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Farmacocinetica (lezione 1)

Definizione di farmaco

Farmaco, medicinale o prodotto medicinale sono tutti sinonimi; si è preferito usare il termine medicinale. Secondo l’OMS, si parla di medicinale quando prendiamo in considerazione una sostanza o un prodotto che viene usato o che verrà usato per esplorare o modificare i sistemi fisiologici o patologici con scopo terapeutico o con scopo diagnostico e va a generare un beneficio nel soggetto che lo utilizza.

Con scopo diagnostico, s’intende un farmaco che viene usato quando non sono sicuro di avere una determinata malattia e, quindi, l’uso di questo farmaco mi va a confermare o meno in caso di presenza di una certa malattia.

Se l’OMS ha stilato una definizione che si riferisce solamente all’uomo, per la farmacopea italiana ufficiale, invece: Un farmaco è ogni sostanza che viene utilizzata per curare o prevenire delle malattie negli umani, ma anche negli animali, con lo scopo di poter generare una diagnosi o correggere o modificare le funzioni organiche dell’uomo o dell’animale. (Un esempio sono i vaccini, o dei farmaci specifici per un certo tipo di asma)

Principio attivo ed eccipienti

Principio attivo: quando si parla di principio attivo, stiamo semplicemente parlando del nostro farmaco e, quindi, si tratta della componente del medicinale da cui dipende l’azione curativa -> effetto curativo.

Eccipienti: sono dei materiali che non presentano nessuna attività terapeutica, ma hanno lo scopo di migliorare la sostanza sia in termini di effetti che in termini di dosi ecc.

Farmacocinetica (lezione 2)

Patologia e medicina

Parliamo di patologia, quando il soggetto che è stato colpito presenta dei sintomi e, l’eventuale uso di un farmaco può alleviare i suoi sintomi ma non cura la malattia di per sé.

• Medicina curativa: che ha il compito di ripristinare lo stato di salute negli individui che sono affetti da una malattia, andando ad eliminare o, almeno, limitare la malattia rendendo sopportabili i sintomi.
• Medicina preventiva: ha il compito di mantenere lo stato di salute nel soggetto; è quella medicina che utilizzo per preservare il mio corpo, in modo da prevenire un’eventuale malattia.

Per l’OMS si parla di salute, come uno stato di completo benessere fisico, psichico e sociale, quindi, non la semplice assenza di malattia.

Medicina preventiva e predittiva

La medicina preventiva, a sua volta viene suddivisa in:

• Prevenzione primaria: che serve per evitare che l’evento morboso si verifichi e serve per ridurre la comparsa di nuovi casi; quindi prevenire è meglio che curare.
• Prevenzione secondaria: in questi soggetti l’evento morboso è già presente ed è stato curato, la medicina preventiva qui interviene per ridurre la frequenza e il rischio che si ripresenti.
• Prevenzione terziaria o riabilitazione: è attenuata nelle malattie croniche, che hanno una tendenza ad aggravarsi portando anche all’invalidità. Qui la medicina preventiva viene utilizzata per arginare le complicanze della malattia e gestire le disabilità conseguenti ad uno stato patologico.

Attualmente, la medicina preventiva viene anche considerata medicina predittiva, ossia parliamo di una medicina personalizzata che è basata su uno specifico assetto genetico dell’individuo con le sue possibili fragilità. È molto importante perché non presenta effetti collaterali, in quanto viene fatta su misura di ogni individuo.

Classificazione dei farmaci

I farmaci vengono suddivisi in base alla loro azione farmacologica in:

• Sintomatici, agiscono sui sintomi (es. antinfluenzali)
• Eziologici, agiscono sulla causa della malattia (es. antiaritmici)
• Patogenetici, agiscono sui meccanismi della malattia
• Sostitutivi: che ripristinano le funzioni dell’organismo alterate dalla malattia (es. Ormoni, come l’insulina che se non è stata prodotta dall’organismo si tratta di un prodotto esogeno che viene considerato un farmaco sostitutivo)
• Diagnostici, che permettono di effettuare delle diagnosi della malattia, in genere viene consigliato da un medico in caso certi sintomi sono insicuri e per poter valutare l’eventuale presenza di una certa malattia. Es. Hexvix - Esaminolevulinato

Da diverse analisi si è visto, come nell’uomo l’esaminolevulinato abbia generato un maggior accumulo delle porfirine a livello dell’epitelio urinario neoplastico rispetto a quello normale e, quindi, da queste indicazioni si è riusciti a capire come questo medicinale possa essere usato solo a scopo diagnostico. Quest’analisi necessita di una cistoscopia a fluorescenza con luce blu di Hexvix che viene aggiunta alla cistoscopia standard con luce bianca, in modo da riuscire a diagnosticare e valutare l’eventuale presenza del tumore alla vescica nei pazienti che presentano o che si presume abbiano questo tumore.

L’esaminolevulinato viene iniettato un’ora prima dell’analisi e questo causa un accumulo intracellulare di porfirine fotosensibili; queste porfirine sono composti fluorescenti che emettono una luce rossa, solo nel caso venga eccitato con luce blu e così riesco a capire se è presente o meno una neoplasia.

Effetti dei farmaci

Un farmaco, comunemente, può avere 2 tipi di effetti:

• L’effetto principale, che è quello che ha un’azione primaria e viene sfruttato principalmente per un’azione terapeutica.
• L’effetto secondario, invece, si divide a sua volta in: Effetto collaterale e Effetto avverso. Tra loro, l’effetto collaterale e l’effetto avverso sono differenti tra loro, specialmente l’evento avverso è sempre meglio se non si presenta.

L’effetto collaterale, indica qualsiasi tipo di effetto che non è desiderato e non è dannoso che accompagna l’azione terapeutica del farmaco e si verifica in organi o distretti che sono diversi da quelli desiderati. Può essere dovuto sia allo stesso che ad un diverso meccanismo d’azione e generalmente dipende dalla sua distribuzione in tutto l’organismo manifestandosi alle dosi terapeutiche.

L’effetto collaterale, è un effetto non desiderato e non è nemmeno dannoso, non è sempre presente e non capita a tutti, di conseguenza è molto variabile e soggettivo. Un esempio è la cefalea da nitrati che non è per forza eterno, non capita a tutti; ma soprattutto è fastidioso, ma c’è da valutare anche l’aspetto che se non prendessi questo farmaco potrei avere dei problemi maggiori.

L’evento avverso da farmaco: si tratta di un evento inatteso. Si presenta durante il trattamento e comporta un danno a un paziente, che è inatteso e indesiderabile; quando la causa farmacologica è molto sospetta o provata in qualsiasi misura viene utilizzato il termine ADR: reazione avversa da farmaco che va sempre segnalata e può causare il ritiro del farmaco, in caso il problema persista può causare un ristudio del principio attivo.

Nel 1972, l’OMS escludeva che l’ADR avesse un rapporto con la casualità, dopo maggiori studi l’EMA nel 2010 ha definito l’ADR come una “reazione avversa generata dalla risposta di un medicinale che è dannosa e non è intenzionale” e, quindi, il rapporto casuale tra medicinale e un avvento avverso è possibile e la relazione non può essere esclusa.

Classificazione delle reazioni avverse dei farmaci

Le reazioni avverse dei farmaci, inoltre, sono classificate su una base fisiologica in:

• Tipo A: Augmented (aumentate) che hanno un effetto farmacologico qualitativamente normale e quantitativamente anomalo, hanno una bassa mortalità e sono dose-dipendenti.
• Tipo B: Bizarre (Anomale): presentano un effetto farmacologico qualitativamente e quantitativamente anormale. Non è correlato alla dose.
• Tipo C: Chronic (cronico): sono correlate alla dose cumulativa e al tempo di somministrazione.
• Tipo D: Dealyed (ritardate): che si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco.
• Tipo E: End of use (da sospensione): che si manifestano subito dopo la sospensione del farmaco.
• Tipo F: Failure (inaspettato insuccesso terapeutico): è correlato alla dose e spesso causa interazione tra farmaci.

Farmacologia

La farmacologia è quella scienza che studia i farmaci per tutto il suo tragitto e le sue leggi secondo le quali si svolgono i fenomeni indotti da tali sostanze nell’organismo. L’interazione è causata dalla presenza di legami con molecole regolatrici o attraverso l’attivazione o inibizione di normali processi organici.

Lo studio tra le interazioni tra i farmaci e gli organismi viventi può avvenire a diversi livelli: Tutto inizia a livello molecolare, dove troviamo il recettore del farmaco che è una porzione della cellula e quindi passiamo al livello cellulare, le cellule sono i mattoni fondamentali che costituiscono un organo, che è all'interno di un sistema, il complesso dei sistemi costituisce un organismo, l’insieme degli organismi forma una popolazione che costituisce (nel complesso) l’ambiente. Il tutto ha come scopo l’impiego di tali sostanze a scopo terapeutico.

Fasi della farmacocinetica

La fase biofarmaceutica è caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, ossia dalla capacità della forma farmaceutica a cedere il principio attivo in modo che sia assorbito per i processi farmacocinetici.

La fase farmacocinetica dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e determinano la quota libera disponibile del farmaco per il sito d’azione.

La fase farmacodinamica è formata dall’interazione del farmaco o del suo metabolita attivo con il sito d’azione che attiva una risposta biologica.

Le vie di somministrazione

Vie di somministrazione enterali

Le vie di somministrazione vengono divise in due macrogruppi: enterali, di cui fanno parte:

• La via orale o gastroenterica (OS), generalmente il farmaco è orosolubile e, di conseguenza, non necessita l’utilizzo di acqua.
• La via buccale o sublinguale (SL), è sicuramente meglio della via orale in quanto ha un effetto immediato dovuto al fatto che la mucosa orale ha un assorbimento più rapido rispetto allo stomaco. Dove in entrambi i casi la somministrazione avviene mediante l’acquisizione di pastiglie o compresse.
• La via rettale, dove vengono consigliati l’uso di clisteri o di supposte.

Un esempio delle diverse applicazioni della via enterale è la Tachipirina che, se abbiamo davanti a noi un neonato va consigliato l’utilizzo di supposte, rispetto a una soluzione idrosolubile in quanto il bambino è ancora troppo piccolo e non è in grado di controllare la deglutizione. Con l’aumentare dell’età sarà poi consigliato l’uso di compresse o comunque una somministrazione per via orale. Di conseguenza, il problema maggiore della somministrazione enterale è dato dalla biodisponibilità del prodotto che diminuisce di molto, per via dell’azione del metabolismo e perdo, quindi, una parte del farmaco e non agisce in modo completo.

Vie di somministrazione parenterali

Parenterali, di cui fa parte tutto il resto e a loro volta si divide in base ai metodi di somministrazione in:

• Iniettiva, che prevede l’iniezione con un ago e può essere:
  • Endovenosa (EV), dove il farmaco viene poi portato direttamente in tutto l’organismo e ha come conseguenza il salto del processo di “assorbimento” di conseguenza è un processo più rapido e che prevede l’utilizzo del 100% del nostro principio attivo.
  • Sottocutanea (SC)
  • Intramuscolare (IM), anche questo è un metodo di somministrazione molto più rapido dell’utilizzo della compressa, perché si salta il processo di assorbimento.
  • Intratecale
  • Intraoculare
• Applicazioni sulle superfici epiteliali, dove vado ad applicare il nostro farmaco direttamente sulle porzioni di cute, cornea o mucosa nasale.
• Inalatoria, dove generalmente vengono usati gli aerosol.

Dettagli sulle vie di somministrazione enterali e parenterali

• Vie enterali: La via Buccale o sublinguale (SL) ha un rapido assorbimento per i farmaci liposolubili e il vantaggio di usare questa via è dato dalla presenza di nessun effetto di primo passaggio o di inattivazione gastrica; lo svantaggio è che esistono alcuni tipi di farmaci che non possono essere ingoiati. Un esempio è l’insulina che se venisse somministrata per via buccale non avrebbe alcun effetto in quanto la proteina verrebbe subito degradata.
• La via orale presenta un assorbimento variabile, ma che è sicuramente più lento del bolo endovenoso o dell’iniezione intramuscolare. Ha come vantaggio la facilità e la sicurezza, oltre alla capacità di generare un rilascio immediato o modificato, lo svantaggio è che esistono casi in cui si hanno effetti di primo passaggio che riducono di molto l’azione del farmaco.
• La via rettale è una via di somministrazione molto variabile in quanto presenta un assorbimento molto variabile per quanto riguarda le supposte, mentre è più sicuro con l’utilizzo dei clisteri. La variabilità di successo delle supposte dipende dalla presenza della mesenterica superiore che porta il sangue alla vena porta e, successivamente al fegato dove il farmaco viene poi metabolizzato (quando ha successo); mentre se passa per la mesenterica inferiore, il farmaco non viene portato al fegato e, quindi, ha un assorbimento molto variabile. In base a in quale vena entra si ha un assorbimento variabile. Questa via è sicuramente molto vantaggiosa per quei pazienti che non possono ingoiare o che stanno vomitando; tra gli svantaggi, invece, troviamo la capacità della supposta di spostarsi e non generare la stessa compliance in tutti i pazienti.
• Vie parenterali: La via transdermica, hanno un lento e variabile assorbimento che aumenta con l’utilizzo di medicamenti occlusivi. Un esempio vantaggioso è dato dai cerotti che sono facili da usare e vengono usati per le sostanze liposolubili e a basso PM; tra gli svantaggi troviamo la possibilità di generare irritazione dall’uso di cerotti o di farmaci. Degli esempi sono gli ormoni menopausali oppure i cerotti che vengono applicati per il mal di auto o mal di aereo o la somministrazione di nitrati per chi soffre di problemi cardiaci.
• La via inalatoria presenta un effetto rapido e la dose che viene assorbita ha una quantità variabile. Tra i vantaggi troviamo la capacità di generare degli effetti locali (in una sola zona) oppure degli effetti sistemici (in tutto l’organismo).
• La via bolo endovenosa possiede una biodisponibilità completa (100%) perché si trova già direttamente nel sangue e ha un assorbimento sistemico, questo è anche dovuto alla somministrazione completa in quell’esatto momento. Tra i vantaggi dell’utilizzo di questa via troviamo la capacità di dare un effetto immediato da parte del farmaco, ma allo stesso tempo può causare un aumento sproporzionato delle reazioni avverse con la possibilità di generare anafilassi nel caso il soggetto sia allergico e può portare alla morte.
• L’infusione endovenosa, invece, è comunemente chiamata flebo e somministra il nostro farmaco poco per volta. Ha anche lui un’azione completa del 100% e causa un assorbimento sistemico, dove la velocità di assorbimento viene controllata dalle pompe d’infusione.
• L’iniezione intramuscolare, invece, presenta una variabilità dell’assorbimento che dipende dallo stato in cui si trova la nostra soluzione: se sono soluzioni acquose l’assorbimento è rapido, mentre se si tratta di soluzioni non acquose e formulazioni depot (si deposita e ha un rilascio continuo) hanno un rilascio più lento.
• L’iniezione sottocutanea, presenta anche lei un assorbimento rapido delle soluzioni acquose e lento per le soluzioni depot. Questa via viene generalmente usata per la somministrazione di insulina, ma viene anche consigliata per la somministrazione di alcune sospensioni insolubili e per l’impianto di pellet.

Tra le vie principali che vengono utilizzate in ambito ospedaliero ci sono da ricordare: la via intrarticolare, intrapleurica e intracardiaca che hanno un effetto locale e la via intraperitoneale che ha un effetto sistemico.

Legge di Noyes-Whitney e assorbimento

Dalla Legge di Noyes-Whitney abbiamo dedotto che: più le particelle presentano una dimensione minore e più facile sarà ritenuto l’assorbimento come nell’intestino.

dc/dt= KS (Cs-Ct)

• S= superficie specifica delle particelle
• K= costante generata dal coefficiente di diffusione del soluto e dallo spessore dello strato di diffusione
• C= concentrazioni

Ciò che ci importa realmente è che i fattori che influenzano la velocità di diffusione dipendono da: Agitazione, Temperatura, Granulometria e soprattutto dall’effetto del pH. Dall’effetto del pH è stata studiata la reazione di Henderson-Hasselbach dalla quale si comprende l’importanza generata dal rapporto che abbiamo tra la forma dissociata e indissociata.

AH <—> H⁺ + A^-

Dove AH è la forma indissociata che è favorevole all’assorbimento per via dalla sua alta lipofilia. Da qui è poi stata studiata la costante di dissociazione Ka che è il rapporto tra la forma dissociata e quella indissociata e, quindi, minore è il valore di Ka e maggiore sarà la presenza della forma indissociata che prevarrebbe.

Ka= [H⁺] [A^-] / [AH]

Il viaggio del farmaco nel corpo

Come abbiamo già visto dopo la somministrazione, nella fase Farmacocinetica troviamo la suddivisione di diversi processi che vengono sostenuti dal nostro farmaco che sono: Assorbimento.