Appunti integrati tossicologia

FARMACI ANTITUMORALI

Effetto collaterale neuropatia e tossicità cardiaca. Sono selettivi per cellule ad alto indice proliferativo come quelle tumorali, emopoietiche e della mucosa intestinale. Attivazione meccanismi che inducono apoptosi:

• Via intrinseca, rilascio ioni dal mitocondrio
• Via estrinseca, fattori di morte che attivano caspasi

Se è mutato gene su recettore di morte la cellula non risponde al segnale e diventa immortale, cerco di attivare apoptosi.

ANGIOGENESI: induce formazione nuovi vasi sanguigni per portare nutrimento a cellule tumorali, fattori di crescita vascolari. È attiva soprattutto nell'embrione e viene riattivata da cellule tumorali. Inibitori angiogenesi hanno effetto collaterale di inibirla ovunque e non solo nel tumore.

Classificazione sostanze cancerogene:

• IARC agenzia internazionale ricerca su cancro
• OMS organizzazione mondiale sanità

Studio epidemiologico: vedere se persone esposte a una certa condizione hanno sviluppato più tumori.

PERICOLOSITÀ:

Gruppo 1: cancerogeno per l'uomo fumo, carni processate, alcol, benzene Gruppo 2A: cancerogeni probabili (evidenze limitate in uomo ma sufficienti in animali) UV, frittura, steroidi Gruppo 2B: cancerogeni possibili (limitate o inadeguate o insufficienti evidenze uomo) caffè, uretano, verdure sottaceto Gruppo 3: cancerogenicità non classificabile the, luci fluo, campi magnetici Gruppo 4: probabile non cancerogeno caprolattame (produzione nylon) COMPOSIZIONE: 1. Chimica 2. Polveri/fibre (asbesto, silice) 3. Radiazioni 4. Agenti biologici (virus o altro) 5. Abitudini (fumo, alcol) 6. Composti farmaceutici (pillola) TESSUTO BERSAGLIO 1. Ossido di etilene - polmoni, pelle (effetto primario mal di testa, convulsioni e effetto ritardato tumore) 2. UV - pelle Cancerogenicità pillola estrogeno-progesterone usata come anticoncezionale e menopausa GRUPPO 1 - rischio carcinoma mammario aumentato, si annulla dopo 10 anni cessazione - rischio cervicocarcinoma e

carcinoma epatocellulare aumenta con durata uso-rischio carcinoma endometriale ridotto, riduzione maggiore con durata uso-rischio carcinoma ovarico ridotto, riduzione maggiore con durata uso e persiste per 20 anni

PESTICIDI GRUPPO 2 poche evidenze sperimentali

TERATOGENESI (teratos, mostruosità/mostro)

Studio delle conseguenze dell'esposizione a fattori o agenti che possono alterare il normale sviluppo embrionale (donne in gravidanza).

Su 100 fecondazioni soltanto il 50% dà origine a un bambino in piena salute.

Teratogeno = agente fisico, chimico, biologico che aumenta in modo significativo l'incidenza di anomalie strutturali e funzionali nella progenie di genitori esposti prima del concepimento o alle femmine in gravidanza. La natura del teratogeno determina la diffusione nell'organo bersaglio.

Si fanno analisi retrospettive, case report con studio dei meccanismi d'azione. Lo studio si avvale di eventi accidentali (Chernobyl, Talidomide), stili di vita e comportamenti come alcol e droga.

Modifica delle cellule della linea germinale: gametogenesi,

periodo reimpianto, gastrulazione. NON ASSUMERE FARMACI IN GRAVIDANZA

Effetto dipende dallo stadio di sviluppo:

• Preimpianto posso avere nessun effetto, lieve o morte per non impianto (difesa organismo per non sprecare E in gravidanza con problemi)
• Durante impianto blastula nell'utero (annidamento) ci sono problemi nella trasformazione in gastrula
• Gastrulazione (fase dopo impianto) è sensibile a teratogeni, danni sullo sviluppo esteriore o SNC (strutture anormali con deficit cognitivi, ritardi mentali)
• Feto già formato non ho effetti fisici e posso avere deficit funzionali (neurologici)
• Dopo le prime settimane cala la gravità e posso avere anomalie lievi

Categorie agenti teratogeni:

1. Rischio remoto (studi compiuti)
2. Rischio appena maggiore di A (studi su animali mostrano che non c'è rischio)
3. Rischio maggiore di B (studi sugli animali mostrano che c'è rischio di danno fetale)
4. Rischio provato di danno fetale (studi su donne mostrano prove di)

danno fetale)X. Rischio provato di danno fetale

Meccanismi di difesa di madre e embrione: BARRIERA PLACENTARE (filtromolecolare)

Meccanismi trasporto attivo per far passare sostanze alimentari, diffusione passiva per gas e farmaci, endocitosi per le Ig materne.

Alcuni composti organici come alcool e metilmercurio la passano e arrivano al feto mediante le vene placentari fetali che convergono nella vena ombelicale.

TERATOCINETICA:

NON ARRIVA AL FETO perché inattivato o distrutto da madre

• arresto a livello barriera placentare
• ARRIVA AL FETO MA NON ESERCITA EFFETTO TERATOGENO
• embrione inattiva agente
• embrione elimina velocemente agente (posso avere lesioni ma ho meccanismi di riparazione)

LESIONI IRREVERSIBILI, MALFORMAZIONI

eliminazione lenta, accumulo quindi alta concentrazione e tempo esposizione alto non funzionano meccanismi riparazione

TERATODINAMICA: meccanismi teratogenicità

• Alterazione metabolismo dei folati
• distruzione endocrina
• stress ossidativo

-alterazioni vascolari-distruzione cellule cresta neurale -alterazioni recettoriali / enzimatiche

ACIDO FOLICO categoria a

TALIDOMIDE tranquillante che induce sonno. Anni 50/60. Non era stato identificato come teratogeno nei topi perché hanno capacità metabolica diversa da uomo e non sono sensibili al farmaco. Studi su conigli e scimmie hanno dimostrato teratogenicità.

Causa FOCOMELIA= deformità in cui le mani sono attaccate alle spalle e i piedi alle anche (prima pochissimi casi)+ altre deformità: lesione agli occhi, orecchie piccole, deformità guance/bocca, deformazioni apparato vascolare, fegato, polmoni, apparato urogenitale, intercalante DNA, antagonismo fattori crescita.

Ho periodi critici di esposizione, 21/36° giorno post concepimento effetti focomelici, dopo il 36° posso avere altre deformità.

enantiomero S è responsabile solo dell'effetto teratogeno, impedisce rilascio TNF-alpha e NFKb che si lega a DNA impedendo espressione geni FGF

Per normale sviluppo arti, enantiomero R effetto sedativo e non teratogeno.

1961 ritiro dal commercio grazie a dottoressa che non nota teratogenicità ma potenziali effetti sulla gravidanza e rischio neuropatia periferica in alcune pazienti.

2009 designato per cura Mieloma Multiplo perché inibisce angiogenesi, proliferazione cellulare, induce apoptosi, attivazione linfociti T e aumento natural killer.

DIABETE: Alto indice glicemico nella madre, il glucosio può attraversare la barriera placentare e indurre teratogenesi nel feto.

METFORMINA: farmaco per trattamento diabete, può portare a anomalie nello sviluppo fetale.

WARFARIN: non va usato in gravidanza.

Sindrome fetale da Warfarin o dimorfismo (nel primo trimestre): problemi sviluppo ossa, ritardo mentale, emorragie madre (placentari) e feto nelle ultime settimane di gravidanza o durante il parto.

Si ha IPOPLASIA BASALE e mancanza ossa perché vitamina K necessaria per formazione matrice ossea (impedisce carbossilazione precursori).

quindi ottengo una matrice basale NON compatta. DIETILSTIBESTROLO Estrogeno non steroideo usato per prevenire aborto stimolando sintesi estrogeni e progesterone nella placenta. Aumenta l'incidenza di tumore alla vagina in età <30 anni in progenie, ipotrofia testicolare, alterazioni del fluido seminale, aumento di cisti epididimali. NICOTINA COCAINA Vasocostrittori, meno ossigeno trasportato dalla mamma al feto. Causano dipendenza e il feto può nascere in crisi di astinenza. ETANOLO Causa la sindrome fetale alcolica. Passa la barriera placentare e i meccanismi di detossificazione del feto vengono meno perché arriva la stessa quantità di alcool che alla madre. Causa problemi alla circolazione placentare e danni da ipossia. Il primo trimestre è il più pericoloso. Può causare danni permanenti come ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettuale, dismorfismi cranio-facciali e ritardo nella crescita intrauterina e postnatale. RETINOIDI Usati per curare l'acne, possono causare danni alle cellule.

Epiteliali

Possono causare:

• Idrocefalia (ipertensione intracranica)
• Difetti cardiaci
• Aborto spontaneo
• Malformazione orecchie
• Problemi arti
• Parto prematuro

Rosolia (Rubivirus)

Può dare aborto spontaneo in 1/5 dei casi, alterazione apparato cardiaco ovisivo (tessuto oculare). Se contratto dopo 3° mese in cui embrione è già formato, ho alterazione sistema uditivo e linguaggio deficit cerebrali.

Toxoplasma

Toxoplasmosi congenita. Causa complicazioni nella madre + toxoplasma si trasferisce a feto con possibilità aborto, morte fetale.

• Idrocefalo
• Calcificazioni cerebrali
• Corioretinite
• Microftalmia (malformazione occhi, + piccolo)

Virus Zika

Virus a RNA con vettore la zanzara. Può dare nel primo trimestre alterazioni sviluppo come microcefalia (diminuzione cassa cranica) che porta ritardo mentale, deficit. Segni clinici in gravidanza: febbre bassa, mal di testa, artralgia (dolore articolazione e tessuto circostante), pruriti o rash.

Tossicologia del sistema

NERVOSO Sostanze chimiche che agiscono sul sistema nervoso modificano la NEUROTRASMISSIONE alterando la trasmissione o componenti come la guaina mielinica (isola fibra nervosa assone). NEUROTOSSICITÀ 1. NEURONOPATIA: morte neuronale per necrosi o apoptosi, indotta da un aumento di catecolamine che distruggono l'innervazione simpatica, tono parasimpatico non compensato e riduzione della frequenza cardiaca. Sintomi: encefalopatia. FARMACI - Doxorubicina (antitumorale): neurotossica a breve termine con mielosoppressione. - Streptomicina (antibiotico per tubercolosi): ototossicità irreversibile se per lungo tempo. - Fenitoina (antiepilettico): atassia (mancanza di coordinazione muscolare) e nistagmo (movimento involontario degli occhi). - Cloramfenicolo e chinino: effetti più frequenti nei bambini e neonati in cui si ha deficit di glucoronil-transferasi con accumulo del farmaco. Disturbi dell'apparato visivo, ovvero neurite ottica retro bulbare (infiammazione del nervo ottico), atrofia ottica (riduzione della vista e del campo visivo) e ambliopia tossica (diminuzione della vista).

1. funzione visiva di un occhio)METALLI PESANTI
2. -Mercurio assorbimento facile, + pericoloso è organico lipofilo che passa BEE e placenta.
3. Trovo Hg in stagni, bacini, fondali bassi e melmosi, strumenti lab, interruttori, pile, otturazioni denti.
4. Forma organica si bioaccumulabiomagnificazione (accumulo durante catena alimentare).
5. Emivita uomo 70 giorni, eliminazione con urine e feci mediante circolo enteroepatico(MeHg eliminato per via biliare nell’intestino viene riassorbito in parte e trasportato nuovamente al fegato).
6. Tossicità