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FARMACI ANTIARITMICI

In condizioni fisiologiche la contrazione coordinata del cuore viene mantenuta per mezzo di un sistema di

conduzione specializzato costituito da:

• Nodo Seno-Atriale (SA)

• Nodo Atrio-Ventricolare (AV)

• Fascio di His e fibre del PurKinje.

Se il sistema si scoordina compaiono le aritmie

In particolare la conduzione dell’impulso attraverso il cuore avviene nel seguente modo:

La conduzione dell’impulso in particolare avviene grazie ad un potenziale d’azione elettrica

e all’eccitabilità

delle cellule cardiache che deriva dalla presenza di canali di membrana sensibili a Na+, Ca++ e K+.

potenziale d’azione di una cellula cardiaca è mediato da canali di membrana per sodio,

Come già detto il

calcio e potassio ed è suddiviso in 5 fasi:

• Fase 0 (depolarizzazione rapida): inizia quando il potenziale di membrana raggiunge la soglia

ed è mediata da una corrente veloce di Na+ verso l’interno, che

critica di eccitazione (-60mV)

provoca depolarizzazione. Tale corrente (e la stessa Fase 0) è assente nei nodi SA e AV, dove quindi

il periodo di refrattarietà è più lungo e la velocità di conduzione è più lenta, per es. rispetto alle fibre

del Purkinje.

• Fase 1 (ripolarizzazione parziale): si manifesta quando la corrente di Na+ si inattiva e consente una

parziale ripolarizzazione della membrana della cellula cardiaca.

• è dovuta alla corrente lenta di Ca+ verso l’interno. I canali Ca++ (di tipo L) hanno

Fase 2 (plateau): di quelli del Na+ e quindi si attivano tardi. L’attivazione prolungata dei canali

una cinetica più lenta

Ca++ durante la fase di plateau del potenziale d’azione ventricolare consente l’ingresso di Ca++

necessario per la contrazione del ventricolo in sistole.

• Fase 3 (ripolarizzazione): le correnti di Ca++si inattivano e si attivano quelle ritardate di K+ verso

l’esterno.

• Fase 4 (pacemaker): in condizioni normali è presente solo nel sistema di conduzione. In particolare,

è più rapida nel nodo SA rispetto al resto del sistema: questo fa sì che il nodo SA sia il pacemaker

cardiaco. Nel cuore sano, la conduzione lenta del nodo AV permette che il ventricolo si riempia

prima di iniziare a pompare. Tale fase si verifica durante la diastole ed è caratterizzata da un

verso l’interno (Na+, Ca++) e da una diminuzione delle correnti verso

aumento delle correnti

l’esterno (K+): si ha una graduale depolarizzazione della membrana, preludio di un successivo ciclo

cardiaco.

Queste fasi hanno una durata totale di 0.8 sec.

Tale potenziale ha una durata lunga ed un lungo periodo refrattario; è diverso nelle varie regioni cardiache,

come conseguenza delle diverse proprietà e distribuzione dei canali ionici di membrana. I potenziali delle

dell’elettrocardiogramma. dall’ECG

varie regioni cardiache danno origine al tracciato Il profilo di segnato

d’azione che

corrisponde al potenziale attraversa il cuore nelle sue varie regioni.

Sul cuore in generale bisogna ricordare che possono agire sia il sistema simpatico che quello parasimpatico.

Gli effetti della stimolazione parasimpatica sono:

• Cronotropo negativo

• Inotropo negativo

• Dromotropo negativo

Gli effetti della stimolazione simpatica sono:

• Cronotropo positivo: aumento di frequenza

• Inotropo positivo: aumento della forza di contrazione

• Dromotropo positivo: aumento della velocità di conduzione dell’impulso (nel nodo AV)

• Batmotropo positivo: aumento dell’eccitabilità delle fibre giunzionali del nodo AV

Il sistema nervoso Autonomo costituito sia da simpatico che da parasimpatico controlla il ritmo cardiaco. In

è governato sia dall’Acetilcolina

particolare questo che dalla Noradrenalina, liberate rispettivamente dalle

terminazioni parasimpatiche e simpatiche che innervano il sistema di conduzione del cuore.

Le fibre vagali liberano ACh verso recettori M2 muscarinici, la cui attivazione aumenta la conduttanza al K+

(corrente verso l’esterno) e diminuisce la pendenza del potenziale pacemaker: di conseguenza la soglia di

d’azione viene raggiunta più tardi e il

scarica del potenziale cuore rallenta (ossia si prolunga la Fase 4).

Le fibre simpatiche liberano NA che stimolando i recettori beta1, attraverso la produzione di AMPc induce

aumento delle correnti di entrata del sodio e accelera la fase di depolarizzazione spontanea del pacemaker.

La soglia di depolarizzazione viene raggiunta più precocemente e la frequenza cardiaca aumenta (effetto

positivo). La NA aumenta anche l’influsso di

cronotropo Ca++ durante la fase 2 e quindi la forza di

contrazione (effetto inotropo positivo). In particolare:

• attivate dall’AMPc

la subunità catalitica della proteinchinasi A (cPKA) fosforila canali Ca++e canali

↑ dell’influsso di Ca++ e attivazione di correnti rectifier.

K+ voltaggio dipendenti con conseguente

L’aumento del [Ca++] responsabile dell’effetto inotropo positivo delle catecolamine; l’attivazione di

correnti K+ outward rectifier accelera la ripolarizzazione della cellula miocardica; è probabile che il

Ca++ abbia un effetto modulatorio positivo su queste correnti.

• l’aumento di cAMP, provoca direttamente un aumento della corrente lf

Nelle cellule pace-maker,

fase 4 di depolarizzazione spontanea del potenziale d’azione. L’accelerata

responsabile della è responsabile dell’effetto cronotropo positivo delle

depolarizzazione delle cellule pace-maker

catecolamine.

Come già detto se il sistema di conduzione si scoordina compaiono le aritmie→Aritmia letteralmente

significa assenza di ritmo, ma in realtà è sinonimo di disturbi del ritmo. In particolare:

Le aritmie possono originare in:

• atri o nodo AV (“aritmie sopraventricolari”)

• ventricoli.

Possono presentarsi come tachicardie o bradicardie. Possono poi causare palpitazioni o segni di

ipoperfusione cerebrale (svenimento, perdita di coscienza).

Le conseguenze cliniche delle aritmie sono variabili e vanno da situazioni asintomatiche a situazioni di

pericolo di vita.

Le cause di un aritmia sono: ischemia cardiaca e riperfusione, arteriosclerosi, spasmo coronarico, blocco

cardiaca (angina, infarto)

cardiaco. Le più importanti sono l’ischemia e la riperfusione. La prima genera una

circolazione coronarica insufficiente a soddisfare le richieste del tessuto miocardico. Qui meccanismi

molecolare che entrano in gioco sono:

• Accumulo di K+ extracellulare per inibizione della pompa Na+/K+ ATPasi (ipokaliemia)

• Aumento di cAMP per azione delle catecolamine

• Conseguente aumento di Ca++ intracellulare

la seconda consiste nel ripristino improvviso del flusso coronarico nella regione ischemica, quindi insorge un

potenziale rischio di indurre aritmie.

Le aritmie sono solitamente conseguenza di:

• Anormalità nella generazione dell’impulso:

1. possono svilupparsi battiti anomali nel tessuto di conduzione. Questi sono dovuti a varie cause,

come:

▪ ipokaliemia

▪ catecolamine

▪ stiramento meccanico

2. possono insorgere pacemaker al di fuori del tessuto di conduzione ovvero possono svilupparsi battiti

anomali al di fuori del tessuto di conduzione (N.B→ in qualunque parte del cuore possono originare

dei pacemaker che competono con il nodo SA). Questi sono dovuti a varie cause come:

▪ alterazioni genetiche dei canali ionici di membrana

▪ ischemia

▪ catecolamine

▪ antiaritmici di classe III (Amiodarone)

▪ antipsicotici e antidepressivi

▪ associazioni di farmaci (es. Chinidina + antifungini).

Esempi di depolarizzazioni anomale originate in cellule del tessuto cardiaco non di conduzione che

possono dare luogo ad una attività automatica che può mantenersi nel tempo sono:

EAD: (early after depolarization) post depolarizzazione precoce o post-potenziali precoci: insorge

2 e 3 del potenziale d’azione.

nelle fasi Può insorgere in tessuto NON di conduzione durante le Fasi

2 e 3 del potenziale d’azione ed innescare potenziali che si propagano. Si manifesta quando la fase

ripolarizzazione è ritardata ed il potenziale d’azione ha durata lunga come si verifica nella

di

bradicardia.

È responsabile delle Torsioni di Punta: tachicardia ventricolare polimorfa associata ad allungamento

dell’intervallo QT= tempo di depolarizzazione e ripolarizzazione dei ventricoli. La forma congenita

del QT lungo è determinata da alterazioni genetiche che portano ad alterazioni del canale del sodio

o a difetti di particolari canali del potassio. Molti farmaci inducono allungamento di QT e risultano

aritmogeni soprattutto in combinazione. Es: antifungini+chinidina (antiartmico!), antipsicotici o

antidepressivi (riduzione metablismo epatico = potenziamento effetto negativo su intervallo QT).

Gli antiaritmici di classe III come l’amiodarone provocano torsioni di punta forse per blocco dei

canali del K+. Tali farmaci sono attivi sulla Fase 3 del potenziale d’azione.

DAD: (delayed after depolarization) post depolarizzazione ritardata o post-potenziali tardivi: nelle

cellule del tessuto NON di conduzione la Fase 4 di depolarizzazione spontanea è normalmente

assente. Alcune cellule non pacemaker del miocardio possono diventare foci ectopici capaci di

propagare un potenziale d’azione generato in fase 4: il fenomeno è associato ad aumento di Ca++

intracellulare e può essere provocato da farmaci come la digossina e le catecolamine.

• Anomalie nella conduzione dell’impulso, si può verificare:

Fenomeno del rientro: generazione di un ritmo di rientro da parte di un’area danneggiata del

1. L’area danneggiata conduce soltanto in una direzione. Questo disturba il normale quadro

miocardio.

conduzione e permette la circolazione continua dell’impulso.

della

2. Arresto cardiaco

Le aritmie possono essere di diverso tipo:

• I tipo:

Tachicardie atriali o sopraventricolari provocano:

▪ Battiti atriali precoci

▪ Fibrillazione atriale:

o Battiti non sincronizzati e frequentissimi (>300/min)

o relativamente comune negli anziani

▪ Flutter atriale:

o Battito frequentissimo (>300/min)

o non tutti i battiti sono trasferiti ai ventricoli

• II tipo:

Le tachicardie ventricolari sono caratterizzate da:

▪ precoci, ectopici (PVC’s→PVC=contrazioni

Battiti ventricolari ventricolari premature o

precoci)

▪ Tachicardia ventricolare (4 o più PVC’s)

▪ Fibrillazione ventricolare, letale, riduce l’efficienza della “pompa” cardiaca

▪ Torsades de pointes (Torsioni di punta), Grave aritmia ventricolare simile alla fibrillazione

▪ Complessi rapidi ed asincroni e linea basale ondulata

▪ Usualmente associate ad allungamento del tratto QT

• III tipo:

Bradicardia e arresto cardiaco sono causate da lesioni (ischemiche) del tessuto di conduzione,

principalmente il nodo AV.

Nel blocco cardiaco completo gli atri ed i ventricoli iniziano a battere in modo indipendente; i

ventricoli battono con una frequenza bassa che è determinata dal pacemaker che prevale oltre il

blocco. Il blocco della conduzione AV può provocare periodi improvvisi di incoscienza. Trattato con

inserimento di pacemaker artificiali.

Esistono ovviamente dei farmaci che servono per curare le aritmie:

Classe I: farmaci che bloccano i canali veloci del Na+ voltaggio

e riducono l’eccitabilità, l’inizio del potenziale

dipendenti

d’azione, nelle regioni cardiache non nodali. Tali canali (e la

relativa Fase 0) non sono presenti nei nodi SA e AV. Agiscono

sulla fase 0 del potenziale d’azione

Classe II: antagonisti del recettore beta adrenergico. Agiscono

sulle Fasi 2 e 4 del potenziale d’azione.

Classe III: farmaci che bloccano i canali del potassio e che

prolungano il potenziale d’azione -quindi il periodo refrattario

(Fase 3) e tendono a sopprimere il rientro, caratterizzato da

mancanza di refrattarietà.

Classe IV: Calcio antagonisti che bloccano i canali del calcio

(Fase 2) e alterano la propagazione dell’impulso nelle aree nodali

e nelle aree danneggiate del miocardio.

Classi di farmaci antiaritmici secondo Vaughan Williams:

Classe Esempi Meccanismo

Ia Disopiramide Blocco dei canali del sodio

(dissociazione intermedia)

Ib Lidocaina Blocco dei canali del sodio

(dissociazione rapida)

Ic Flecainide Blocco dei canali del sodio

(dissociazione lenta)

Antagonista del recettore β-

II Propranololo adrenergico

III Amiodarone, sotalolo Blocco dei canali del potassio

IV Verapamil Blocco dei canali del calcio

Antiaritmici di classe I

• Bloccano i canali del Na+ voltaggio dipendente

• propagazione del potenziale d’azione.

impediscono la

• Riducono la velocità di depolarizzazione durante la fase 0(assente nelle regioni nodali) e quindi

aumentano il periodo refrattario.

• Il blocco dei canali del Na+ è diverso per i diversi tipi di farmaci sottoclassificati in Ia, Ib, Ic.

I canali del Na+ possono esistere in tre distinti stati funzionali: di riposo, aperto (attivo) e refrattario

(inattivo). L’apertura del canale si verifica quando il canale cambia conformazione e passa da una situazione

di riposo ad una aperta in seguito a depolarizzazione (attivo). I farmaci di classe I si legano al canale del Na+

nello stato aperto (attivo) o nello stato inattivo (refrattario) e sono caratterizzati dal fenomeno dell’USO-

dipendenza, la loro azione dipende dall’attività dei canali, perciò, più frequente è l’attivazione dei canali,

maggiore sarà il blocco prodotto. Tali farmaci riducono l’eccitazione cardiaca nelle tachiaritmie ma non

impediscono al cuore di battere alle normali frequenze.

In base alla velocità di dissociazione dal canale, i farmaci di classe I sono sottoclassificati in Ia, Ib e Ic.

Velocità dissociazione dal canale: Classe Ib > Ia > Ic.

Antiaritmici di classe Ia

• Procainamide→interesse storico

• Chinidina→interesse storico

• Disopiramide→simile alla chinidina per gli effetti antiaritmici e ha anche effetti atropinosimili

(secchezza, visione offuscata, costipazione, ritenzione urinaria). Hanno velocità di dissociazione

intermedia tra quelle delle classi Ib e Ic.

Antiaritmici di classe Ib

• Lidocaina (e.v.)→ trattamento di prima scelta delle aritmie ventricolari durante infarto acuto del

miocardio.

• Mexiletina (os)→ sono analoghi della lidocaina usati per trattamenti cronici

• Tocainie (os)→ sono analoghi della lidocaina usati per trattamenti cronici.

I farmaci di classe Ib si legano e si dissociano rapidamente dal canale entro il tempo di un normale battito

cardiaco. I farmaci si legano ai canali aperti (bloccandoli) durante la fase 0 del potenziale d’azione, poi, se il

ritmo è normale, si dissociano in tempo per il successivo potenziale; prevengono invece i battiti prematuri

perché i canali sono ancora bloccati.

Antiaritmici di classe Ic

• Flecainide (derivato fluorurato della procainamide),

• Encainide.

Si legano e si dissociano molto più lentamente rispetto alle classi Ia e Ib, e raggiungono un livello stazionario

di blocco durante il ciclo cardiaco. Determinano riduzione generalizzata dell’eccitabilità.

Antiaritmici di classe II

• Antagonisti dei recettori Beta-adrenergici: propranololo, atenololo, timololo

• Gli effetti antiaritmici dei beta bloccanti sono attribuibili al blocco delle influenze proaritmogene

delle catecolamine.

• Riducono l’attività pacemaker del nodo SA (azione inibitoria –effetto

sulla Fase 4) cronotropo

negativo.

• Allungano il periodo refrattario nel nodo AV.

• Riducono l’attività simpatica in Fase 2 del potenziale d’azione (correnti entranti di Calcio) –effetto

inotropo negativo.

Antiaritmici di classe III

• un analogo strutturale dell’ormone tiroideo. Altamente lipofilo, ha una emivita

Amiodarone→è

lunghissima (10-100 giorni): i trattamenti prolungati determinano accumulo. La sua azione richiede

giorni o settimane per manifestarsi. Nel trattamento di aritmie potenzialmente letali viene

sommistrato ev in vena centrale (in vena periferica può determinare flebiti).

Gli Effetti indesiderati sono: irritazioni cutanee da fotosensibilità, alterazioni del colore della pelle,

anormalità tiroidee (ipo e iper a causa del suo contenuto in iodio), fibrosi polmonare, depositi

corneali, disturbi neurologici e gastrointestinali.

N.B→efficace in varie aritmie atriali e ventricolari. Poichè tuttavia causa effetti avversi quali

torsades de pointes e malattie tiroidee e polmonari, viene riservato a pazienti nei quali altri farmaci

siano risultati inefficaci o controndicati.

• Sotalolo (è considerato anche di classe II, in quanto beta-bloccante)→è un beta bloccante non

diversamente da altri beta bloccanti prolunga il potenziale d’azione poiché

selettivo di classe II,

prolunga la corrente lenta del potassio verso l’esterno. Questa attività di Classe III è presente sia

nell’isomero L che nell’isomero D, quindi si usa il racemo. L’attività beta bloccante è posseduta

invece solo dall’isomero L.

Gli Effetti sfavorevoli sono: aritmie (torsades de pointes), asma bronchiale.

• Bloccano i canali del K+, quindi agiscono sulla Fase 3 di ripolarizzazione. Prolungano il potenziale

d’azione e quindi aumentano il periodo refrattario. Il prolungamento del potenziale d’azione,

valutato come allungamento dell’intervallo QT nell’ECG, può causare paradossalmente aritmie

(torsades de pointes). L’effetto proaritmico si manifesta nel 5-10% dei pazienti (soprattutto con

insufficienza cardiaca), generalmente entro pochi giorni dalla terapia o a