Appunti Fisiologia umana e fisiopatologia

Fisiologia umana e fisiopatologia

Introduzione

Il termine fisiologia in greco significa "discorso sui fenomeni naturali". La fisiologia è una disciplina biologica integrata che ha l’obiettivo di studiare il normale funzionamento degli organismi e comprendere come, nel momento in cui alcuni meccanismi non funzionano correttamente, si rientra nella patologia. Il metodo con cui viene fatto è utilizzando principi chimico-fisici per spiegare il funzionamento di tutti gli esseri viventi. L’approccio è di due tipi: meccanicistico (si ha la "come?" descrizione di tutti i vari passaggi/fenomeni durante un determinato processo come la respirazione esterna) e teleologico (finalistico, adattativo, evoluzione; "perché?"). Per integrare questi due tipi di approcci noi consideriamo diversi aspetti che, tuttavia, non sempre si sviluppano di pari passo o allo stesso ritmo: questi saranno complementari o integrati.

La metabolomica è quella disciplina che si occupa della caratterizzazione dei metaboliti andando a identificare un determinato tipo di metabolismo, cercando la presenza o meno di tali metaboliti. La metabolomica rappresenta il complemento della genomica funzionale (esempio: un gene attivato ha prodotto una proteina che, una volta attivata, a sua volta ha prodotto metaboliti che noi andiamo a caratterizzare).

Il progetto fisioma consiste nel descrivere in modo quantitativo e integrato la dinamica fisiologica di un organismo, ovvero il mantenimento dinamico dell’omeostasi di un organismo (uomo) costruito su informazioni riguardo al comportamento attivo e funzionale delle molecole e sulla loro struttura (genoma, proteoma e morfoma), anche dal punto di vista della loro integrazione. Lo scopo è la costruzione di un modello di corpo umano completo per capire la relazione tra il genoma dell’uomo e la funzione delle molecole che sono state prodotte dalla regolazione di questi geni. Con questo progetto si ha il passaggio dal "chi?", "cosa?" al "come?" (tentativo di unire genoma a metabolomica funzionale).

Livelli di organizzazione e campi di correlati

La fisiologia copre un campo di studio che va dallo studio degli atomi allo studio degli organismi fino allo studio delle popolazioni intere (a tutti i livelli: molecole, organuli, organi e sistemi). La funzione è basata sull’integrazione e sulla struttura.

Un esempio di integrazione tra molecole è il signaling pathway (percorso di segnalazione) dei marker MAPK/ERK coinvolti nella regolazione di una varietà di percorsi di crescita e di differenziazione attraverso cascate di fosforilazioni, una sorta di reticolo di molecole che intersecano le loro funzioni nella regolazione delle funzioni di base delle cellule e quindi degli organismi. La cascata di segnalazione è attivata da una serie di recettori, tra cui TRK (recettore Tirosin-chinasico), integrine e canali ionici, i quali permettono il trasferimento di un segnale dalla membrana al nucleo e, in particolare, alle proteine MAPK/ERK. L’attivazione di questi recettori converge su una serie di adattatori tramite processi di fosforilazione con la produzione finale di molecole comuni tra cui RAF, MEK 1/2 e ERK.

L’integrazione avviene anche tra cellule, tessuti, organi e apparati (esempi: integrazione tra tessuto epiteliale e connettivo sottostante, integrazione tra cuore e polmone).

Definizioni

• Apparato: Insieme di organi tra di loro anatomicamente collegati, ognuno costituito da tessuti cellulari (epiteliale, connettivo, muscolare e nervoso), che svolgono insieme una determinata funzione (es. apparato digerente, apparato respiratorio: tra i due c’è una continuità strutturale).
• Sistema (fisiologico): Insieme di organi che svolgono funzione comune ma non sono anatomicamente collegati (sistema endocrino, sistema immunitario).
• Organismo: Insieme di sistemi e apparati che operano in un "ambiente interno" separato da un "ambiente esterno" mediante barriere epiteliali (che non isolano lo spazio ma permettono comunque scambi, sono barriere dinamiche).

Compartimenti dell’organismo: sono divisi da barriere (principalmente epiteliali e membrane cellulari) che contengono i compartimenti liquidi. L’acqua corporea totale è suddivisa in 28 l (in un individuo sesso maschile sui 70 kg) che vanno a costituire il liquido intracellulare e 14 l di liquido extracellulare (di cui 25% plasma e 75% liquido interstiziale).

Il liquido extracellulare va a formare l’ambiente interno dell’organismo e bagna direttamente tutti i vari corpi cellulari. Distinguiamo:

• Liquido interstiziale: È presente tra i corpi cellulari, è il liquido extracellulare esterno al circolo.
• Plasma: Parte liquida del sangue privata degli elementi figurati (55% del sangue circolante).
• Liquido di compartimenti speciali: Liquido pericardico e liquido pleurico (è il liquido degli spazi virtuali), liquido cerebrospinale o liquor (presente all’interno dei ventricoli che attraversano tutto il nevrasse, è un ultrafiltrato del plasma, privo di molte proteine plasmatiche), linfa (presente nei vasi linfatici, ha una composizione diversa a seconda del distretto di provenienza).

Quindi possiamo considerare il corpo umano come una soluzione acquosa poiché circa il 60% in peso è costituito da acqua (di cui 2/3 sono nel comparto intracellulare).

In cosa differiscono chimicamente i due comparti (intra ed extra cellulari)?

Le cellule sono immerse in una soluzione in cui è presente cloruro di sodio e bicarbonato di sodio. Con "grandi anioni e proteine" intendiamo fosfati, solfati, acidi organici.

Omeostasi

L’organismo vivente non si sottopone mai passivamente all’impatto con le forze ambientali, ma cerca di rispondere. L’entità e le caratteristiche di queste risposte costituiscono, nell’ambito della specie, l’individualità biologica, che è espressione delle caratteristiche del genoma dell’individuo. Un esempio è la pigmentazione della pelle, che è espressione di una diversa esposizione alla luce solare (diversa latitudine) o la disposizione del pannicolo adiposo nella popolazione delle donne africane principalmente su fianchi, addome e glutei mentre regioni nordiche hanno un pannicolo adiposo più uniformemente distribuito.

Nell’uomo, l’individualità si esprime con la capacità di mantenere il proprio ambiente interno in uno stato sufficientemente costante, cioè con il mantenimento di un equilibrio dinamico delle caratteristiche fisico-chimiche (volume, composizione, temperatura, pH) del mezzo interno, per esempio il rialzo di temperatura. L’equilibrio dinamico si raggiunge quando esiste movimento di specie chimiche/elettriche tra due comparti, in assenza di spostamenti netti.

L’omeostasi dell’organismo fa riferimento alla costanza del liquido intracellulare mentre l’omeostasi cellulare fa riferimento alla costanza del fluido extracellulare. I sistemi fisiologici impegnati nell’omeostasi sono:

• Apparato respiratorio polmonare: Scambio di gas vitali (ossigeno e anidride carbonica) tra l’ambiente esterno e il sangue, concorre anche alla modifica e alla regolazione del pH e quindi modifica la diuresi.
• Apparato gastrointestinale: Assunzione, digestione, assorbimento di sostanze vitali dall’ambiente esterno ed espulsione dei rifiuti attraverso le feci; lo stomaco ha anche una funzione che coadiuva la sintesi dell’emoglobina, il pancreas effettua una secrezione di sostanze anche al di fuori del processo digestivo, il fegato secerne angiotensina.
• Apparato cardiovascolare: Circolazione del sangue che trasporta sostanze/gas vitali per le cellule e i loro prodotti di rifiuto.
• Apparato renale e urinario: Controllo del volume e della composizione del sangue ed escrezione dei rifiuti nell’ambiente esterno attraverso le urine.
• Sistema endocrino: Regolatore dei sistemi fisiologici.
• Apparato nervoso: Controllo del comportamento e regolazione del sistema endocrino e degli altri sistemi fisiologici.
• Sistema immunitario: Difesa dell’organismo da virus, batteri e sostanze tossiche che alterano il "mezzo interno".

La riproduzione comprende alcuni processi, tra cui lo sviluppo delle cellule germinali e dei sistemi riproduttivi, ricerca del partner, accoppiamento, fecondazione, gravidanza e cure parentali. Alcuni organi del sistema riproduttivo non hanno nessun ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’organismo. La loro asportazione non provoca effetti rilevanti nella capacità dell’organismo di regolare volume, temperatura, composizione del mezzo e acidità del "mezzo interno". Tali organi seguono un altro importante principio organizzativo: la riproduzione per la sopravvivenza della specie.

I comportamenti riproduttivi rappresentano la categoria più importante dei comportamenti sociali (come corteggiamento, accoppiamento, cura della prole, comportamento aggressivo) senza i quali la maggioranza delle specie non sopravviverebbe e rappresentano le categorie più singolari dei comportamenti sessualmente dimorfici (differiscono cioè a seconda del genere di appartenenza). Questi comportamenti riproduttivi a volte mettono a rischio l’omeostasi individuale (riproduzione contro omeostasi). Un esempio di quest’ultima forma di riproduzione è il combattimento. In varie specie, per assicurarsi i favori di una femmina, prevale l’istinto (forte motivazione inconsapevole) di garantire la sopravvivenza della specie e della propria prole, anche a discapito della propria vita. Prevale il mantenimento dell’omeostasi del gruppo rispetto all’omeostasi individuale.

Esiste un optimum di variabilità entro cui i processi si possono aggiustare. Ogni risposta omeostatica si articola in più strategie (es: regolazione della glicemia). In tutti i casi, la risposta è commisurata a tipo, ampiezza e durata della modificazione ambientale che l’ha indotta (sempre con l’esempio della glicemia, se non si commisura la risposta si rischia iper- o ipo-glicemia).

Regolazione glicemia

Prevede tutta una serie di strategie adibite al mantenimento di un unico parametro, ovvero la concentrazione di glucosio ematico, che deve essere sempre pari a 4,5 mmol/l. La concentrazione di insulina (e di glucagone) nel sangue varia per mantenere costante la [glucosio]:

• → [glucosio] >> 5 mmol/l aumenta secrezione insulina e diminuisce secrezione glucagone
• → [glucosio] << 5 mmol/l aumenta secrezione glucagone e diminuisce secrezione insulina

Queste sono concentrazioni, proviamo a convertire i valori in massa/volume (ml/dl), come normalmente vediamo scritto sui referti dei laboratori. Poiché il peso atomico del carbonio è di 12 unità di massa atomica (u.m.a), quello dell’idrogeno di 1 u.m.a. e quello dell’ossigeno di 16 u.m.a, ne consegue che il peso molecolare del glucosio (C₆H₁₂O₆) è pari a... (6 x 12 u.m.a.) + (12 x 1 u.m.a.) + (6 x 16 u.m.a.) = 180 u.m.a.

Poiché una mole di glucosio corrisponde alla quantità in grammi della medesima sostanza che eguaglia numericamente il suo peso molecolare, una mole di glucosio sarà uguale a 180 g. Quindi, se abbiamo 1 mol/l di glucosio nel sangue (1 mole di glucosio per ogni litro di sangue) ne avremo 180 g/l (180 grammi di glucosio per ogni litro di sangue) oppure 18 g/dl (18 grammi di glucosio per ogni decilitro di sangue). Quindi a 1 mmol/l corrispondono 18 mg/dl. Per cui, se l’optimum di variabilità della [glucosio ematico] a digiuno è 4,5 mmol/l, otterremo quindi... 4,5 x 18 mg/dL = 81 mg/dL. L’ambito di normalità: Valori glicemici entro 70-120 mg/dL

Insulina

Prodotta dal pancreas endocrino quando la concentrazione di glucosio nel sangue sale sopra i 5 mmol determinando una diminuzione della glicemia. La sua funzione è quindi quella di abbassare la concentrazione di glucosio ematico.

• Facilita il passaggio di glucosio dal sangue all’interno delle cellule e lavora inibendo tutte quelle reazioni che potrebbero portare alla sua liberazione nel sangue: azione ipoglicemizzante
• Stimola l’uso del glucosio per la produzione di energia.
• Il glucosio polimerizzato si accumula sotto forma di glicogeno nei tessuti atti al suo deposito (tessuto muscolare e fegato). L’insulina favorisce la glicogenosintesi a livello epatico e inibisce la degradazione di glicogeno (glicogenolisi).
• Facilita il passaggio degli amminoacidi dal sangue alle cellule: stimola la sintesi proteica, ha azione anabolizzante (ostacola la gluconeogenesi)
• Facilita il passaggio degli acidi grassi dal sangue alle cellule e ne stimola la sintesi a partire da:
• Glucosio (azione ipoglicemizzante perché lo rimuove dal sangue)
• Amminoacidi in eccesso
• Inibisce la lipolisi (utilizzazione degli acidi grassi a scopo energetico)
• Stimola la proliferazione cellulare
• Stimola la produzione endogena di colesterolo (attiva una fosfatasi che defosforila, attivando, l’HMG-CoA reduttasi, enzima chiave della sintesi del colesterolo). Con una forte proliferazione cellulare si necessita una grande sintesi di colesterolo per le strutture di membrana.

Se la glicemia è < 70 mg/ dL si parla di ipoglicemia e in questo caso interviene il glucagone.

Glucagone

Il glucagone è un antagonista dell’insulina ed è anch’esso prodotto dal pancreas endocrino per innalzare la glicemia. La sua azione è quindi iperglicemizzante e ha il ruolo di alzare la concentrazione di glucosio ematica.

• Promuove la glicogenolisi a livello epatico (scissione del glicogeno per produrre glucosio) e inibisce la glicogenosintesi.
• Stimola la gluconeogenesi (produzione di glucosio a partire da alcuni amminoacidi, dall’acido lattico e dal glicerolo).
• Favorisce la sintesi di catecolammine (Adrenalina, Noradrenalina) nelle ghiandole surrenali.

In situazioni di stress cronico, il nostro organismo reagisce aumentando le riserve energetiche e in particolar modo aumentando la concentrazione di glucosio nel sangue. Le catecolammine coadiuvano il glucagone e il cortisolo a tenere alta la concentrazione del glucosio e per aumentare la forza di contrazione del cuore (azione inotropa positiva) potenzia la circolazione del sangue su tutto l’apparato cardiovascolare facendo sì che anche la poca concentrazione di glucosio presente possa raggiungere in maniera ottimale i vari distretti.

Stimola la mobilizzazione delle risorse e in particolar modo degli acidi grassi dal tessuto adiposo, favorendo la loro ossidazione (se manca il glucosio, gli acidi grassi sono fonte energetica → chetoni: alito fruttato) ed inibendone la sintesi.

Esempio di integrazione

Due ormoni, con funzioni antagoniste, integrano e bilanciano la loro azione. Altri comprimari:

• GH (ormone della crescita): Iper, favorisce divisione cellulare e aumento della struttura corporea, mette in circolazione glucosio in modo che possa essere utilizzato dalle cellule per la divisione cellulare
• Glucocorticoidi (cortisolo) → ormone ACTH, secreto dall’adenoipofisi su ordine dell’ipotalamo
• Ormoni tiroidei: Iper, regolano intensità del nostro metabolismo
• Reni (per [glu] > 300 mg/dL): Glicosuria → indizio di diabete, dopo questa concentrazione il rene non riesce ad assorbire glucosio che quindi viene eliminato con le urine.

In questo caso sono stati coinvolti (seguendo un percorso gerarchico) processi molecolari → cellulari → tissutali → di organi → di sistemi fino ad arrivare a coinvolgere la globalità dell’organismo, compartimenti compresi (ad esempio nella ricerca di zuccheri). Quindi, il sistema non si basa tanto sulla capacità di fornire una risposta, quanto sul numero di geni, molecole, tessuti, organi e apparati che partecipano ad una certa funzione e sulla loro capacità di integrazione. Le funzioni organiche sono tra loro integrate (es: pressione sanguigna, ventilazione, equilibrio acido-base), per questo motivo è spesso difficile stabilire l’entità dei singoli apporti al mantenimento dell’omeostasi. È raro che il mantenimento di un valore coinvolga un unico apparato.

Alcuni valori fisiologici:

• Ph arterioso = 7,35-7,45
• Quantità lipidi = 400-800 mg/100 ml
• [Bicarbonati] = 24-28 mEq/L
• Quantità glucosio = 60-110 mg/100 ml
• Volume O₂ = 17,2-22,0 ml/100 ml

Equivalenti

Numero di equivalenti = la massa totale del composto divisa per il peso equivalente. Peso equivalente = massa molare (peso molecolare espresso in grammi) per le moli di H⁺, OH^- di elettroni o di cariche ioniche, relative ad una mole di sostanza, che entrano in gioco nella reazione specifica. Quindi, mettendo tutto in una sola formula...

Controllo omeostatico

Segue questa via: sensori → centri integratori → effettori.

• Sensori: Valutano i parametri fisico-chimico del liquido extracellulare e li inviano ai centri integratori, quindi rilevano la deviazione dal set-point.
• Centri integratori: Sistemi di "controllo-qualità", che confrontano i parametri rilevati ad un valore di riferimento, misurando l’eventuale scostamento dai valori attesi. Sono questi che determinano una risposta, che verrà inviata agli effettori. Es: glicemia o temperatura.