Appunti Farmacologia

Farmacologia

Sistema cardiovascolare

Insufficienza cardiaca

Quando la gittata cardiaca è insufficiente a perfondere adeguatamente i tessuti, si manifesta l'insufficienza cardiaca. Essa porta a una varietà di sintomi, per esempio fatica, edema, difficoltà del respiro. L'insufficienza cardiaca congestizia è il termine usato per indicare un'insufficienza combinata destra e sinistra che produce sia congestione polmonare che edema periferico. Se l'insufficienza cardiaca è così grave che l'associazione di un diuretico e un ACE-inibitore non riesce a dare una adeguata risposta, si aggiunge un agente inotropo. Gli agenti inotropi aumentano la forza di contrazione del muscolo cardiaco, aumentando la disponibilità di calcio citosolico che occorre per ogni potenziale d'azione.

Farmaci inotropi positivi

I farmaci inotropi positivi aumentano la forza di contrazione del miocardio. Tra questi:

• Glicosidi cardiaci: aumentano la forza di contrazione miocardica e riducono la conduzione nel nodo atrioventricolare (AV). La digossina (ha una lunga emivita) è il glicoside più usato. La digitossina ha una lunga emivita e la dose di mantenimento deve essere data solo 1 volta al giorno o a giorni alterni. La funzione renale è il fattore più importante per determinare il dosaggio di digossina, mentre l'eliminazione della digitossina dipende dal metabolismo epatico. Nei bambini, la posologia è basata sul peso corporeo; i bambini richiedono dosaggi in proporzione più alti rispetto agli adulti.
• Inibitori delle fosfodiesterasi: Enoximone e milrinone sono inibitori selettivi delle fosfodiesterasi che agiscono principalmente sul miocardio. Sono stati osservati miglioramenti emodinamici prolungati dopo la somministrazione, ma non è dimostrato alcun effetto positivo sulla sopravvivenza.

Aritmie

Il ritmo del cuore è normalmente determinato dalle cellule pacemaker nel nodo senoatriale (SAN) ma esso può essere disturbato in molteplici modi, dando luogo a molte manifestazioni che vanno da un malessere occasionale sino ai sintomi dell'insufficienza cardiaca. Il ritmo del cuore è governato da acetilcolina e noradrenalina, liberate rispettivamente dalle terminazioni parasimpatiche e simpatiche. Gli agenti antiaritmici possono essere classificati in agenti attivi nelle aritmie sopraventricolari, aritmie ventricolari e in entrambi i tipi.

Farmaci per le aritmie

I farmaci antiaritmici possono essere classificati clinicamente in base ai loro effetti sul comportamento elettrico delle cellule miocardiche durante la loro attività:

• Classe Ia, Ib, Ic: farmaci stabilizzanti di membrana (chinidina, lidocaina e flecainide rispettivamente)
• Classe II: betabloccanti
• Classe III: amiodarone e sotalolo (anche classe II)
• Classe IV: calcioantagonisti (incluso verapamil, ma non diidropiridine)

Aritmie sopraventricolari

L'adenosina è di solito il trattamento di scelta per interrompere le tachicardie parossistiche sopraventricolari. Dato che ha una durata d'azione molto breve (emivita di soli 8-10 secondi circa, ma più lunga in coloro che assumono dipiridamolo), la maggior parte dei suoi effetti collaterali è di breve durata. Il verapamil è efficace nelle tachicardie sopraventricolari. Si somministra una dose endovenosa iniziale che può essere seguita dal trattamento orale. È importante sapere che ci sono gravi rischi nell'interazione con i betabloccanti; inoltre, può verificarsi ipotensione con dosi alte. Non va usato nei bambini con aritmie senza un parere specialistico, poiché alcune aritmie sopraventricolari nell'infanzia possono essere accelerate dal verapamil con pericolose conseguenze.

Aritmie sopraventricolari e ventricolari

L'amiodarone è particolarmente usato nel trattamento delle aritmie quando gli altri farmaci sono stati inefficaci o sono controindicati. Indicazioni: parossismi sopraventricolari, nodali e tachicardie ventricolari, fibrillazione e flutter atriale, fibrillazione ventricolare. L'amiodarone agisce bloccando i canali del K+, Na+, Beta-recettori. Esso è efficace verso molte aritmie ma il suo uso è riservato a pazienti in cui altri farmaci sono inefficaci, poiché provoca gravi effetti collaterali: danno epatico irreversibile, fotosensibilità, disordini tiroidei, neuropatie, alveoliti polmonari.

Aritmie ventricolari

La lidocaina è relativamente sicura quando usata per iniezione endovenosa lenta e dovrebbe essere considerata per prima nelle emergenze. Nei pazienti con scompenso cardiaco o epatico le dosi devono essere ridotte per evitare i rischi di convulsioni, depressione del sistema nervoso centrale o depressione del sistema cardiovascolare. La mexiletina può essere data per iniezione endovenosa lenta, se la lidocaina è inefficace; ha un'azione simile. Gli effetti sfavorevoli sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale possono limitare la dose tollerata; nausea e vomito possono impedire la somministrazione per bocca di un dosaggio efficace.

Ipertensione

Cause

L'ipertensione arteriosa sistolica isolata costituisce un'entità clinica abbastanza precisa, essendo legata soprattutto ad arteriosclerosi dell'arco aortico (tipicamente nell'anziano), ma può essere determinata anche da altre patologie quali: insufficienza della valvola aortica, anemia, tireotossicosi, febbre, persistente pervietà del dotto arterioso, fistole arterovenose. L'ipertensione arteriosa sistodiastolica, invece, non ha una causa specifica in circa il 95% dei casi: si parla, a questo proposito, di ipertensione arteriosa essenziale.

Ipertensione

La riduzione della pressione arteriosa diminuisce la frequenza di ictus, eventi coronarici, scompenso cardiaco e insufficienza renale. Cause di ipertensione (per esempio patologie renali, cause endocrine) fattori che contribuiscono alla sua insorgenza, i fattori di rischio e la presenza di ogni complicanza dell'ipertensione come l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Valori pressori e trattamento

Sono raccomandati i seguenti punti:

• L'ipertensione (maligna) accelerata o l'imminente insorgenza di complicanze cardiovascolari richiedono un trattamento immediato.
• Se la pressione sistolica iniziale è ≤220 mmHg o la diastolica ≤120 mmHg, si deve intervenire immediatamente.
• Se la pressione sistolica iniziale è compresa tra 180 e 219 mmHg o la diastolica tra 110 e 119 mmHg, confermare tali valori per 1-2 settimane e se persistono iniziare una terapia.
• Se la pressione è tra 160 e 179 mmHg o la diastolica tra 100 e 109 mmHg e il paziente presenta complicanze cardiovascolari e danno d'organo (per esempio ipertrofia del ventricolo sinistro e insufficienza renale) o diabete mellito (tipo I o II), e i valori pressori sono confermati per 3-4 settimane, iniziare una terapia.

Trattamento farmacologico dell'ipertensione

Non sono state segnalate differenze consistenti o importanti tra le principali classi di farmaci antipertensivi per quanto riguarda efficacia antipertensiva, effetti indesiderati o variazioni nella qualità della vita. La scelta del farmaco antipertensivo dipenderà dalle indicazioni principali o dalle controindicazioni per il singolo paziente. Quando è necessario somministrare 2 antipertensivi è possibile combinare un ACE inibitore o un antagonista dei recettori per l'angiotensina II o un betabloccante con un tiazidico o un calcioantagonista. La risposta alla terapia farmacologica antipertensiva può essere influenzata dall'età e dall'etnia del paziente. Gli afrocaraibici rispondono meno bene a questi farmaci; si può scegliere di iniziare il trattamento con i tiazidici o con i calcioantagonisti.

Ipertensione arteriosa e diabete

Nei pazienti diabetici l'obiettivo del trattamento antipertensivo è quello di mantenere una pressione sistolica inferiore a 130 mmHg e una diastolica inferiore a 80 mmHg. Sono utili i tiazidici a bassa dose, i betabloccanti, gli ACE inibitori (o gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) e i calcioantagonisti diidropiridinici a lunga durata d'azione. La maggior parte dei soggetti richiede una combinazione di più farmaci antipertensivi. L'ipertensione è comune nel diabete di tipo 2 (non insulino dipendente) e il trattamento antipertensivo previene le complicazioni macro e microvascolari. Nel diabete di tipo 1 (insulino dipendente), l'ipertensione è spesso indice di nefropatia diabetica. Un ACE inibitore o un antagonista dei recettori dell'angiotensina II possono avere un ruolo specifico nel trattamento della nefropatia diabetica.

Ipertensione arteriosa in gravidanza

Alti valori pressori in gravidanza spesso possono essere dovuti a ipertensione arteriosa essenziale preesistente. La metildopa è un farmaco sicuro in gravidanza. I betabloccanti sono efficaci e sicuri nel terzo trimestre di gravidanza. Per controllare le crisi ipertensive può essere somministrato labetalolo per via endovenosa; in alternativa, può essere somministrata idralazina per via endovenosa.

Ipertensione arteriosa accelerata o molto grave

L'ipertensione arteriosa accelerata (o maligna) o l'ipertensione molto grave (per esempio una pressione diastolica >140 mmHg) richiede un trattamento urgente in ospedale, ma non è un'indicazione per una terapia antipertensiva parenterale. Di norma il trattamento prevede l'uso per bocca di un betabloccante (atenololo o labetalolo) o di un calcioantagonista a lunga durata d'azione (amlodipina o nifedipina a rilascio controllato). Nelle prime 24 ore la pressione diastolica dovrebbe ridursi a 100-110 mmHg.

Farmaci ad azione centrale

• Diuretici tiazidici: indicati per il trattamento dell'ipertensione negli anziani.
• Betabloccanti
• Vasodilatatori
• ACE inibitori
• Antagonisti dei recettori Ang. II
• Calcioantagonisti
• Alfabloccanti

Farmaci antipertensivi ad azione centrale

La metildopa e la clonidina sono farmaci ad azione centrale. La metildopa, dopo la sua conversione nelle terminazioni nervose nel falso neurotrasmettitore alfa-metilnoradrenalina, stimola gli alfa 2 recettori nel midollo allungato e riduce gli impulsi simpatici; essa può essere usata per il trattamento dell'ipertensione gravidica. La moxonidina, un farmaco ad azione centrale, è utile per l'ipertensione essenziale da lieve a moderata e può avere un ruolo quando tiazidici, betabloccanti, ACE inibitori e calcioantagonisti non sono appropriati o non sono stati efficaci nel controllo della pressione arteriosa.

Tiazidici

Il meccanismo attraverso il quale i diuretici riducono la pressione non è chiaro. Inizialmente, la pressione scende a causa della riduzione di:

• Volume ematico
• Ritorno venoso
• Gittata cardiaca

Gradualmente la gittata cardiaca torna alla norma ma l'effetto ipotensivo permane poiché contemporaneamente si ha una riduzione delle resistenze periferiche.

Betabloccanti

I betabloccanti sono antipertensivi efficaci il cui meccanismo d'azione non è del tutto chiaro. Essi:

• Riducono la gittata cardiaca
• Alterano la sensibilità riflessa barocettiva
• Bloccano gli adrenorecettori periferici
• Alcuni deprimono la secrezione di renina

È possibile che un effetto centrale spieghi il loro meccanismo d'azione. La pressione arteriosa di solito può essere controllata con pochi effetti collaterali. Per esempio, l'atenololo viene usato a dosaggi di 50 mg al giorno e normalmente non è necessario aumentare la dose a 100 mg. Tutti i betabloccanti riducono la pressione sanguigna e almeno alcuni degli effetti collaterali possono essere ridotti usando farmaci cardioselettivi idrofili (senza metabolismo epatico o penetrazione nel cervello) come atenololo, metoprololo (Beta 1 selettivo) e propanololo (Beta 1 / Beta 2).

Vasodilatatori

ACE inibitori: ACE è un enzima che catalizza la reazione di conversione dell'angiotensina I ad angiotensina II. Bloccando l'enzima si blocca la trasformazione. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore in circolo e l'inibizione della sua sintesi nei soggetti ipertesi porta ad una caduta delle resistenze e ad un abbassamento della pressione. Esempi: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril. Dovrebbero essere presi in considerazione solo quando tiazidici e betabloccanti sono controindicati, non tollerati o non efficaci.

Antagonisti recettore dell'angiotensina

Losartan, valsartan, telmisartan, candesartan. Bloccano il recettore per l'angiotensina II, hanno proprietà simili agli ACE-inibitori ma non inibiscono il catabolismo della bradichinina e di altre chinine e pertanto non sembrano causare la tosse secca degli altri. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi, ipotensione e ipercalcemia.

Calcioantagonisti

I bloccanti dei canali del calcio, comunemente chiamati calcio antagonisti, interferiscono con il flusso di ioni calcio verso l'interno delle cellule attraverso i canali lenti della membrana plasmatica. Il tono della muscolatura liscia vasale è determinato dalla concentrazione citosolica di Ca++. Agiscono sulle cellule miocardiche, cellule specializzate del sistema di conduzione del cuore, cellule della muscolatura liscia vascolare. In questo modo, la contrattilità miocardica si riduce, la formazione e la propagazione dell'impulso elettrico all'interno del cuore risultano depresse, il tono vascolare coronarico o sistemico diminuisce.

Ci sono importanti differenze tra:

• Verapamil, diltiazem
• Calcioantagonisti diidropiridinici (amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina e nisoldipina)

La nifedipina rilascia la muscolatura liscia vascolare e dilata le arterie coronariche e periferiche. Ha più influenza sui vasi e meno sul miocardio rispetto al verapamil e a differenza di questo non ha attività antiaritmica. Raramente precipita uno scompenso cardiaco poiché ogni effetto inotropo negativo è compensato da una riduzione del lavoro ventricolare. Il diltiazem è efficace nella maggior parte delle forme di angina; la formulazione a lunga durata d'azione è usata anche nell'ipertensione. Può essere utilizzato nei pazienti nei quali i betabloccanti sono controindicati o inefficaci. Ha un effetto inotropo negativo minore del verapamil e raramente induce una depressione significativa del miocardio. Tuttavia, a causa del rischio di bradicardia, dovrebbe essere usato con cautela in associazione ai betabloccanti.

Farmaci antipertensivi vasodilatatori

Sono farmaci potenti, soprattutto se usati in associazione a betabloccanti e a tiazidici. Importante: attenzione al rischio di una caduta rapida della pressione arteriosa.

• Diazossido: è usato per via endovenosa nelle emergenze ipertensive.
• Sodio nitroprussiato: viene somministrato per via endovenosa per controllare crisi ipertensive gravi nelle rare occasioni in cui si rende necessaria la terapia parenterale. Esso si decompone nel sangue e libera ossido nitrico (NO), un composto instabile che causa vasodilatazione.
• Minoxidil: dovrebbe essere utilizzato per l'ipertensione grave resistente agli altri farmaci. È un potente vasodilatatore che causa una forte ritenzione dei fluidi ed edema; apre i canali del K⁺ ATP sensibili nelle cellule della muscolatura liscia vasale causando iperpolarizzazione e rilasciamento.
• Prazosin, doxazosin e terazosina: hanno proprietà alfabloccanti e vasodilatatorie, bloccano selettivamente i recettori adrenergici alfa 1.

Simpaticomimetici

Le proprietà dei simpaticomimetici variano a seconda che agiscano sui recettori adrenergici alfa o beta. L'adrenalina agisce su entrambi i tipi di recettori e aumenta sia la frequenza sia la contrattilità cardiaca (effetto beta 1); può causare vasodilatazione periferica (effetto beta 2) vasocostrizione (effetto alfa).

Simpatico mimetici inotropi

Gli stimolanti cardiaci dobutamina e dopamina agiscono sui recettori beta 1 del muscolo cardiaco e aumentano la contrattilità con scarsi effetti sulla frequenza. La dopexamina agisce sui recettori beta 2 del muscolo cardiaco per produrre un effetto inotropo positivo e sui recettori periferici della dopamina per aumentare la perfusione renale; non induce vasocostrizione.

Simpaticomimetici vasocostrittori

• Rianimazione cardiopolmonare
• Shock

Lo shock è un'emergenza associata a un'alta mortalità. Dovrebbero essere corrette le cause sottostanti come emorragia, sepsi o insufficienza cardiaca. La grave ipotensione dello shock deve essere trattata prontamente.