Farmacologia - Appunti

Professor Giovanni Bertafarmacologia

Esame di infermieristica e farmacologia

Se passiamo infermieristica e farmacologia, quei voti valgono per tutto l’anno accademico anche se non passiamo gli altri. Esame scritto con domande aperte e quiz misti in base al docente. Non viene fatta la media aritmetica. 18 in tutti gli insegnamenti. Poi orali se 17. Ore 8.00 l’esame. Farmacologia solo risposte aperte.

Informazioni sugli esami

Mai domande specifiche tipo un farmaco in particolare. Oppure le vie di somministrazione parenterali, le penicilline. Frequenza: non prende firme.

Libri consigliati

• Farmacologia. Quesiti a scelta multipla e compendio della materia. Katzung-Trevor. Piccin. (quello per i medici con copertina blu e quello con copertina arancione più per noi)
• Principi di farmacologia. Le basi fisiopatologiche della terapia. Ambrosiana
• Le basi della farmacologia. Howland e Mycek Zanichelli

Definizioni e concetti di base

Farmacologia: scienza che studia le interazioni tra molecole xenobiotici (xenos=straniero, bios=vita) e organismi viventi.

Farmaco: Sostanza capace di determinare variazioni funzionali in un organismo vivente. È una sostanza in grado di produrre un effetto terapeutico. Tutte le molecole che si possono assumere a scopo profilattico (prevenzione) sono ad esempio i vaccini. Sono farmaci anche tutte le molecole che possono servire a scopo diagnostico, sono farmaci anche i mezzi di contrasto.

Effetti farmacologici

Effetto fondamentale: effetto medicamentoso desiderato. Effetto collaterale o secondario: Questi effetti possono rendere il farmaco indesiderabile. A volte capita che uno di questi effetti collaterali può essere utilizzato a scopo terapeutico. Ad esempio, l'utilizzo di morfina per l’effetto analgesico, ha come effetti collaterali: stipsi ostinata, assuefazione, sonnolenza, inibizione del senso della tosse. Quindi potremmo utilizzare un morfinosimile per la cura della diarrea. Gli effetti collaterali possono essere sfruttati terapeuticamente.

Farmacologia generale

Parleremo della farmacodinamica e della farmacocinetica, forme farmaceutiche e vie di somministrazione.

Farmacodinamica

E' una scienza che studia il meccanismo di azione dei farmaci, cioè quello che fa un farmaco. Aspirina: come fa ad avere un effetto antinfiammatorio? (Classica domanda di questa disciplina). Quello che il farmaco fa con l’organismo.

Azioni del farmaco sull’organismo: (Aspirina= acido acetilsalicilico) questo farmaco per svolgere questa sua azione antinfiammatoria può interagire con il suo bersaglio-sito d’azione perché va a contatto con le molecole, cellule del nostro organismo provocando una reazione. Quindi il farmaco deve raggiungere questo sito. Il farmaco deve prima distribuirsi, andare dove c’è il bersaglio, interagire e provocare l’effetto.

Relazione struttura attività: ogni farmaco svolge quella sua attività perché è fatto in un determinato modo. Quindi i farmaci possono scadere via della luce, calore, ecc. modificano il farmaco rendendolo inattivo. Interagiscono con proteine, acidi nucleici, enzimi (tutto si chiama sito d’azione).

Ex: Acido acetilsalicilico

Ciclo ossigenasi (COX) è un enzima presente in tutte le cellule, è in grado di sintetizzare alcuni mediatori (molecole) quali: prostaglandine, PC e TX, e sono le cause dell’infiammazione. Appena l’acido acetilsalicilico si avvicina al COX viene attratto inibendo la sintesi di PC, PG e TX e quindi il paziente non ha più dolore. Quindi AAS inibisce la COX e inibisce i fattori dell'infiammazione. Questa è la farmacodinamica di tutti i farmaci non steroidei (Aulin, Naprosin, Limesulide, Ketoprofene, Moment, Aspirina, +/- anche il paracetamolo).

I siti d’azione dei farmaci sono costituiti e presenti soprattutto a livello di proteine e di acidi nucleici, NON si conoscono siti d’azione su lipidi e glicidi.

Acidi nucleici

I farmaci che agiscono su questi sono i farmaci antineoplastici (tumorali), la stragrande maggior parte agisce interagendo con l’acido nucleico modificandolo e impedendo che questo svolga la sua funzione. L’acido nucleico DNA è fondamentale per la duplicazione di se stesso. Anche gli antivirali, antibiotici interagiscono sugli acidi nucleici.

Proteine

Sono altri siti d’azione. Possono avere diverse funzioni le proteine: trasporto, struttura, formano canali dove passano ioni, alcuni farmaci bloccano questi canali e si ottiene l’effetto clinico. Gli anestetici locali sono un grande esempio. Canali del sodio della membrana cellulare. Quando c’è uno stimolo nocicettivo questi canali si aprono e c’è uno spostamento di ioni dall’esterno verso l’interno. L’anestetico locale si lega alla base del canale ionico inibendo il passaggio del sodio all’interno della cellula, quindi manca la depolarizzazione.

Molti farmaci inibiscono gli enzimi: ciclo ossigenasi per i farmaci non steroidei.

Le statine inibiscono le azioni degli enzimi. Moltissimi farmaci svolgono la propria azione agendo con i recettori e modulano l’azione di questi recettori.

Interazione farmaco-recettore

Arriva il farmaco, riconosce il recettore e ne varia la struttura. I nostri recettori per l’acetilcolina presenti sulla placca neuromuscolare sul muscolo, esistono per svolgere una determinata funzione. Tutti i farmaci che svolgono un’azione opposta a quella del legando endogeno sono antagonisti. Quelli che svolgono la stessa azione prendono il nome di agonisti. Questo recettore è anche detto nicotinico.

Quando si libera l’acetilcolina l’azione dura pochi millisecondi. Ex: esiste una categoria di farmaci che inibisce questa funzione (dell’acetilcolina), manca l’azione di liberazione del calcio. Il curaro è un farmaco che blocca queste funzioni. Quindi non si riesce più a respirare e quindi si muore. Il paziente arriva cosciente in sala operatoria, è sul tavolo operatorio. L’anestesista inocula un anestetico EV e il paziente è blandamente sedato. A questo punto l’anestesista somministra il curaro quindi smette di muoversi e di respirare, prende il laringoscopio e intuba il paziente. Le variabili che vengono prese in considerazione dipendono da quanti sono gli antagonisti. Se ho più curaro si legheranno più loro che l’acetilcolina. Quindi conta molto l’affinità (misura della forza di attrazione tra molecole). Se un paziente è troppo curarizzato il paziente si sveglia quando si toglie l’ossigeno con l’anestetico ma non si muove. In questo caso bisogna aumentare l’acetilcolina, somministrandogliela. Quindi aumentano gli acetilcolina prendendo il posto al recettore. Quindi vince chi è più concentrato e più affine. Questo tipo di interazione si dice di tipo competitivo.

Poi c’è l’antagonista di tipo non competitivo cioè, ad esempio, immaginando che il curaro e l’acetilcolina agiscono su due diversi siti d’azione che non c’entrano niente tra loro.

La morfina si lega ai recettori per gli oppioidi, il più importante è quello del mù, i recettori per gli oppiacei sono stati scoperti negli anni '80. Si sapeva che la morfina agiva su questi recettori, si è scoperto che il ligando endogeno di questi è... Quando somministriamo morfina rispetto alle endorfine sono antagoniste e a volte somministrando morfina e/o eroina si ha nell’overdose una depressione del centro del respiro. In caso di overdose viene somministrato un antagonista (endorfine) che si chiama Narcan, principio attivo: Naloxone, invece l’agonista è la morfina. A volte capita che alcuni soggetti assorbono sostanze per scopi ricreativi che hanno una forte affinità per dei preparati della morfina (china white) con un potere di legame 10000 volte più forte del Narcan, rendendo inutile l’azione dell’antagonista somministrato in ospedale.

Un farmaco svolge un'azione perché ha quella struttura, se perde quella struttura non svolge più quell’attività. Alcuni batteri: stafilococchi ad esempio producono enzimi come delle forbici che tagliano il legame quadrangolare della penicillina rendendolo lineare perdendo la propria struttura e la propria azione.

Farmacocinetica

Quello che l’organismo fa al farmaco, quindi il destino del farmaco, come viene assorbito, utilizzato, ed escreto il farmaco. Studia l’interazione, destino del farmaco nel nostro organismo.

Fasi della farmacocinetica

• Assorbimento: passare attraverso alcune barriere. Queste barriere sono rappresentate dalle cellule, attraversare le membrane delle stesse cellule (membrane plasmatiche) arrivando nel torrente circolatorio con la loro distribuzione. Passano meglio le sostanze lipofile rispetto a quelle idrofile. Diffusione rispetto ai canali, mediata da trasportatori, endocitosi mediata da recettore.
• Fattori che condizionano l’assorbimento di un farmaco: Caratteristiche del farmaco: non sempre un farmaco assunto velocemente è un fattore positivo, dipende, ad esempio insulina dev’essere a lento assorbimento.
• Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente (farmaci inalati), perfusione dell’area assorbente (sublinguale a rapido assorbimento), specie, razza età, stato nutrizionale, stato di salute.
• Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente, presenza di cibo nello stomaco, flusso ematico.
• Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (temperatura ed ecc.).

Nel caso in cui si assumano dei farmaci per via orale, una volta nello stomaco, ci sarà un'alta concentrazione e si sarà distribuito in tutta la superficie. Quindi passerà il citosol e verrà assorbito oppure passerà dalle cellule dell’intestino. Una volta che il farmaco raggiunge le vie sanguigne.

• Distribuzione: Il termine distribuzione definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo. Immaginando che il farmaco abbia un colore particolare, il paziente avrà un colore omogeneo, più concentrato ai reni, fegato, cuore, polmoni e il cervello è quasi bianco perché c’è la barriera ematoencefalica che non permette il passaggio di xenobiotici, anche il tessuto sottocutaneo e il tessuto adiposo sono pochissimo irrorati, è per questo che l’insulina la somministriamo per questa via.
• Il sangue è composto principalmente da acqua e se è lipofila nel sangue va poco, allora succede che i migliori farmaci devono avere un certo tenore di lipofilia e di idrofilia, quindi devono essere entrambe le cose. Quindi il farmaco si lega ad alcune proteine legate nel plasma quali: Albumina e globuline alfa beta e gamma.

L’assorbimento dipende prima de: fattori che modificano il legame farmaco proteico da non studiare. Anche dall’anatomia dei vari capillari. O sinusoidi epatici, milza e midollo osseo sono facilmente irrorati e hanno barriere leggerissime con dei veri buchi. Lasciare perdere anche le slide successive al disegno bianco e nero arrivando al metabolismo dei farmaci.

• Metabolismo o biotrasformazione: modificare una struttura per renderla eliminabile. La metabolizzazione dei farmaci avviene principalmente a livello epatico, modificandolo. La metabolizzazione è pensata per far in modo che il farmaco sia eliminabile. Oppure molecole lipofile grosse passano nel fegato, lì viene aggiunta una molecola ancora più grossa e successivamente eliminata dalle feci. Può avvenire anche nei polmoni la metabolizzazione.
• Perdita d’azione: A seguito della metabolizzazione i metaboliti diventano inattivi quindi perdono la loro azione.
• I metaboliti attivi sono quelli dove anche il prodotto metabolico continua ad avere una sua azione, per esempio il valium diazepam è attivo fino a quando non è totalmente eliminato.
• Metaboliti tossici: ad esempio il paracetamolo che quando è metabolizzato è molto ma molto epatotossico se assunto in grandi quantità. 11 grammi nell’adulto, 4, 6 grammi nel bambino. Glucagone effetto opposto del paracetamolo. In questo caso esiste un antidoto quale il Fluimucil (acetilcisteina) – non ha effetti tossici 2 grammi di esso per ogni grammo di paracetamolo per via orale. Questi provengono dalla carne bruciata, dai gas sottili del carbone.
• Metaboliti pro farmaci: sono farmaci che si attivano nella metabolizzazione. Quindi se la molecola non venisse metabolizzata resta inattiva. Per esempio: alcuni antiipertensivi: Losartan.

• Eliminazione o escrezione: ci sono farmaci che quando assunti non riescono ad essere metabolizzati che già vengono eliminati. Ad esempio, se somministro un farmaco per via parenterale seguono la sequenza assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione. I farmaci vengono eliminati soprattutto a livello renale tramite urine e tramite la via bilio-fecale perché prima concentrati nella bile e poi eliminati con le urine.
• Via renale: Filtrazione perché le molecole sono molto idrosolubili e molto piccole. I barbiturici (sono le molecole che venivano utilizzate come sonniferi e ora sono utilizzati le benzodiazepine e hanno sostituito i barbiturici perché la dose tossica è molto simile a quella terapeutica. Vengono ancora utilizzati come anestetici generali per via EV, e sono anche antiepilettici. Se uno si intossica da barbiturici viene fatta una lavanda gastrica però la maggior parte viene riassorbito perché è un acido ed è anche liposolubile, quindi in questo caso si aumenta il pH delle urine (alcalinizzazione delle urine) e quindi si caricano + e non vengono più riassorbiti dal tubulo renale e allora eliminati.
• Trasporto attivo: tramite proteine che sono sui tubuli renali che permettono il passaggio alle molecole.
• Trasporto passivo.

Un'altra via è quella bilio-fecale per le molecole di grandi dimensioni. Quando le molecole sono molto aromatiche a forma di esagono sono molto lipofile e molto pesanti. Quindi vengono prima metabolizzate a livello epatico dove si aggiunge l’acido glucuronico e va in cistifellea, quindi vengono concentrate a livello biliare e successivamente vanno nell’intestino ed eliminate.

Nella flora batterica intestinale ci sono diversi eschirichiacoli, questi hanno un enzima che spezzano il legame con l’acido glucuronico e quindi il farmaco viene riassorbito perché è molto lipofilo. Ci sono dei farmaci che hanno delle sostanze che uccidono i batteri (per gli eschirichiacoli) per far eliminare il farmaco e per non farlo riassorbire. Ecco perché queste sostanze vengono assunte in dosi non molto alte. Un esempio di questo caso è l’Estro-progestinico.

Metabolismo di primo passaggio

Attraverso la via orale può capitare che il farmaco arriverà a livello gastrico e verranno assorbiti nel tratto gastrointestinale, questi convergono sulla vena porta e questa vena porta va subito al fegato, quindi avviene la fase di metabolizzazione. Quindi nella somministrazione dei farmaci per os prima avviene la metabolizzazione che precede quella di distribuzione. Potrebbe capitare che i farmaci si inattivino nel fegato. Infatti ci sono dei farmaci che non vengono somministrati per via orale proprio per questo motivo. Quindi questo fenomeno: metabolismo di primo passaggio è un fenomeno che mediamente abbassa la dose che rimane attiva dopo la metabolizzazione. Ad esempio: farmaci antinfiammatori orali vengono somministrati a 500mg ad esempio, non tutta la quantità sarà distribuita ma 200 ad esempio.

Sublinguale - non ha metabolismo di primo passaggio perché viene assorbito e va direttamente in vena cava superiore. Il dosaggio dei farmaci somministrati sublinguale ha una quantità di dose limitata rispetto a quella orale proprio perché non sono soggetti al metabolismo di primo passaggio. Ad esempio, acido acetilsalicilico è somministrato in dosi minori se assunto sublinguale rispetto alla via per os.

Via rettale: 1/3 del farmaco non ha metabolismo di primo passaggio invece 2/3 hanno metabolismo di primo passaggio perché in base alle vene e dove vanno se nel fegato 2/3 o direttamente al cuore 1/3.

Via parenterale: effetto del farmaco al 100% perché assunto direttamente senza metabolismo di primo passaggio.

Enzimi e variabilità razziale

Gli enzimi deputati alla trasformazione delle molecole si chiamano citocromi P450. C’è una variabilità tra le razze delle stesse specie (nero, bianco...) possono variare le situazioni. Ad esempio, coagulazione giapponese: i giapponesi e gli orientali mancano quasi del tutto dell’enzima che metabolizza l’etanolo (l’alcool). Se ho dei farmaci dove la dose terapeutica è simile alla dose tossica, ad esempio Cumadin orale, va monitorato, se somministriamo troppo Cumadin potrei avere delle emorragie.

Anche il metabolismo epatico può essere influenzato: questo metabolismo varia in base alle razze perché l’alimentazione varia da zona a zona. Induzione enzimatica: ad esempio, se un soggetto assume etanolo in dosi maggiori rispetto al normale può capitare che il metabolismo epatico viene influenzato aumentando la produzione di quell’enzima. Il fenomeno opposto è l’inibizione enzimatica: ci sono sostanze tipo farmaci che sono capaci di inibire la presenza di queste isoforme (enzimi). Se una persona astemia prende una dose di alcool simile a un bevitore, dato che ha pochi enzimi, l’alcool non viene metabolizzato subito e quindi dà i classici sintomi, cosa che alla stessa dose, al bevitore non fa nessun effetto.

Se un paziente è epatopatico dovrei ridurre le dosi del farmaco, o aumentare la vigilanza riguardo i sintomi e le reazioni avverse.