Appunti Tossicologia

TLV-MISCELE – LIMITE A CUI UN LAVORATORE PUO ESPORSI SE SONO PRESENTI MISCELEDI TOSSICIMALATTIE DA FARMACI

Se il farmaco comunemente induce una malattia rara, questa sarà facilmente rilevabile durante la sperimentazione a livello clinico (prima della commercializzazione). Il farmaco verrà sicuramente abbandonato.

Se il farmaco raramente induce una malattia comune, questo effetto probabilmente sarà sconosciuto.

Se il farmaco raramente induce una malattia rara, questo effetto verrà scoperto grazie alla farmacovigilanza postmarketing e confermato da studi successivi.

Se il farmaco induce comunemente una malattia comune, questo effetto non verrà scoperto nelle osservazioni cliniche ma solo con studi caso controllo.

FARMACOIDIOSINCRASIA

IDIOSINCRASIA: il termine deriva dal greco, composto da idios (proprio, particolare) esykhrasis (costituzione, temperamento). La reazione idiosincrasica è una reazione esagerata, inaspettata che può comparire.

superiorerispetto al consueto (quindi parliamo di variabilità farmacodinamica). Un ‘altro esempio direazione idiosincrasica, questa volta di tipo farmacocinetica, è la differenza tra i vari soggettidefiniti acetilatori lenti, intermedi e rapidi. L’esempio in questione fa riferimento al farmacoisoniazide, usato nel trattamento della tubercolosi, metabolizzato da parte dell’enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2). Questo enzima esercita un ruolo importante nella detossificazionee/o attivazione metabolica di diversi farmaci. L’attività dell’enzima è controllata da geni. Inbase alla capacità di acetilazione gli individui possono essere distinti in acetilatori rapidi,intermedi e lenti. Negli acetilatori lenti l’isoniazide non viene acetilato da NAT2 e il farmaco ineccesso lega la vitamina B6 (cofattore di enzimi coinvolti nella sintesi di neurotrasmettitori)portando ad una carenza vitaminica che causa lesioni dei nervi (neuropatia).

L'epatotossicità da isoniazide è più frequente negli acetilatori rapidi poiché si forma un metabolita acetilatotossico. Un'altra reazione idiosincrasica, sempre dovuta a variabilità farmacocinetica, è dovuta al deficit dell'aldeide idrogenasi 2, un enzima coinvolto nel metabolismo dell'etanolo causando effetti indesiderati per la presenza massiccia di acetaldeide ematica che si traducono in arrossamento del volto o aumento della frequenza cardiaca. Un altro esempio di idiosincrasia è data dalla variazione genetica riguardante l'espressione o funzione del CYP450, in particolare la forma 2D6, che è responsabile del metabolismo del 25% dei farmaci in commercio (codeina, antiaritmici, beta bloccanti, antipsicotici), perciò variazioni su questo citocromo causano effetti profondi sull'efficacia e sulla tossicità. Si distinguono 4 fenotipi: i rapidi, gli intermedi, gli estesi ed i lenti metabolizzatori.

I metabolizzatori rapidi possono richiedere per una ottimale azione terapeutica una dose superiore alla norma. I metabolizzatori lenti hanno una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto ad individui che possiedono le forme dell'enzima cosiddette normali. Il CYP2D6 può anche influenzare l'efficacia del profarmaco. L'analisi sugli effetti nei metabolizzatori ultra-rapidi evidenzia che alte dosi di codeina possono dare origine alla formazione massiva di morfina e scatenare gli effetti avversi connessi ad un suo sovradosaggio (triade). Un'altra reazione è la cianosi da metaemoglobinemia.

POLIMORFISMO E FARMACI

1. Mutazioni gene CAT- riduzione o completa assenza di catalasi dal sangue e tessuti porta a ulcerazione della gengiva e delle strutture orali correlate - ACATALASIA
2. Mutazioni nella regione distale del braccio lungo del cromosoma X - alterata

attività dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi porta a lisi eritrocitaria - ANEMIAEMOLITICA

3. PORFIRIE - le porfirie sono un gruppo di malattie metaboliche rare, quasi tutte ereditarie, dovute alla diminuita attività di uno degli enzimi della catena biosintetica dell'eme, l'ALA-deidratasi. In presenza della patologia si ha una iperproduzione ed accumulo di porfirine e dei loro precursori. Le porfirie possono essere classificate in base alla sede di espressione del difetto enzimatico (porfirie eritropoietiche ed epatica) oppure si usa la classificazione in base alla sintomatologia (acute o non acute)

BOX DIDATTICO - PORFIRIE

Gruppo di malattie metaboliche dovute a deficit (genetici o acquisiti) dell'attività di uno degli enzimi coinvolti nella via di biosintesi dell'eme. Tale deficit comporta un accumulo di molecole chiamate porfirine o dei loro precursori, che si depositano nei tessuti e vengono escreti nelle urine

Nell'arco di ore o giorni e possono durare per settimane. Fattori scatenanti: farmaci che interagiscono con gli enzimi del fegato prodotti con eme (es. Sulfonammidi, Sulfaniluree, Antiretrovirali ecc...), alcol, stress, esposizione a solventi organici, fattori ormonali.

PORFIRIE CRONICHE

Coinvolgimento cutaneo: dovuto alla produzione di porfirine fototossiche a livello epatico o del midollo osseo; queste ultime si accumulano nella cute e, dopo l'esposizione alla luce solare, generano radicali citotossici che causano le manifestazioni cutanee, tra cui vescicole, cute fragile ed eruzioni bollose.

Fattori scatenanti: alcol, estrogeni, infezione da virus dell'epatite C ed esposizione a idrocarburi alogenati.

Diagnosi delle Porfirie

Analisi genetica

Esami di laboratorio: controllo delle porfirine nel sangue, nelle urine e nelle feci. In particolare modo ricordiamo lo screening delle urine per il porfobilinogeno e determinazione quantitativa di acido delta-aminolevulinico (entrambi).

precursori della porfirina).

METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI

Quando una sostanza esogena entra in un organismo deve essere metabolizzatta per favorirne l'eliminazione. Il metabolismo può avere i seguenti effetti:

1. Aumentare le proprietà tossiche, come accade con il paracetamolo (metabolita idrossilato, reazione fase 2)
2. Diminuire le proprietà tossiche

Esempio

Il Diazepam produce due principali metaboliti, nordiazepam e oxazepam del tutto simili al composto di origine per proprietà farmacologica ma hanno diversa emivita rispetto al diazepam (rispettivamente nordiazepam emivita doppia e l'oxazepam un quarto). Il corredo enzimatico del soggetto influenzerà quindi la durata di azione del farmaco.

In tutti gli esseri viventi esistono dei sistemi più o meno semplici che provvedono a modificare la struttura degli xenobiotici facilitandone l'eliminazione. Gli organismi superiori procedono attraverso reazione biochimiche (enzimatiche) che riducono