale e la funzionalità dell’organo. La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua entità. Lo stimolo dannoso può causare un danno cellulare reversibile (subletale) o un danno letale (irreversibile, morte cellulare).

Danno cellulare

La morfologia di una cellula in sofferenza si può manifestare con un rigonfiamento idropico: aumento del volume cellulare causato dall’aumento del contenuto di acqua della cellula. Uno stato di sofferenza è in generale accompagnato da una riduzione della produzione di ATP, ma le pompe Na+/K+ dipendono dall’ATP e quindi l’equilibrio chimico ne risente.

Avvengono anche delle modificazioni subcellulari in seguito al rigonfiamento cellulare:

• Reticolo endoplasmatico: dilatazione a causa del rigonfiamento con possibili conseguenze sulla sintesi proteica;
• Mitocondri: in alcune forme di danno acuto (ischemia) si ha rigonfiamento dei mitocondri per perdita di controllo del volume cellulare;
• Membrana plasmatica: occasionalmente estroflessione, cioè estrusioni focali del citoplasma, che possono distaccarsi dalla membrana senza che vi sia perdita della vitalità cellulare;
• Nucleo: cambiamenti a carico del nucleolo, nel quale si assiste alla separazione delle componenti granulari e fibrillari.

Il danno cellulare provoca principalmente quattro conseguenze:

• Alterazione della sintesi proteica;
• Alterazione della respirazione cellulare;
• Alterazione dell’integrità della membrana;
• Alterazione dell’integrità del genoma.

All’interno della cellula i bersagli e i mediatori del danno cellulare sono:

• L’ATP (in una cellula danneggiata diminuisce);
• Il danno mitocondriale;
• L’entrata di Ca+ (aumenta nel citoplasma - segnale dannoso);
• I ROS (specie reattive dell’ossigeno - nella cellula danneggiata sono sempre alti);
• I danni di membrana;
• Le proteine.

• La diminuzione di ATP, che è associata al danno cellulare in seguito a ipossia, mina le pompe di membrana, aumenta la glicolisi anaerobica, causa il distacco dei ribosomi (con conseguente riduzione della sintesi proteica).
• Il danno mitocondriale porta ad un’alterazione funzionale con ad esempio un’alterazione della permeabilità di membrana, minando la fosforilazione ossidativa. L’alterazione strutturale del mitocondrio può innescare anche dei meccanismi di morte cellulare (apoptosi).
• Il calcio è importantissimo a livello citosolico, dove deve essere mantenuto basso. Il calcio può essere aumentato in condizioni patologiche, sia come influsso dall’ambiente esterno, sia per danni della membrana plasmatica. Un livello di calcio aumentato può portare all’attivazione di molti enzimi degradativi di proteine e componenti cellulari diverse (sintesi proteica, DNA).
• Il danno di membrana può essere determinato da diverse cause: aumento del calcio citosolico, attivazione di determinate proteine degradative della membrana, perdita di fosfolipidi.
• I radicali liberi sono importantissimi nei meccanismi di danno cellulare. Sono specie reattive dell’ossigeno che hanno sugli orbitali degli elettroni spaiati e cercano quindi il legame con altre molecole. I più noti sono lo ione superossido, il perossido di idrogeno e il radicale ossidrilico. Queste specie non sono sempre dannose; i ROS, presi in piccole dosi, servono e funzionano da molecole di segnale nella difesa antimicrobica. I ROS di fatto sono parte della fisiologia della cellula. I ROS vengono prodotti dalle nostre cellule (provenienza endogena) o possono venire dall’esterno (provenienza esogena). I ROS sono normalmente prodotti dalle nostre cellule nel corso della respirazione cellulare, sono lo scarto della respirazione cellulare. Vengono anche prodotti dai neutrofili e dai macrofagi per funzionare da agenti antimicrobici. Le fonti esogene di ROS sono radiazioni (ionizzanti e UV), fumo e infiammazioni. I ROS danneggiano le strutture cellulari, spaccano le molecole che trovano vicine (lipidi, carboidrati, proteine, DNA) e provocano delle conseguenze, minando la funzionalità delle molecole che vanno a rompere. I ROS agiscono principalmente sul DNA con un’azione geno-tossica, rompendo la doppia elica e inserendo delle mutazioni. Anche il DNA mitocondriale è particolarmente sensibile al danno da parte dei ROS. Si è evoluta a livello cellulare una difesa antiossidante, che fa si che il livello di ROS prodotti dalla cellula si mantenga basso. La superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi sono enzimi antiossidanti. Ci sono anche degli antiossidanti non enzimatici: glutatione, ubichinone, carotenoidi, polifenoli, vitamina C, etc… Lo stress ossidativo è indotto da un eccesso di ROS in seguito a loro aumentata produzione e/o ridotta efficienza dei sistemi di difesa antiossidante. L’invecchiamento cellulare è causato dai ROS. Moltissime patologie sono causate da uno stress ossidativo.

Appunti di patologia generale (Prof. Mariotti), 06/03/2015

Morte cellulare

La cellula può morire in diversi modi. La necrosi è la caratteristica morte cellulare patologica, morte che in genere è associata a più unità (lo stimolo patologico viene applicato ad un gruppo di cellule, ad un tessuto). L’apoptosi è un altro meccanismo di morte cellulare, necessaria all’organismo. L’apoptosi, insieme alla necrosi, sono quindi i due tipi di morte cellulare. L’apoptosi è una morte cellulare fisiologica, la necrosi è una morte cellulare patologica (con alcune eccezioni).

L’apoptosi deriva dal greco apoptosis, caduta dei petali da un fiore o caduta delle foglie da un albero in autunno. Carl Vogt descrisse per primo il fenomeno nel 1842 e John Kerr nel 1972 osservò i “corpi apoptotici”. Apoptosi viene definita come “morte cellulare programmata”, vuol dire che esiste un programma definito, step dopo step, che la cellula deve seguire per andare in apoptosi. In realtà anche la necrosi segue un programma di morte, anche se un po’ più disordinato dell’apoptosi. La morte cellulare può avvenire anche in altri modi rispetto all’apoptosi e alla necrosi: autofagia, catastrofe mitotica, etc…

L’apoptosi serve per mantenere nell’organismo un omeostasi cellulare. Il bilancio tra l’incremento e il decremento della popolazione cellulare è finemente regolato. Senza morte cellulare una persona di 80 anni si porterebbe dietro due tonnellate di midollo osseo e...