appunti malattie infettive (patologia integrata 5)

Patologia 5 - Malattie infettive

Coronavirus

Il 31 dicembre le autorità cinesi comunicano all’OMS dell’emergenza del CoVid-19, mentre al WHO raggiunge l’informazione il 7 gennaio ed è stato comunque comunicato in ritardo. L’allarme mondiale è stato lanciato il 28 febbraio. Normalmente un virus deve convivere con la specie ospite tanto che gli conviene non ucciderlo, così che si va creando il concetto di “iceberg”, ossia con moltissimi pazienti asintomatici e i pochi sintomatici lo sono perché immunodepressi.

Questo equilibrio si può rompere per via di un nuovo agente virale oppure per una riemergenza dello stesso. I metodi con il quale ciò avviene sono due:

• Evoluzione: mutazioni, ricombinazioni, riassortimento generano un nuovo assetto genetico del virus che però deve rientrare entro certi range perché se muta troppo potrebbe non sopravvivere nell’uomo e se muta troppo poco potrebbe essere riconosciuto da una precedente immunizzazione.
• Tra co virale/spillover: il passaggio di un virus dall’animale all’uomo come è successo per Ebola, SARS, MERS. I virus influenzali hanno come ospiti naturali gli uccelli, infatti in loro causano infezioni lievi, mentre se passano agli umani danno sintomi gravi, tuttavia l’aviaria (H5N1) passava solo da uccello a uomo e non uomo-uomo. Mentre il CoVid-19 ha acquisito mutazioni per le quali può essere trasmesso uomo-uomo.

Ha come caratteristiche il recettore ACE2 (lo stesso della SARS) che si ritrova molto frequentemente in cellule delle mucose respiratorie, ma è stato visto essere presente anche in tamponi rettali e nel siero (il quale costituisce fattore prognostico negativo). Altra caratteristica è la capacità di secernere una proteina che inibisce l’interferone, tanto che l’uomo monta una risposta immunitaria eccessiva e malgrado il virus abbia effetto citopatico, in realtà il danno maggiore è dato dalla tempesta citochinica.

Il tampone è una rilevazione molecolare dell’acido nucleico e risulta positivo anche prima della comparsa dei sintomi. Ci troviamo nella fase epidemica e la malattia ha la stessa sintomatologia di influenza da altri coronavirus o da pneumococco.

Clinica

Come incidenza è sotto alla SARS, come mortalità è attorno al 2%. La replicazione ha il massimo nelle prime settimane, i sintomi sono lievi ed è per questo che si sta diffondendo così rapidamente. È polmonite virale interstiziale con andamento difasico: prima sintomi simil-influenzali di ARDS ma anche disturbi GI, congiuntivi, febbre, linfopenia causati da effetto citotossico diretto del virus e in seguito polmonite vera e propria (10%) per danno immunologico. Di questi casi, il 5% necessita di supporto ventilatorio (mentre nella SARS era il 20% e nella MERS ormai confinata al Medio Oriente dell’80%). Ovviamente gli anziani sono più a rischio per via delle comorbilità, infatti gli anziani rischiano una polmonite severa nel 14% dei casi. Le complicanze sono cardiache, shock, insufficienza renale, insufficienza respiratoria, diminuzione dei linfociti e aumento del D-dimero.

Diffusione

Il virus si trova nella saliva ed ha un tempo di incubazione di 6-14 giorni nel quale il paziente non ha sintomi ma può diffondere il virus tramite droplets più piccole di 5 micron (come Tubercolosi e morbillo) e in media contagia 2,5 persone. Ci può essere un contagio comunitario come in Cina oppure locale come in Italia dove si conosce caso per caso ed è per questo che in Italia sono state identificate zone rosse (Lombardia, Veneto, Emilia-Romagna) che costituiscono il portale della malattia per il mondo occidentale. Qui è obbligatoria la notifica alla ASL di riferimento e la conferma del contagio con test di laboratorio e l’intercettazione di soggetti che sono stati a contatto con l’infetto. Infatti, l’isolamento e la quarantena sono le uniche armi che abbiamo per rallentare la trasmissione in assenza di vaccini o farmaci. Si sta timidamente tentando con anti-HIV e steroidi rischiando però di compromettere ulteriormente il paziente con gli effetti collaterali.

Epidemiologia

Ci sono due diverse strategie: la riduzione della mobilità e la riduzione della trasmissibilità al fine di contenere l’epidemia. Ci sono 90 mila casi nel mondo, 9 mila morti, in Cina sta diminuendo la frequenza, mentre nel resto del mondo sta aumentando, con alta frequenza in Corea, Iran e in Europa l’Italia.

Prevenzione

Il lavaggio delle mani, la cough etiquette e le vaccinazioni antinfluenzali.

Tecniche di laboratorio

In Cina è stato isolato per la prima volta il virus e sequenziato il suo genoma con l’approccio metagenomico. L’OMS ha poi organizzato un “data sharing” per organizzare una risposta di modo che tutti potessero allestire una diagnostica. Qualche giorno dopo viene rilasciato il protocollo distinto in due momenti: un primo test molto sensibile e poco specifico e un secondo test di conferma in caso il primo fosse negativo; dunque solo dopo due test negativi consecutivi possiamo escludere il caso di contagio. Il primo metodo prevedeva estrazione ed amplificazione con PCR con un segmento di 320 nucleotidi del gene M del virus, ora invece si fa con RT-PCR, il laboratorio di riferimento è l’ISS e inoltre va detto che facciamo questi test per fare diagnosi differenziale e rintracciare i soli casi malati di covid-19 e riuscire così ad interrompere efficacemente la catena di trasmissione. Ancora non esistono ELISA per nuovi virus, ma possiamo fare indagini di laboratorio solo con colorazione con immunofluorescenza con cellule infette tramite IgG che riconoscono le cellule infette dal virus.

Mutazioni

Il coronavirus è un virus a RNA e dunque muta molto perché il suo enzima di replicazione ha bassa fedeltà, infatti il CoVid-19 ha presenta una finestra di mutazione nella ORF3A il cui significato è sconosciuto. Tuttavia, è una mutazione che avviene con poca frequenza (10^-4) di poche basi e di lieve impatto sulle proteine virali. Tuttavia, non possiamo accertarci ora come ora del fatto che non possa dare reinfezioni perché non ci possiamo basare su un solo caso che potrebbe anche trattarsi di erronea diagnosi iniziale.

Meningi

Il SNC è un organo contenuto in un ambiente chiuso circondato da meningi e liquor (LCR) e questi strati sono dall’esterno verso l’interno:

• Spazio epidurale: tra la superficie interna dal canale vertebrale e la dura madre (è assente nel cranio).
• Dura madre: aderisce al periostio della scatola cranica.
• Spazio subdurale.
• Aracnoide: comprende le granulazioni aracnoidali che producono e riassorbono il liquor.
• Spazio subaracnoidale: contiene il liquor.
• Pia madre: aderisce al parenchima nervoso.

Liquor

Si trova tutt’attorno al SNC, è prodotto dai plessi corioidei dei seni venosi (per l’85% da secrezione attiva e 15% per diffusione) e viene riassorbito dai villi aracnoidei. Uno squilibrio tra produzione-riassorbimento porta alle cefalee croniche o transitorie. Il ruolo di tale liquido è quello di ammortizzare gli urti, tamponare le alterazioni biochimiche, favorire gli scambi neurormonali.

Patologie del SNC

• Meningi: meningiti (raramente pure).
• Midollo spinale: mieliti.
• Parenchima cerebrale: encefaliti (raramente pure).
• Meningi e parenchima: meningoencefalite.
• Midollo spinale e parenchima: encefalomieliti.
• Esterni alla dura madre: ascessi epidurali.
• Spazio subdurale: empiema subdurale (di norma monolaterali).
• Parenchima cerebrale: ascessi intracerebrali.

Meningite

Malattia infettiva caratterizzata dallo stato infiammatorio dello spazio subaracnoideo e dunque delle meningi. Costituisce un’emergenza medica perché ha un alto tasso di mortalità (specie la pneumococcica fulminante).

Epidemiologia

10/100.000, mortalità 5% negli adolescenti, mentre è del 25% in adulti e neonati.

Classificazione

Clinica

• Acuta: meningococco (la più comune).
• Subacuta.
• Cronica: Brucella, Tuberculosi, sifilide.

Etiologica

• Batterica: Streptococcus pneumoniae, H. Influenzae, Nisseria Monocytogenes, Streptococcus Agalactiae, E. Coli.
• Virale.
• Micotica: candidosi.
• Protozoaria: toxoplasma.
• Elmintica.

Caratteristiche del liquor

Liquor torbido: per via dei neutrofili che rispondono alle meningiti batteriche e micotiche

Liquor limpido: da virus, protozoi, elminti

Fattori di rischio

• Neonato: H. Influenzae, Streptococco Agalactiae (nella vagina di donne in gravidanza).
• Adolescente e giovane adulto: meningococco.
• Adulto e anziano: Streptococco.
• Gravidanza: per modifica della protezione immunitaria.
• Ambienti comunitari: Neiseeria Meningitidis.
• Immunodepressione: per glucocorticoidi o asplenia.

Segni e sintomi

Triade febbre, cefalea, rigidità nucale + vomito a getto dato dall’ipertensione endocranica.

Patogenesi

• Penetrazione batterio.
• Invasione meningi.
• Moltiplicazione batterica nello spazio subaracnoideo e liberazione di LPS e peptidoglicano.
• Attivazione cellule infiammatorie e liberazione IL-1 e TNF-α con molecole di adesione e degranulazione neutrofili (edema citotossico).
• Infiammazione dello spazio subaracnoideo con aumento permeabilità della BEE con captazione dell’albumina circolante (edema vasogenico).
• Aumento resistenza al riassorbimento liquorale (edema interstiziale), ipertensione endocranica.

Meningococco (Neisseria Meningitidis)

Gram -, Diplococco a forma di chicco di caffè, è asporigeno, capsulato/non-capsulato. Ci sono 13 sierogruppi differenti per via della struttura polisaccaridica della capsula. In Africa sono presenti tutti, in Inghilterra il ceppo W (che dà più spesso sepsi). In Italia sono più presenti i ceppi B e C.

Trasmissione: favorito dal freddo, contatto diretto ossia tramite le secrezioni respiratorie. Siccome questo batterio è scacciato dalle IgA delle mucose respiratorie, è più a rischio chi soffre di calo di IgA. Il 5% delle persone è un portatore sano con la Neisseria a livello della faringe, ma le cause più frequenti sono per trasmissione da persone infette. Si parla di caso sporadico quando in una certa area ci sono pochissimi casi (ceppi B e C), si tratta di endemia quando ci sono almeno 7/100.000 e la frequenza è fissa in una certa area, mentre di epidemia se il numero è insolitamente alto (bambini sotto i 5 anni con sintomi di tipo settico). La segnalazione di un caso di meningite va fatta entro 24 ore e il paziente deve essere messo in isolamento respiratorio.

Patogenesi: le prime cellule che reagiscono sono le cellule dendritiche che lo attirano e lo portano nel circolo. Infatti, sono sì responsabili dello sventamento della malattia ma costituiscono al contempo un reservoir del patogeno. Il danno è causato dal processo citochinico messo in risposta.

Segni e sintomi: la caratteristica comune a tutte le meningiti da N. meningitidis è la batteremia ossia la presenza del batterio nel circolo sanguigno. Da questa premessa possono originarsi due quadri sintomatologici alternativi:

• Meningite franca: sintomi tipici della meningite, mortalità del 6%.
• Sepsi: favorita dalla batteremia, è più difficile da diagnosticare, febbre e sintomi generalizzati gravi, è più mortale (35%).

Caratteristiche sono le petecchie principalmente su mani e piedi che sono indice di infezione in fase avanzata tanto che non si fa nemmeno la puntura lombare come diagnosi.

Diagnosi: puntura lombare tranne che le controindicazioni della CID e piastrinopenia severa.

Terapia: il vaccino è la risposta più efficace e copre il tipo A, C (1970 polisaccaridico a subunità ora coniugato con polisaccaridi + proteine immunogene), W135, Y, B (nel 2014 coniugato). La copertura vaccinale per evitare il contagio in persone che non si possono vaccinare è del 95%. Unica pecca è che non è stato dimostrato che non ha effetti avversi.

Pneumococco (Streptococcus Pneumoniae)

Gram + diplococco non si trasmette per via aerea se non negli immunodepressi, può dare meningiti ma siccome ha la capacità di erodere tessuti e membrane può dare per contiguità otiti, sinusiti, mastoiditi ma anche polmoniti e batteriemie (il sangue è un passaggio obbligatorio).

Fattori di rischio: per questi è consigliato il vaccino

• Asplenia
• Immunodepressione
• Emoglobinopatie
• Cardiopatie, bronchiti, insufficienza epatica, renale, diabete mellito
• Alcol
• Fratture craniche
• Impianti cocleari

Vaccino: protegge il soggetto per 5 anni, ed è indicato per le fasce d’età più colpite ossia gli estremamente giovani e gli estremamente anziani. Ne esistono due tipi: coniugato (legato a una proteina che ne aumenta l’efficacia) eptavalente contro 7 sottotipi indicto per gli infanti, 23-valente contro i 23 sierotipi che danno il 90% delle malattie indicato per bambini oltre i 2 anni e adulti.

• 6 sett- 6 mesi: prima dose + 3 richiami ogni 30 giorni, ultimo richiamo all’11/15 mese
• 7-11 mesi: prime due dosi a distanza di 30 giorni, la terza dose al secondo anno
• 12-23 mesi: due dosi a distanza di 60 giorni
• 2-5 anni: una sola dose
• Adulti: una sola dose con richiami se è asplenico o soffre di sindrome nefrosica

Terapia: cefalosporine di terza generazione.

Hemophilus Influenzae

Gram – coccobacillo pleomorfo, trasmesso per via aerea, il 35-85% dei bambini e adulti presenta questo batterio nella mucosa.

• Ceppi non capsulati: infettano le vie respiratorie superiori (80%) raramente vanno in circolo ed danno otite, sinusite, bronchite.
• Ceppi capsulati: se il soggetto non è opsonizzato (no vaccino e non immunizzato) invadono facilmente il torrente ematico dando batteremia, meningite, cellulite, epiglottide. Il ceppo capsulato B è responsabile del 95% delle infezioni dei bambini (causa più comune 2 mesi – 5 anni). Raramente colpisce l’anziano a meno che non abbia otite o sia immunodepresso.

Lysteria Monocytogenes

Bacillo Gram + con flagello che si trova nel suolo, foraggio, acqua, fango, animali e nell’uomo infatti la sua trasmissione è per oro-fecale con l’ingestione di alimenti contaminati. Non risponde alla classica terapia delle meningiti batteriche ossia le cefalosporine di III generazione, bensì all’ampicillina, infatti anche questa viene inserita nel cocktail di farmaci che vengono dati ai pazienti di cui non si conosce la causa di meningite.

Streptococcus Agalactiae

Si trova nella vagina delle donne e può infettare il neonato durante il parto, infatti si fa un controllo in età fertile prima del parto.

Meningite tubercolare

Causata dal Mycobacterium tuberculosis che è intracellulare ed è caratteristica perché ha sintomatologia simile alle meningiti batteriche per la presenza di proteine e glucosio e in parte simile alle meningiti virali per la presenza di linfociti e non di neutrofili. L’esordio è insidioso e colpisce i nervi cranici (meningite della base cranica).

Meningite luteica

Si associa alla sifilide.

Patogenesi meningiti virali

Vie di invasione sono l’ematogena e l’assonale (Herpes Virus) e la risposta infiammatoria è a base di linfociti T.

Enterovirus

(Coxackie, Echovirus) responsabili dell’85% delle meningiti virali specialmente nella prima infanzia, la trasmissione è oro-fecale.

Herpesvirus

3%. La VZV (varicella-zoster) può complicare in meningite, encefalite, cerebellite, mielite; HSV1 e 2 danno encefaliti erpetiche sporadiche con necrosi centrale ed edema perilesionale, le lesioni sono tipicamente fronto-parietali.

Citomegalovirus

Epstein-Barr, HHV6,7,8.

Arbovirus

Danno encefaliti californiane caratteristiche per la recrudescenza di zanzare.

Coriomeningite linfocitaria

HIV dà meningite asettica, favorisce la criptococcosi che ha esordio subdolo perché la cefalea e la febbricola non sono intense dal momento che il sistema immunitario del paziente non funziona. Adenovirus, Paramyxovirus, Rubeovirus, Virus influenzale, Parainfluenzale.

Meningiti micotiche

Cryptococcus Neoformans

Meningoencefalite e sepsi anche se si manifesta in maniera subdola con lieve cefalea e liquor limpido, anche se la sua presenza nel liquor è molto ben riconoscibile, colpisce soprattutto gli immunodepressi o per cause endogene, per HIV, o per terapia cortisonica.

Aspergillus

Ha un decorso caratteristico: prima c’è una polmonite e poi si ritrova una lesione cerebrale, è tipica di immunodepressi e trapiantati di rene.

Candida

Meningiti da protozoi ed elminti: estremamente rare, da amebe (Naegleria e Acanthamoeba) e Angiostrongylus cantonensis.

Caso clinico

Il globo vescicale e l’atassia possono essere riconducibili a un quadro di meningo-encefalite. Le pupille iporeagenti alla luce indicano che è alterato il tronco encefalico. Rigor nucalis è segno di meningite assieme al segno di Brudzinski (I con il piede e II con il polpaccio sollevato che cala). Nel sangue gli indici di infiammazione sono assenti ma c’è una leucocitosi neutrofila che si giustifica dal fatto che 10 giorni prima ha avuto una sindrome simil-influenzale. All’RMN c’è un’infiammazione del parenchima cerebrale. L’EEG mostra un diffuso rallentamento dell’attività cerebrale. Questo esame è molto utile perché ci sono delle tipiche alterazioni delta nella meningoencefalite da HSV1. Dunque il paziente ha un’infiammazione delle meningi che ci orienta verso il caso di meningo-encefalomielite che può avere due cause: metabolica o infettiva.