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BIODISPONIBILITÀ

La Biodisponibilità è un parametro che deriva dal meccanismo di assorbimento del farmaco, che mi mostra qual è la quota di farmaco che è presente nel sangue.

Indica qual è la frazione di principio attivo che viene assorbita da una forma farmaceutica e che raggiunge la circolazione sistemica come farmaco intatto.

Come abbiamo già visto, nel caso di una somministrazione endovenosa, il farmaco resta intatto e la quota attiva è del 100%, mentre in caso di somministrazione orale una quota del farmaco libero subisce il metabolismo di primo passaggio e, quindi, la funzione esercitata in modo effettivo è una sola quota.

La Biodisponibilità è legata a:

• Efficienza dell’assorbimento
• Presenza di un metabolismo di primo passaggio.

Come abbiamo visto, se il nostro farmaco passa prima a livello del fegato, subisce il metabolismo e solo una quota viene modificata e, visto che il farmaco dal nostro organismo viene

riconosciuto come una sostanza esogena, viene reso più idrofilo per essere espulso meglio. Se, invece, il farmaco viene assunto per via orale o per via rettale, questo subisce un parziale effetto di primo passaggio. - La Biodisponibilità viene calcolata come la concentrazione plasmatica di un farmaco, in relazione al tempo. AUC= è l'area sottesa alla curva, che calcolandola mi permette di valutare come la concentrazione plasmatica varia in funzione del tempo dopo l'amministrazione di una singola dose. Da qui, ne derivano il concetto di Biodisponibilità assoluta e relativa. Dal grafico possiamo interpretare che la curva 1, si riferisce ad una somministrazione endovenosa, perché presenta all'inizio una concentrazione plasmatica massima e poi diminuisce col tempo. La curva 2, invece, è una somministrazione orale perché vediamo che con l'aumentare del tempo la concentrazione plasmatica aumenta, fino ad arrivare ad un valore Cmax e poi...diminuisce col tempo. La concentrazione plasmatica, si riferisce a quanto farmaco ho presente nel sangue. La Tmax è il tempo necessario a raggiungere la Cmax. La Concentrazione efficace, non è nient'altro che la concentrazione a cui il farmaco ha effetto.

• BIODISPONIBILITÁ ASSOLUTA: è calcolata dal valore dell'AUC tra la somministrazione del farmaco per via orale, con il valore di AUC dato dalla somministrazione dello stesso farmaco per via endovenosa.
• BIODISPONIBILITÀ RELATIVA: va a confrontare le 2 somministrazioni che sono state fatte in modo diverso; quindi con la biodisponibilità relativa vado a valutare i prodotti biosimilari con i quali poi, posso decidere se possono essere messi in commercio oppure se non ne hanno l'autorizzazione.

Dopo la somministrazione per via orale, il farmaco passa direttamente dal lume dell'intestino alla parete dello stesso e, quindi, prima di raggiungere la circolazione plasmatica il.

Il nostro farmaco passa prima a livello del fegato. Passando dal fegato, quindi, con la somministrazione orale il farmaco subisce reazioni di biotrasformazione nel lume prima di essere assorbito, nella parete dell'intestino durante l'assorbimento e nel fegato dopo l'assorbimento.

BIODISPONIBILITÀ ORALE: se un farmaco subisce il metabolismo presistemico può venire completamente assorbito, ma non completamente disponibile e questo dipende, in parte, anche dalla parte della dose che è stata metabolizzata durante il passaggio dal lume intestinale alla circolazione sistemica per via dell'intestino o del fegato.

Il metabolismo presistemico è considerato come il processo metabolico che subisce il farmaco prima che arrivi nel sangue. Se il mio farmaco subisce il metabolismo presistemico, allora, ha un effetto di primo passaggio.

La percentuale di dose che viene somministrata che è in grado di raggiungere il circolo sistemico.

è di circa 42 litri. Questi compartimenti includono il plasma sanguigno, il liquido interstiziale e i compartimenti cellulari. La distribuzione del farmaco avviene attraverso il flusso sanguigno. Quando il farmaco raggiunge un organo bersaglio, può legarsi alle proteine plasmatiche o distribuirsi liberamente nei compartimenti cellulari. La quantità di farmaco che si lega alle proteine plasmatiche influisce sulla sua biodisponibilità e sulla sua capacità di raggiungere il sito d'azione. I fattori fisiologici, come la perfusione dell'organo, influenzano anche la distribuzione del farmaco. Ad esempio, un organo altamente perfuso riceverà una maggiore quantità di farmaco rispetto a un organo meno perfuso. In conclusione, la distribuzione del farmaco è un processo complesso che dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della molecola, dalle interazioni con le proteine plasmatiche e dai fattori fisiologici. Questo processo è fondamentale per garantire che il farmaco raggiunga il suo sito d'azione e svolga il suo effetto terapeutico.

è formata da: (molto importante)- 25/28 L di Fluidi intracellulari- 10/13 L di Fluidi extracellulari- 3 L di Plasma

Plasma e Fluidi extracellulari sono separati da un endotelio vasale e i fluidi extracellulari sono separati dai fluidi intracellulari mediante la membrana cellulare.

La prima fase di distribuzione è più rapida negli organi che presentano una maggior perfusione come: cuore, fegato, reni e cervello. Questi sono gli organi che necessitano immediatamente il sangue e sono anche molto sensibili, tanto che appena ricevono il contatto con il farmaco, generano un effetto.

Nella seconda fase, poi, la distribuzione prosegue negli organi meno perfusi come: il tessuto muscolare, la maggior parte dei visceri, la cute o il tessuto adiposo.

La velocità e l’entità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali dipende da vari fattori:

1. Il flusso ematico
2. La capacità del farmaco di passare le membrane
3. La

capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche.

L'affinità del farmaco per i diversi compartimenti: Solo il farmaco che è in forma libera può diffondere da un compartimento all'altro. Il plasma gioca un ruolo fondamentale nel trasporto del farmaco, e sappiamo che è formato da due diversi compartimenti:

• Fase proteica, che funziona da organo di deposito che circola per il farmaco
• Fase liquida, dove troviamo il farmaco libero

Il grado di legame che presenta un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra la concentrazione del farmaco legato e la concentrazione totale di farmaco nel plasma. Presenta valori che variano tra 0 e 1.

[FP] / [Ftot]

Si dice che un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0,9, mentre è scarsamente legato quando il suo rapporto è < 0,2.

Questo parametro è molto importante, in quanto riusciamo a valutare qual è la

veraprobabilità che il farmaco si attacchi alla proteina plasmatica.- Questo valore può, inoltre, cambiare nel caso venisse consigliata una somministrazione di 2 farmaci, questo fa cambiare la biodisponibilità del farmaco.

Le proteine plasmatiche più importanti sono:

1. Albumina, che lega i farmaci prettamente acidi
2. AAG, che lega i farmaci prettamente basici
3. Lipoproteine, che legano i farmaci lipidici sia basici che acidi

L'interazione farmaco-proteine plasmatiche è un legame reversibile, non selettivo e saturabile (non funziona per quantità infinite).

La quantità di farmaco che si lega a una proteina dipende da:

1. La concentrazione di farmaco libero
2. L'affinità per i siti di legame, che non sono selettivi ma generano affinità
3. La concentrazione delle proteine, che assieme al grado di legame mi mostrano quanto le proteine sono biodisponibili.

P-GLICOPROTEINE: (molto importante)

Le P-Glicoproteine, sono

delle proteine che presentano attaccati di carboidrati; hanno la capacità di modificare e influenzare l'Assorbimento, l'Escrezione e la Distribuzione.

Le P-Glicoproteine sono molto importanti in farmacocinetica, in quanto permettono (sfruttando l'ATP) al farmaco che è riuscito a oltrepassare la superficie apicale a livello di Intestino/Fegato/Rene o Cervello di fuoriuscire dalla membrana. Sono considerate delle Glicoproteine di membrana e necessitano dell'uso di una pompa per permettere la fuoriuscita della sostanza che era riuscita ad oltrepassare nella membrana.

Le P-Glicoproteine presentano una resistenza multifarmaco pari a -1.

I farmaci antitumorali dipendono dalla multiresistenza; una volta entrati nella cellula devono essere eliminati, ed è proprio l'eliminazione ad attivare la resistenza del farmaco. Le P-Glicoproteine sono molto importanti in Farmacocinetica, perché permettono all'organismo di generare un meccanismo

di inibire l'assorbimento di farmaci come la ciclosporina, utilizzata per prevenire il rigetto di organi trapiantati. In questo caso, le P-Gp riducono la quantità di farmaco che può entrare nel cervello, limitando così i suoi effetti terapeutici. Le P-Gp sono anche coinvolte nella resistenza ai farmaci chemioterapici. Infatti, alcune cellule tumorali possono sovraesprimere queste proteine, rendendo più difficile l'effetto dei farmaci antitumorali. Questo fenomeno è noto come resistenza multidrug (MDR) e rappresenta una sfida importante nella terapia dei tumori. In conclusione, le P-Gp svolgono un ruolo cruciale nella protezione dell'organismo dalle sostanze esterne e nella regolazione dell'assorbimento e dell'eliminazione dei farmaci. La loro presenza e attività devono essere sempre considerate nel trattamento dei pazienti, al fine di garantire l'efficacia e la sicurezza dei farmaci somministrati.

Generare un effetto inibitorio. Un esempio è il Verapamil (per pazienti con la pressione alta), che va a saturare la P-Gp, andando a occupare i suoi siti; mentre altri farmaci possono essere assorbiti senza l'influenza del P-Gp.

Siti di deposito dei farmaci: sono molto importanti per lo stoccaggio dei farmaci, in quanto possono generare un effetto prolungato del farmaco. Un esempio è il tessuto adiposo, che ha la capacità di accumulare il farmaco e per il rilascio dal sito di deposito necessita che la concentrazione plasmatica diminuisca. La riduzione della concentrazione causa il rilascio del farmaco, in modo che non si trovi più all'equilibrio e lascia il sito di deposito, termina quando si arriva a un equilibrio di distribuzione. Se il sito di deposito ha una capacità elevata e sequestra in modo rapido il farmaco, sono necessarie delle dosi iniziali molto più elevate.