appunti farmacologia

FARMACOLOGIA GENERALE

FARMACOLOGIA = scienza che studia i farmaci e comprende:

- Farmacodinamica, studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici

degli stessi

- Farmacocinetica, studia i movimenti del farmaco nell’organismo

- Farmacoterapia, studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle

patologie

- Tossicologia, studia l’effetto nocivo dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle

patologie

Ma la farmacologia oggi include anche:

- BIOTECNOLOGIA = uso delle tecnologie del DNA ricombinante per costruzione di proteine a

uso terapeutico, la diagnosi, la produzione di animali transgenici

- FARMACOGENETICA = studio dell’influenza genetica nella risposta ai farmaci

- FARMACOGENOMICA = uso delle informazioni genetiche per guidare la scelta della terapia

farmacologica su basi individuali

- FARMACOEPIDEMIOLOGIA = studi gli effetti dei farmaci sulla popolazione

- FARMACOVIGILANZA = studia le reazioni avverse dei farmaci

Che cos’è un farmaco?

Un farmaco è qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o

stati patologici a beneficio di chi la riceve.

Quali sono i farmaci?

- Medicinali (noi ci occuperemo di questi)

- Prodotti erboristici (fitoterapia)

- Prodotti omeopatici

- Cosmetici

- Integratori alimentari

- Integratori per l’attività fisica

- Cellule (es. staminali)

Dire che sono farmaci/medicinali non vuol dire che sono utili o efficaci per l’utilizzo

PLACEBO = Sostanza farmacologicamente inerte (dal punto di vista farmacologico) che può

provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia (una sostanza che può provocare sia effetto

benefico che negativo, sostanza che non è un farmaco e che non ha effetto farmacologico, può

essere giustificato eticamente)

L’effetto di un farmaco è legato sia alla sua attività specifica che all’effetto placebo.

Tutti questi “farmaci” hanno un effetto placebo cioè un effetto positivo di un trattamento che nasce

dalle aspettative del paziente sul trattamento stesso e che si manifesta anche quando il trattamento

è privo di (finisci)

Il placebo può avere anche un effetto negativo detto nocebo

Come si distingue un farmaco da un placebo?

Sulla base delle evidenze scientifiche, cioè verificare se il farmaco modifica in senso positivo

l’andamento di una patologia, eliminando sintomi, durata della patologia, mortalità e aumentando

la qualità di vita del paziente.

L’EFFICACIA CLINICA di un farmaco si può determinare solo attraverso le sperimentazioni cliniche

condotte secondo regole precise.

Prima che un nuovo farmaco venga registrato, cioè prima che ne venga autorizzata la

commercializzazione da parte delle autorità sanitaria, in Italia l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco),

in Europa l’EMA (European Medicines Agency), l’industria farmaceutica deve presentare una

documentazione che attesti che il farmaco è stato sottoposto a diverse fasi di sperimentazione.

Le fasi di una sperimentazione di un farmaco si possono dividere in:

• Studi pre-clinici in vitro (cellule, organi isolati) e in vivo (animali di laboratorio)

• Studi clinici (persone) suddivisi in tre fasi

STUDI PRE-CLINICI

Chi valuta se un farmaco ha un’efficacia clinica?

Le autorità regolatrici del farmaco, cioè degli enti dello stato che si occupano dei farmaci per

esempio:

- In Italia, l’AIFA (agenzia italiana del farmaco)

- In Europa, l’EMA

Questi enti ricevono falle aziende farmacologiche gli studi che hanno fatto e l’effettivo

funzionamento e questi enti devono attestare il loro vero funzionamento attraverso prove.

STUDI CLINICI

Definizione di “Clinical trial” ovvero gli studi clinici sul genere umano

Qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone, disegnato per chiarire il

trattamento più appropriato per futuri pazienti con una determinata condizione patologica

Sperimentazioni cliniche di fase 1

Si studia su un numero limitato di persone sane, circa 100, le quali riceveranno un compenso.

La durata di questo studio in questa fase di solito dura 1-2 anni

In questa fase si ha l’obiettivo di verificare:

• la tollerabilità nell’uomo

• dati di farmacocinetica e farmacodinamica

• dosaggio da impiegare nella fase 2

Sperimentazioni cliniche di fase 2

Si studia su un numero di 100-200 persone

Durata 1-2 anni

Determinando:

• il rapporto dose/effetto

• tollerabilità e la sua efficacia nei pazienti

Sperimentazioni cliniche fase 3

Sperimentazioni decisive sulla scelta del farmaco che si sta sviluppando

Si studia su un numero di 1000-3000 persone ma anche di più

Durata 3-4 anni

Obiettivi:

• acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione

• verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili

• rapporto finale dose/effetto

Di solito questo è un percorso molto lungo perché dalle presentazioni dei farmaci agli enti, all’inizio

dello studio e validazione, quelli effettivamente prodotti e commercializzati di solito sono 1-2

farmaci

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci

1. Presenza di un gruppo di controllo

Il controllo viene effettuato attraverso due metodi:

Gruppi paralleli, ciascuno dei farmaci assume un trattamento diverso (metodo più utilizzato)

Crossing-over, ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti perché poi vengono incrociati

tra loro (metodo utilizzato per malattie croniche)

Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

• Malattia con decorso esattamente prevedibile

• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente

evidente in osservazioni iniziali

• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio terapeutico

• Assenza di trattamenti alternativi di confronto

• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia

2. Randomizzazione dei pazienti, assegnazione casuale, che è il modo migliore per ottenere

gruppi confrontabili (simili tra di loro)

3. Cecità

La cecità:

- a singolo cieco, il soggetto di sperimentazione non deve sapere quale trattamento sta

ricevendo

- a doppio cieco, sia il soggetto di sperimentazione e gli sperimentatori non sanno quale

trattamento si somministra. Anche i valutatori devono essere in cieco per non essere

influenzati

- doppio simulato, metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano

farmaci somministrati per vie o con formulazioni diverse tra loro

- in aperto, sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie

diverse e complesse. Valutatori sempre in cieco

4. Definire dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

5. Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e la sua

adeguata dimensione

La popolazione che studiamo è scelta in base a criteri di inclusione/esclusione detti criteri di

eleggibilità quindi vado a scegliere un sottogruppo dell’effettiva popolazione generale,

arruolando un campione di popolazione che mi potrà servire.

6. Definizione chiara degli obiettivi e delle misure di esito (end-points) dello studio, presenza

di obiettivi primari e secondari

End-points (obiettivi di esito):

- diretti, misurano la clinica del farmaco quindi sintomi o mortalità

- indiretti o surrogati, misurano le variazioni dei parametri di laboratorio

- hard o duri, di sicura determinazione per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità)

- soft o deboli, possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività del dolore o

sintomatologia

7. Eticità della sperimentazione

Eticità:

- non è etico effettuare una sperimentazione mal pianificata o mal eseguita

- non è etico condurre una sperimentazione che non si preveda possa portare dei

benefici reali alla collettività (etica collettiva)

- non è etico non assicurare il miglior trattamento a ciascun paziente (etica individuale)

- uno degli aspetti più problematici è quello di assicurare un giusto bilanciamento tra

l’etica collettiva e quella individuale

etica collettiva = progresso scientifica, potenziale benefico per i pazienti futuri

etica individuali = tende ad assicurare il miglior trattamento per ciascun paziente

8. Consenso informato scritto dei partecipanti

Come salvaguardare i diritti dei pazienti?

• Tramite il consenso informato

• Ruolo dei comitati etici

• Data safety and monitoring boards

Possibili fattori alla base dell’eccesso di risultati favorevoli ai farmaci delle industrie sponsor degli

studi:

- scelta di farmaci di controllo “deboli” o del placebo

- scelta di end-points surrogati favorevoli

- tutti i dati devono essere pubblicati anche quelli negativi

FASE REGISTRATIVA

Chi decide l’immissione dei farmaci sul mercato?

L’EMA, ente europeo, dal 1995 con 28 stati membri, ente responsabile per la valutazione scientifica

e il controllo dei medicinali

I suoi compiti principali sono:

- controllo scientifico sullo sviluppo dei medicinali

- valutazione dell’immissione sul mercato dei farmaci

- controllo sulla sicurezza dei farmaci (farmacovigilanza) a livello europeo

- fornisce informazioni sui farmaci ai pazienti e operatori sanitari nelle diverse lingue

Immissione nel commercio dei farmaci:

• i farmaci a procedura centralizzata devono comunque essere approvati dall’autorità

nazionale che ne decide prezzo e rimborsabilità

• in Italia c’è l’AIFA con le sue commissioni scientifiche CTS e CPR

• tutti i farmaci per essere venduti devono avere una autorizzazione all’ammissione in

commercio (AIC)

ORIGINE DEI FARMACI

La farmacologia nasce con l’uomo molto tempo fa.

L’origine dei farmaci parte da:

• erbe

• minerali

sostanze utilizzate per molto tempo

• sostanze chimiche

• sintesi chimica dei farmaci, nel XIX nasce l’industria farmaceutica

• farmaci biotecnologici (oggi)

I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI

I farmaci naturali possono essere di origine:

- minerale

- vegetale

- animale

- biologica

I farmaci di sintesi o sintetici chimica possono essere:

- analoghi di sostanze naturali

- molecole chimiche non presenti in natura

FARMACI BIOLOGICI E BIOTECNOLOGICI

I farmaci biologici sono macromolecole prodotte da organismi viventi (es. batteri, muffe, cellule

umane) ottenuti mediante procedimenti di produzione diversi dalla sintesi chimica.

I farmaci biotecnologici sono una sottocategoria dei farmaci biologici ottenuti mediante processi di

estrazione e purificazione a partire da cellule/animali che hanno subito un processo di

ingegnerizzazione genetica (inserimento del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare,

anticorpi monoclonali) di varia entità.

I prodotti biotecnologici siamo riusciti ad ottenerli grazie alla tecnica DNA ricombinate, il primo

farmaco di questo tipo fu l’insulina umana nel 1982. Prima di utilizzare questa tecnica l’insulina

veniva estratta dal pancreas di suini e bovini.

Subito dopo viene prodotta in questo modo anche l’ormone della crescita (somatotropina).

Esempi di farmaci biotecnologici:

- ormoni polipeptidici

- citochine

- proteine del sangue

- enzimi terapeutici

- vaccini

- anticorpi monoclonali, sono molecole prodotte in laboratorio, a partire dai linfociti B estratti

dalla milza del topo (murino), e fuse con cellule tumorali del sangue che hanno la

caratteristica di essere immortali. Queste cellule fuse, chiamate ibridoma, sono coltivate

singolarmente, in altre parole sono clonate. La singola cellula divenuta immortale

successivamente si divide formando un clone di cellule identiche capaci di produrre quantità

illimitate dello stesso anticorpo chiamato, appunto, monoclonale che può essere purificato.

Gli anticorpi monoclonali sono progettati per riconoscere specificamente un unico,

determinato antigene e si legano ad esso neutralizzandolo.

Gli anticorpi monoclonali hanno una loro nomenclatura per farci capire qual è il loro bersaglio

molecolare

1. omab = MAb murino, derivati da cellule di topo e possono portare una reazione allergica

negli esseri umani

2. ximab = MAb chimerico, ottenuti mediante tecniche di biologia molecolare che

consentono di sostituire alcune parti dell’anticorpo monoclonale derivato da cellule di

topo (proteina murina 25-30%) con la corrispondente parte di proteina di origine umana.

Possono causare allergia

3. zumab = MAb umanizzato, derivati principalmente da cellule umane ad eccezione della

parte dell'anticorpo che si lega all'antigene bersaglio. Proteina murina 5-10%.

4. umab = MAb umano, non hanno la proteina murino e derivati da cellule umane

La produzione di un prodotto biologico segue un procedimento complesso.

I farmaci biologici sono complessi perché:

- Sono molecole molto grandi

- Mancanza di informazioni chimiche dettagliate

- Derivate da organismi viventi e perciò difficili da produrre e replicare

- Ogni linea cellulare è unica

Applicazione terapeutica dei farmaci biologici

Ad oggi milioni di pazienti nel mondo hanno già beneficiato di farmaci biologici/biotecnologici

approvati per la cura o prevenzione di molte malattie.

I più importanti ambiti di applicazione sono:

• Oncologia

• Malattie autoimmuni

• Patologie infiammatorie (in particolare dermatologiche, gastrointestinali, reumatologiche)

• Terapia anti-rigetto nei trapiantati

• Sclerosi multipla

• Carenze ormonali

• Deficit proteici/enzimatici ereditari

• Osteoporosi

• Ipercolesterolemia

Con l’avanzare degli anni i farmaci biologici sono aumentati rispetto ai farmaci di sintesi chimica che

sono in diminuzione.

COSA SONO I MEDICINALI?

Un medicinale è costituito dal farmaco o principio attivo (sostanza che produce un effetto

farmacologico) e da eccipienti (sostanze inerti farmacologicamente perché danno la forma al

medicinale, sostanza solida) o veicoli (danno una forma farmaceutica liquida al nostro farmaco,

acqua, olio, alcool). In genere le industrie farmaceutiche commercializzano i farmaci dandogli un

nome di fantasia.

Esempio

VALIUM (nome di fantasia) in capsule contiene DIAZEPAN (principio attivo) + amido, talco, lattosio

(eccipienti)

Un medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono

tra loro o per la forma farmaceutica e/o per il dosaggio.

Esempio

TENORMIN (atenololo, beta-bloccante)

Compresse da 100mg

Fiale per somministrazione endovenosa 5mg/10ml

Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più medicinali, che possono essere

identici tra loro o differire per il dosaggio e/o formulazione.

Esempio

AMOXICILLINA + ACIDO CLAVULANICO

Abba, Abioclav, Acadimox, Homer, ecc.

ATORVASTATINA

Arkas, Coleama, Lipitor, Torvast, ecc.

Naturalmente i medicinali con lo stesso principio attivo, la stessa dose e con la stessa forma

farmaceutica sono nella pratica da considerare uguali anche se il nome è diverso.

I medicinali possono essere: (domanda in esame)

• Monocomposti, cioè contengono un solo principio attivo

• Policomposti o di associazione, cioè contengono due o più principi attivi.

Esempi

BACTRIM contiene due principi attivi con attività antibatterica

RIFATER contiene tre principi attivi con attività antitubercolare

BLOPRESID contiene due principi attivi con attività anti-ipertensiva

Farmaci LASA (Look alike – Sound alike) sono quei medicinali che sono simili come

aspetto/confezioni e come nome/suono ma che in realtà sono completamente diversi.

Quando entra in commercio un farmaco è di proprietà di un’industria farmaceutica che ne detiene

il brevetto. Il brevetto di un farmaco dura 20-25 anni.

Alla fine del periodo coperto dal brevetto, il farmaco può essere prodotto anche da altre ditte come

farmaco equivalente o generico con la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni.

Il farmaco equivalente può essere venduto sia con un nome di fantasia che con il nome del principio

attivo (denominazione comune) seguito dal nome della ditta produttrice. Nella confezione esterna

deve però comparire la dicitura “medicinale equivalente”.

Tutto questo è regolato da leggi e norme

“Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa

forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di

riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità”.

BIOEQUIVALENZA

Due medicinali si definiscono bioequivalenti se contengono lo stesso principio attivo e, se dopo la

somministrazione della stessa dose in identiche condizioni, i loro profili di concentrazione/tempo

(biodisponibilità) sono così simili da non comportare differenze significative in termini di efficacia e

sicurezza.

Gli studi di bioequivalenza si basano sulla biodisponibilità.

Gli studi di bioequivalenza sono basati sul confronto di parametri farmacocinetici che caratterizzano

la biodisponibilità:

concentrazione plasmatica massima (C )

o max

tempo necessario per raggiungerla (T )

o max

area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC).

o

Comunità scientifica concorde nel sostenere che due farmaci sono bioequivalenti quando le

differenze riscontrate dal confronto della loro biodisponibilità non superano il limite prefissato di

+/- 20%, che equivale all’intervallo 0,8 - 1,25 su scala logaritmica, se si considera il rapporto tra la

media di AUC o C *

max

Variabilità intra e inter- individuale:

medesima formulazione sommini