Appunti nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare

Lezione 1

Malattie cardiocelebrovascolari in Europa

Le malattie cardiocelebrovascolari (ictus, stroke) rappresentano la prima causa di morte in Europa. Malattie ischemiche coronariche (infarto del miocardio e angina instabile) sono malattie del cuore. I numeri di malattie cardiovascolari (CVD) in Europa, tratti dalle linee guida della Società Europea dell'Arteriosclerosi e di Cardiologia, ci ricordano come le malattie cardiovascolari, e in particolare quelle subase aterosclerotica, sono responsabili di 4 milioni di morti all'anno in Europa. Muoiono più donne che uomini, anche se il sesso femminile è un fattore protettivo solo in età fertile; infatti, la mortalità per malattia cardiovascolare è più comune nei maschi prima dei 65 anni.

CVD e malattia ischemica coronarica

CVD (cardiovascular disease) La malattia ischemica coronarica (IHD) colpisce le arterie del cuore. La mortalità per IHD è diversa nei paesi europei; alcuni hanno una mortalità più elevata e altre più ridotta (es. Francia). L'Est Europa e il Nord Europa hanno maggior mortalità rispetto al Sud Europa, e questo potrebbe essere dovuto alla dieta. Quando parliamo di malattia coronarica intendiamo una malattia che colpisce le arterie che irrorano il cuore, cioè le coronarie.

L'ischemia causa l'evento coronarico ma anche l'evento cerebrale e può essere anche degli arti inferiori (periferica). È rappresentata da uno sbilancio tra la necessità di ossigeno dell'organo e l'offerta di ossigeno. Se parliamo di miocardio, l'offerta di ossigeno serve al cuore per svolgere le sue funzioni; quando c'è un'occlusione di una delle coronarie, c'è sbilancio tra necessità e offerta di ossigeno. Questo fenomeno ischemico nel cuore determina la sindrome coronarica acuta e includiamo due manifestazioni: infarto del miocardio e angina instabile. Sono delle sindromi coronariche acute.

Poi c'è una terza manifestazione che è l'angina stabile ed è causata da ischemia ma con una differenza rispetto alle sindromi coronariche acute (si presentano con il sintomo dell'ischemia cardiaca, cioè dolore toracico che si irradia poi al braccio sinistro e compare a riposo), invece nell'angina stabile il dolore compare solo sotto sforzo. La causa della sindrome coronarica acuta, dell'ictus e dell'arteriopatia periferica che colpisce gli arti inferiori è la formazione di un trombo derivante dalla rottura della placca ateromasica o aterosclerotica.

Il trombo è la forma patologica del coagulo e i costituenti principali sia del trombo che del coagulo sono la fibrina (deriva da processo di coagulazione) e l'aggregato piastrinico. Il coagulo si forma ogni volta che c'è un danno vasale ed è un processo fisiologico mentre il trombo si forma in condizioni patologiche ma ha le stesse componenti del coagulo.

Placca aterosclerotica e prevenzione

La placca aterosclerotica è un processo che si forma nel tempo nelle nostre arterie e può essere stabile per tutta la vita e non causare danni o instabile, infatti improvvisamente si rompe dando origine al fenomeno trombotico. La placca instabile ci mette più a rischio e ha alcune caratteristiche, come un cappuccio fibroso sottile ed è ricca di colesterolo (più la placca accumula colesterolo più diventa instabile) e ha altre caratteristiche come la presenza di cellule dell'infiammazione.

Il processo di formazione della placca è lungo, inizia con il fatty streak fino a un ateroma e fino a una placca che va incontro a rottura. Se le placche sono silenti non abbiamo sintomi; l'arteriosclerosi non è sintomatica e improvvisamente diventa sintomatica quando la placca si rompe (in pochi secondi) e il sintomo può essere la sindrome coronarica acuta, l'ictus o l'angina stabile e anche arteriopatia periferica. In alcuni casi la placca resta silente e non abbiamo sintomi.

Bisognerebbe vedere le nostre arterie per verificare se ci sono placche e di che tipo. Si può fare l'angiografia coronarica o coronarografia, che fotografa le nostre coronarie e dove ci sono le placche esse danno origine a una stenosi (cioè un restringimento nel vaso) e possono essere non significative fino al 70% oppure se superano il 70% del lume sono significative. L'immagine ottenuta con l'angiografia ci dice solo se c'è la placca o se non c'è e non ci dice come è fatta la placca. Con la coronarografia vediamo solo il lume del vaso, ma esso può essere di pari dimensioni sia per placche più piccole che per placche più grandi, quindi questo esame non ci dice nulla della parete del vaso.

Ci sono altre tecniche chiamate ultrasonografia intravascolare, tecnica molto invasiva che consente di vedere il vaso dall'interno, quindi vediamo sia lume che parete ed è possibile quantificare l'area della placca. Poi c'è una tecnica non invasiva ecografica che è la misura ultrasonografica dell'ispessimento delle carotidi (sono vasi più grossi e esterni al nostro collo) e misura questa tecnica l'ispessimento del complesso medio intimale del vaso, quindi ci dà una misura quantitativa delle pareti del vaso (carotidi). Questo ispessimento medio intimale progredisce e aumentano gli eventi cardiovascolari quando progredisce.

Strategie di intervento per le malattie cardiocelebrovascolari

Le strategie di intervento per le malattie cardiocelebrovascolari possono essere distinte in due approcci: trattamento della malattia acuta (quando il paziente ha infarto, ictus) oppure un trattamento cronico atto a prevenire la fase acuta.

La prevenzione cardiovascolare è un trattamento cronico il cui obiettivo è quello di prevenire l'evento, e si distingue in prevenzione primaria e secondaria. Quella primaria riguarda soggetti che non hanno ancora avuto eventi, quella secondaria in pazienti che hanno già avuto un evento cardiocelebrovascolare. Il paziente in prevenzione secondaria ha un rischio di avere un evento molto più elevato di un paziente in prevenzione primaria.

Prevenzione e fattori di rischio

Prevenzione cardiovascolare: come si attua? Con la modifica dello stile di vita, con dieta e con esercizio fisico, poi ci sono interventi con nutraceutici e con farmaci. L'obiettivo è prevenire l'evento e la prevenzione cardiovascolare si attua attraverso la correzione dei fattori di rischio. A partire dagli anni '70 la mortalità cardiovascolare è andata diminuendo perché ci sono interventi sia per il trattamento della malattia acuta, ma soprattutto interventi atti alla prevenzione, e questo grazie all'identificazione dei fattori di rischio cardiovascolare.

Fattore di rischio è un elemento misurabile che aumenta la possibilità per un individuo di andare incontro a un problema di salute; non è una garanzia per il singolo. Ad esempio, il fumo è un fattore di rischio per il tumore. Caratteristiche che può avere un fattore di rischio: è associato al problema di salute, ad esempio colesterolo associato a malattia cardiovascolare, c'è una dose risposta, ad esempio aumenta colesterolo aumenta il rischio, c'è temporalità (il fattore di rischio viene prima del problema di salute). Devono esserci dei dati a supporto, deve esserci plausibilità biologica, ad esempio la placca instabile è ricca di deposito lipidico, il lipide depositato è colesterolo. Ci devono essere studi clinici che dimostrino che questa correlazione esiste veramente. L'ipercolesterolemia è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.

Fattori di rischio non modificabili e modificabili

• Non modificabili (non si può intervenire):
• Età
• Genere
• Storia personale di malattia cardiovascolare
• Storia familiare di eventi cerebrocardiovascolare (se ho 2 genitori che non hanno avuto eventi ho un certo rischio di avere un evento, se ho un genitore che ha avuto un evento in età sopra 65 anni ho un rischio aumentato di avere un evento, se ho un genitore che ha avuto un infarto da giovane il rischio aumenta ancora di più). Genere femminile è più protetto in età fertile.
• Modificabili (posso e devo intervenire):
• Dislipidemia
• Obesità
• Diabete mellito
• Ipertensione arteriosa
• Fumo

(Tranne per fumo, si può intervenire con farmaci e nutraceutici per correggere questi fattori di rischio). Il rischio cardiovascolare globale: per un soggetto devo valutare il suo rischio globale di andare incontro a un evento, ed esso è dato dalla somma di tutti i fattori di rischio (dipende da età, genere, storia personale e familiare ecc...). A parità di livello di colesterolo es. 335, ma non ho altri fattori di rischio (glicemia normale, pressione normale, non fumo) ho un certo rischio, se invece ho una glicemia elevata e pressione elevata il rischio aumenta di più, se inoltre fumo il rischio aumenta ancora, se poi ho un danno d'organo il rischio aumenta ancora. Quindi la probabilità di avere un evento aumenta in funzione di tutti i fattori di rischio. Fondamentale è il calcolo del rischio globale del paziente.

Come si fa? Ci aiuta la società dell'arteriosclerosi e di cardiologia che hanno proposto delle carte di rischio. Gli uomini hanno maggior rischio. Ci sono degli algoritmi dove si digitano i dati e il sistema ci dà il rischio del paziente e più esso è alto, più i fattori vanno controllati.

Lezione 2

Dislipidemia: fattore di rischio modificabile per malattie cardiovascolari

La formazione della placca ateromasica vede il deposito di lipidi, in particolare del colesterolo che è portato dal plasma, ma è anche il risultato di quanto viene rimosso dalla placca e reiveicolato al plasma. Il colesterolo è veicolato dalle lipoproteine. Le lipoproteine VLDL e LDL veicolano i lipidi, tra cui colesterolo dai siti di sintesi (dal fegato) alla periferia, inclusa la parete arteriosa, al contrario HDL veicolano i lipidi dalla periferia (parete arteriosa) al fegato. Il primo processo è detto aterogeno perché deposita colesterolo, il secondo processo si oppone al deposito di colesterolo ed è detto antiaterogeno. Il fegato è l'unico organo che elimina colesterolo e lo fa attraverso la bile.

LDL mediano processo aterogeno ed esiste una relazione positiva tra livelli di LDL colesterolo ed eventi cardiovascolari, al contrario la relazione è negativa tra livelli di HDL colesterolo ed eventi cardiovascolari. Quindi più aumenta LDL più aumentano eventi, quando HDL invece sono ridotte aumentano gli eventi. Dislipidemia è un'alterata concentrazione di lipidi in circolo nel sangue. Parliamo di dislipidemia quando ci può essere un aumento di LDL colesterolo, o quando si riducono le HDL colesterolo o di aumento dei trigliceridi.

Trattamento di elevati LDL colesterolo

Metabolismo VLDL e LDL: le VLDL (lipoproteine a bassissima densità) originano dal fegato e sono formate da trigliceridi e colesterolo nella forma esterificata CE e c'è una componente proteica chiamata ApoB100. In circolo le VLDL sono un substrato di un enzima chiamato lipasi-lipoproteica (LPL) che idrolizza i trigliceridi contenuti nelle VLDL con produzione degli acidi grassi e conversione delle VLDL in LDL. Quindi le LDL sono il prodotto del catabolismo delle VLDL. LDL sono proteine a bassa densità, contengono soprattutto colesterolo e contengono una molecola di ApoB-100 che è la proteina indispensabile a mantenere la struttura della lipoproteina.

Il destino catabolico delle LDL è triplice: il primo è di tornare al fegato interagendo con un recettore che si chiama recettore delle LDL e questo recettore si trova anche sulle cellule periferiche e quindi LDL può essere captata sia dall'epatocita che da cellule periferiche attraverso questo recettore. Poi c'è una terza via catabolica che è un recettore scavenger che si trova a livello macrofagico, nella parete arteriosa, ed è responsabile dell'accumulo di colesterolo a livello della parete. I sistemi del recettore LDL sono saturabili, quindi quando le LDL in circolo aumentano molto non possono essere più captate attraverso le vie fisiologiche, ma sono captate da un recettore non saturabile che è lo scavenger reseptor. Quindi LDL in circolo devono essere ridotti per evitare che le lipoproteine depositino colesterolo nella parete nei nostri vasi.

LDL colesterolo non è uguale per tutti ma dipende dal rischio cardiovascolare globale del paziente (calcolato in base alla presenza di fattori di rischio, in base all'età, e in base all'aver avuto un evento cardiovascolare).

Per ridurre LDL colesterolo si deve:

• Modificare lo stile di vita con dieta e esercizio fisico
• Farmaci
• Nutraceutici

Dieta è un intervento che va messo in atto anche con i pazienti trattati farmacologicamente e ci sono alimenti che vanno maggiormente consumati e altri ridotti o eliminati. Maggiormente consumati abbiamo: frutta, verdura, pesce, olio di oliva mentre vanno ridotti: carne rossa, zucchero, proteine animali, grassi saturi.

Farmaci: Statine

Le statine sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell'ipercolesterolemia, cioè per ridurre LDL colesterolo, sono usati da milioni di soggetti e inibiscono una tappa fondamentale della sintesi endogena del colesterolo e cioè l'enzima HMG-CoA reduttasi, che converte l'HMG-CoA in Mevalonato, che è la tappa limitante della sintesi del colesterolo. Questo avviene nell'epatocita, che necessita di colesterolo per la produzione degli acidi biliari, ma anche per l'assemblaggio della VLDL. Il colesterolo può essere di produzione endogena o derivare per captazione del colesterolo dal circolo attraverso il recettore delle LDL.

L'aumento del colesterolo intracellulare è un feedback negativo perché riduce HMG-CoA reduttasi e riduce l'espressione del recettore delle LDL. In presenza di farmaco (statina) l'HMG-CoA reduttasi è inibita cioè la sintesi endogena del colesterolo è inibita, l'epatocita ha però bisogno di colesterolo e quindi sovraesprime (aumenta l'espressione) i recettori per le LDL al fine di captare maggior colesterolo dal circolo.

Quindi il meccanismo d'azione delle statine, esse sono inibitori della HMG-CoA reduttasi e questo porta a una ridotta sintesi endogena del colesterolo all'interno dell'epatocita e per un meccanismo compensatorio l'epatocita aumenta l'espressione dei recettori LDL, e questo ha come conseguenza una maggior captazione di LDL in circolo e quindi una riduzione della LDL circolanti. Quindi se aumentiamo l'espressione del recettore LDL, vuol dire che più LDL andranno al fegato e meno LDL saranno destinate alla via dello scavenger receptor, cioè al macrofago della parete arteriosa, e ci sarà meno accumulo di colesterolo.

Se meno LDL c'è nel epatocita per conseguenza ci sarà una ridotta produzione di VLDL e una minor produzione in circolo di LDL. Le statine in commercio sono varie: Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Rosurastatina che hanno lo stesso meccanismo d'azione e si differenziano per potenza. Sono somministrate per dosaggi variabili compresi tra 10-80 mg al giorno. La Fluvastatina ha una capacità di ridurre il colesterolo molto inferiore rispetto alla Rosurastatina (la più potente). Es. a 20 mg al giorno la Fluvastatina riduce il colesterolo LDL del 15-20% mentre la Rosurastatina riduce il colesterolo allo stesso dosaggio del 50-55%.

C'è bisogno di statine con diversa potenza perché il medico sceglie il farmaco ideale per il paziente che ha di fronte a seconda di quanto colesterolo deve ridurre. Le statine sono ipercolesterolemizzanti e l'effetto si osserva sulle LDL colesterolo, e hanno scarso effetto sui trigliceridi e sulle HDL colesterolo. L'effetto è dose dipendente.

I limiti delle statine sono:

• Alcuni pazienti 10% non rispondono a questi farmaci
• Ci sono effetti collaterali come dolori muscolari, insonnia, peggioramento del controllo glicemico
• Hanno interazioni con altri farmaci, per esempio farmaci assunti da pazienti con malattie cardiovascolari

La riduzione delle LDL colesterolo si traduce in una riduzione delle malattie cardiovascolari. Metanalisi è l'analisi di diversi studi clinici con caratteristiche simili raggruppati al fine di avere una numerosità importante. Questa metanalisi mostra che le statine riducono gli eventi coronarici del 27%, riducono gli ictus del 18% e riducono la mortalità per tutte le cause del 15%.

Esiste una relazione tra i livelli di LDL colesterolo che si ottengono con il farmaco e la percentuale di eventi. E si ipotizza perciò che più riduciamo LDL colesterolo più riduciamo gli eventi. E nasce il concetto di the LOWER the BETTER (più basso è il livello di LDL colesterolo che raggiungiamo migliore è il risultato di prevenzione cardiovascolare).

Quindi come raggiungiamo livelli molto bassi di LDL colesterolo:

• Statina con dosaggio elevato. I pazienti trattati con 80 mg al giorno hanno un beneficio per eventi coronarici e cerebrali maggiore rispetto ai pazienti trattati con 20 mg al giorno.
• Usiamo statina più potente. Se voglio meno LDL nel paziente quindi o aumento dosaggio o somministro statina più potente. (Questo però può provocare un aumento degli effetti collaterali)
• Per ridurre gli effetti collaterali quindi è una terapia di combinazione, quindi associazione della statina con un secondo farmaco

Farmaci usati in associazione con la statina

• Sequestrante degli acidi biliari. Sono delle resine non assorbite. Legano nel nostro intestino gli acidi biliari (prodotti a partire dal colesterolo nell'epatocita e raggiungono intestino con il dotto epatico e ritornano attraverso la vena porta.