Nutraceutici e farmaci nella prevenzione cardiovascolare - esame opzionale

C. DISEGNO SPERIMENTALE

Tipo di studio:

• Studi interventistici:

• Tipo di confronto
• Descrizione dell'intervento (cosa, come)
• Timing
• Si creano i gruppi e quindi lo sperimentatore attribuisce il trattamento o il controllo/placebo nessun intervento da parte dello sperimentatore; l'assegnazione dei soggetti ai gruppi non è decisa dallo sperimentatore.

Studi osservazionali:

• Gli eventi su cui si basa lo studio sono già accaduti in un tempo precedente all'inizio dello studio
• Gli eventi di interesse non sono ancora avvenuti all'inizio dello studio

Studi retrospettivi:

Studi prospettici:

Es. voglio vedere se l'aspirina aumenta i casi di emorragia gastrica: nello studio retrospettivo prendo i pazienti che assumono aspirina e guardo se c'è una maggiore frequenza di emorragia gastrica mentre nello studio prospettico prendo tutti i pazienti a cui viene prescritta l'aspirina in quel momento e li osservo per un determinato periodo di tempo.

tempo.- gruppo di individui che condividono una determinata caratteristica (es. fumatori); sono sia Studi di coorte: prospettici sia retrospettivi- sono solo retrospettivi; casi: outcome presente, controlli: outcome assente (es. caso è Studi caso-controllo: colui che ha sviluppato emorragia gastrica, controlli sono coloro che non hanno avuto emorragia) 59

Gli studi clinici possono anche essere classificati come:

1. Non controllati (studio in aperto)
   • Tutti i pazienti ricevono la terapia; gli effetti sono valutati in confronto al decorso abituale della malattia
   • Il farmaco sperimentale viene dato ad una coorte di pazienti, in genere consecutivamente osservati, e si valutano le modificazioni da pre- a post-trattamento.
   • Bias: Miglioramenti post-trattamento: possono essere spontanei e non dovuti alla terapia
   • La variabilità di decorso delle malattie non consente la distinzione tra beneficio terapeutico e miglioramento spontaneo

Pazienti sono attribuiti ai diversi gruppi in maniera casuale (randomizzazione). Si valuta l'eventuale differenza tra coloro che hanno ricevuto il trattamento e coloro che non lo hanno ricevuto.

Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti, di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C).

Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

Sperimentazione clinica controllata: randomizzazione

Assegnazione in base a una tabella di numeri casuali (random numbers) del trattamento in studio e di quello di controllo ai pazienti.

Obiettivo randomizzazione: ogni paziente deve avere le stesse probabilità di ricevere uno qualunque dei trattamenti in studio.

Assicurare che i due gruppi in studio siano confrontabili inizialmente, non soltanto per

le caratteristiche note• ma anche per i fattori non noti

Prevenire la possibilità di errori sistematici (bias) nell’assegnazione dei trattamenti in studio ai singoli• pazienti

Consentire l’applicazione dei test di significatività ai risultati ottenuti•

La randomizzazione dovrebbe favorire la formazione di gruppi identici (o molto simili).

Cosa vuol dire avere 2 gruppi sbilanciati, ovvero quando la randomizzazione non riesce: l’esperimento del latte(1930) esperimento di somministrazione nelle scuole di 3/4 di pinta di latte al giorno a 10.000Ø ragazzi; altri 10.000 ragazzi nelle stesse scuole non ricevevano questa somministrazione

Obiettivo: verificare se il supplemento di latte portava a un maggior accrescimento ponderale e nellaØ statura

Inizialmente assegnazione casuale in alcune scuole, e in ordine alfabetico in altreØ Si decise poi, per evitare una sproporzione numerica tra i due gruppi, di affidare agli insegnanti

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ilØ compito di integrare l’uno o l’altro gruppo con altri bambini. Verosimilmente a causa del senso di umanità degli insegnanti, che li portava ad assegnare al gruppoØ cui era destinato il latte i bambini più malnutriti, il risultato finale fu che il gruppo di controllo risultò superiore in una misura corrispondente a circa 3 mesi di crescita ponderale e 4 mesi di crescita in statura.

Sperimentazione clinica controllata: la cecità. Uno studio è condotto in cieco quando il paziente non conosce l’identità del farmaco che assume (cecità singola) o quando essa è ignorata anche dallo sperimentatore (cecità doppia); esiste anche una cecità tripla in cui anche il valutatore non sa chi ha assunto il farmaco.

Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce diØ essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento. Altrettanto

Importante è essere "ciechi" nella valutazione dei risultati della sperimentazione (valutatore)Ø 61. Esiste poi il doppio simulato (double metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano dummy): farmaci somministrati per vie o con formulazioni diverse tra di loro (es. OS vs IV).

Come ottenere il blinding? Placebo o farmaci identici in tutto eccetto per il principio attivo. Stessa forma, stesso colore, stesso sapore, ecc.

Disegno dello studio

Tipo di studio:

1. a) un solo sperimentatore/centro è coinvolto - Studi monocentrico
2. b) (nazionale/internazionale) sono coinvolti più sperimentatori/centri; uno di questi funge da coordinatore - Studi multicentrico
3. c) Mega trials - Sample size > 1.000 pazienti (fino a decine di migliaia) - Multicentrici, internazionali - Criteri di inclusione poco restrittivi - End points non equivocabili (mortalità) - Grande potenza statistica (possono evidenziare differenze di efficacia minime tra i

trattamenti)Oltre al tipo di studio deve essere indicato il trattamento, la descrizione dell'intervento e il timing.ci sono 2 o più gruppi trattati contemporaneamente e ogni gruppo prende farmaco OPPUREGruppi paralleli:placebo tutti i pz prendono tutti i farmaci in momenti diversi (es. gruppo 1 prima trattamento A e poiCrossover:trattamento B, gruppo 2 prima trattamento B e poi A). Questo studio assicura la comparabilità tra i gruppi,consente di risparmiare soldi perché vengono arruolati meno pz però sono più lunghi e può verificarsi l'effettocarry over ossia c'è il rischio che l'effetto visto quando viene assunto il secondo trattamento sia in realtà un effettoresiduo del trattamento precedente. Come eliminare questo effetto? Wash out (periodo di pausa tra i duetrattamenti in cui non si prende niente).E. PROCEDURE E DETERMINAZIONIF. POPOLAZIONE IN STUDIO E DIMENSIONE DEL CAMPIONEIdonea a esplorare

L'ipotesi dello studio:

• Omogenea
• Numericamente adeguata per fornire un campione statisticamente significativo calcolo della dimensione del

Dove reclutare i pazienti:

1. Ospedali e Centri Specialistici - miglior garanzia di controllo dello studio
• Vantaggi: rischio di includere solo i pazienti più gravi
• Svantaggi:
2. Medicina generale e Ambulatori - maggior rappresentatività per patologie extra-ospedaliere o forme lievi
• Vantaggi: Minore garanzia di controllo
• Svantaggi:

Il campione:

Il campione 'ideale' è in grado di riprodurre tutte le caratteristiche della popolazione di provenienza. È l'unico modo affinché i risultati che si otterranno potranno essere generalizzabili all'intera popolazione (rappresentatività):

• I risultati di uno studio sono estrapolabili solo ai soggetti con le stesse caratteristiche dei reclutati 62
• Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se