Appunti farmacognosia, file 8 (Droghe Contenenti Alcaloidi)

Droghe contenenti alcaloidi

Gli alcaloidi sono le sostanze più usate in assoluto, infatti sono utilizzate da secoli come terapia. Quasi la totalità di questi composti sono formati da molecole farmacologicamente attive, anche a dosaggi molto bassi. Fin dai tempi antichi, venivano usati già come antitosse, sedativi, analgesici, purganti e anche come antifebbrili.

Generalmente, sono composti da estratti vegetali, che venivano usati sia in pratiche chimiche che in riti religiosi ed erano il modo più semplice di liberarsi dai nemici. La parola "alcaloide", deriva da "alcali" che ha il significato di "qualcosa di basico"; infatti sono considerati dei composti farmacologicamente attivi che presentano un N basico nella loro formula di struttura. Un alcaloide è una sostanza più o meno basica, che è presente sia nel mondo vegetale che nel mondo animale.

Triptamine psichedeliche e struttura degli alcaloidi

• Degli esempi sono le triptamine psichedeliche che sono composti che possono essere prodotti sia dalle rane che dai gufi.

Nella loro formula di struttura, presentano un atomo di N; sono considerati dei composti organici, ciclici e azotati che vengono distribuiti in numero limitato in natura e che possono essere dotati di un’attività farmacologica sia nell’uomo che nell’animale anche a basse dosi. Ovviamente, non presentano le stesse sostanze simili in tutte le piante e le categorie; però all’interno della stessa pianta, anche se trovassimo una similitudine strutturale, la riproduzione degli alcaloidi è differente tra loro in base alle azioni diverse che possono svolgere, oltre che per via della struttura chimica del composto.

Il primo alcaloide che fu scoperto è la morfina, che ancora oggi viene usata come alcaloide in terapia.

Cosa non sono degli alcaloidi?

Tutte le sostanze azotate che non hanno questi effetti, anche se somministrati a basse dosi, NON sono considerati degli alcaloidi; però un’eccezione è l’efedrina che svolge un’azione anche a bassissime dosi. Quindi, vengono definiti alcaloidi tutti quei composti azotati che presentano almeno una caratteristica tra le tante in comune.

Alcaloidi traccianti

Un esempio è la morfina e i composti congenici come la codeina, la scopolamina e tutti quei prodotti che vengono generati da una pianta e NON per forza, questa parte viene considerata la parte di stoccaggio. Con la presenza di questi composti, lo spostamento alcaloideo nella pianta NON viene completamente chiarificato; NON sono sicuramente dei glicosidi, perché con la loro basicità sono in grado di formare dei sali specifici come per esempio gli ossalati e/o i solfati o i meconati, nonostante presentino delle basse concentrazioni di cloridrati. Possono essere disposti in tutta la pianta, anche se generalmente una zona in particolare può contenerne una maggior quantità.

Gli alcaloidi, inoltre, sono in grado di salificare per via della base alcaloidea che presentano e che è solubile e può essere in grado di cristallizzare nella pianta; di conseguenza conferisce la capacità di salificare e il composto che è in grado di rispondere è quello idrofilo.

• Esistono anche piante che hanno un tenore molto alto contro le frazioni bassissime; in questi casi può essere proprio l’età della pianta che può influire, ma anche le variazioni stagionali. Anche la caffeina e la nicotina sono dei composti da tener sotto controllo, in quanto possono essere in grado di alterare la capacità della nostra pianta.

Non si è ancora capito bene quale sia la loro vera e propria funzione, anche se l’ipotesi più accreditata è che la presenza di certi metaboliti secondari difensivi siano i fondamentali e che agiscono producendo questi composti per difesa; altre teorie suppongono che certi prodotti sono formulati per via detossificazione oppure altre credono che certi prodotti siano usati nel momento del bisogno.

Definizione e classificazione degli alcaloidi

Quindi, si definisce alcaloide quella sostanza azotata che presenta come mattone biosintetico principale un AA che gli conferisce una caratteristica principale. Gli alcaloidi, di norma, sono eterocicli e in base all’AA che lo compone possono essere formati vari derivati:

• Dall’attività fisiologica che svolgono: funzione emetica → Emetina
• In base al nome della pianta da cui deriva → Atropina
• In base allo scopritore → Pelletierina
• In base alla droga e il nome specifico dalla quale si ricava → Cocaina
• In base al nome comune della droga → Ergotamina

È inoltre molto frequente l’aggiunta di un suffisso al nome dell’alcaloide per far capire che la struttura sia quella dell’alcaloide principale, ma che esplicano una funzione differente; il suffisso usato è -INA.

Definizioni specifiche:

• Vero alcaloidi: sono composti che presentano delle basi azotate eterocicliche biosintetizzate e con un’attività farmacologica specifica.
• Pseudo alcaloidi o cripto alcaloidi: sono tutti quei composti che non derivano dagli AA, come nel caso dell’efedrina e della capsaicina.
• Proto alcaloidi: sono quei composti in cui l’azoto lo si trova all’esterno e non sono basici, come nel caso dell’efedrina o della capsaicina.
• Genalcaloidi: sono i derivati N-ossidi di alcaloidi come nel caso della genatropina o geneserina.

Proprietà chimico-fisiche degli alcaloidi

• Sono sostanze quaternarie, perché contengono C, O, N, H
• Esistono casi in cui si parla di sostanze terziarie, visto che esistono alcaloidi anche privi di ossigeno che li rende più volatili, come la nicotina.
• Esistono anche in forma di sali idrosolubili; in questi casi si accumulano nei vacuoli e sono sotto forma di solidi e possono essere cristallizzati.
• Le basi alcaloidee, invece, sono poco solubili in acqua e di conseguenza NON sono cristallizabili, ma sono solubili in solventi organici.

La forma cristallina è molto importante, e di norma viene usata per la caratterizzazione delle sostanze che sono incolori, basiche e salificate. Se parliamo di composti otticamente attivi, la forma L è quella farmacologicamente più utile.

Un alcaloide è una sostanza che se viene trattata può dare dei precipitati solidi, che vengono chiamati reattivi precipitanti degli alcaloidi. È possibile utilizzare delle reazioni colorimetriche con diversi reattivi, come quello di Draghendorf che con gli alcaloidi, reagisce e forma un precipitato di colore rosso. Può essere utilizzato a livello di TLC o per lo screening di piante ignote. La differenza nella solubilità tra alcaloidi e i loro sali vengono sfruttati per permettere l’estrazione e la separazione dalla pianta da parte delle sostanze alcaloidee, quindi viene sfruttata la basicità dell’alcaloideo.

Nella droga polverizzata, sappiamo che è presente un alcaloide salificato e, di conseguenza, è possibile prendere una soluzione alcalina, in modo da unirla e ciò permette di ottenere gli alcaloidi in forma libera, mentre la soluzione acquosa resta la parte indesiderata. Se, invece, andiamo a trattare un alcaloide con una soluzione acquosa acidificata, è possibile che l’alcaloide torni compatibile in soluzione acquosa e, invece, venga considerato “impurezza” in solvente organico. Per andare a eliminare le impurezze, è necessaria un’altra alcalinizzazione e, di conseguenza, devo rifare lo stesso processo, facendo evaporare il tutto, mi resta il solvente puro. Quindi, anche in questo caso, vado a sfruttare le caratteristiche basiche più o meno pronunciate dell’alcaloide per estrarre un composto più puro possibile. Il composto purificato, poi, può essere analizzato con HPLC, GC, GC-MS o HPLC-MS oppure con delle tecniche immunoenzimatiche (ELISA) che vanno a sfruttare delle colorazioni specifiche per far sì che ci siano delle reazioni con gli alcaloidi.

Tipologie e usi degli alcaloidi

• Ipecacuana: è un derivato che deve sempre essere presente in farmacia, infatti è uno dei farmaci che viene considerato obbligatorio. Ad oggi, la droga che viene ricavata dalle radici di Cephaelis acuminata viene usata come emetico per espellere eventuali sostanze tossiche introdotte accidentalmente o meno, infatti è una pianta che provoca nausea e vomito; però NON viene utilizzata per trattare i casi di avvelenamento. L’Ipecacuana, al suo interno, presenta l’Emetina e la Cefelina, questi sono i principali alcaloidi, ma è possibile che all’interno ce ne siano anche altri. La presenza o meno di una concentrazione maggiore di alcaloidi rispetto ad altri, dipende solamente dalla specie che viene utilizzata che contiene dei rapporti differenti. L’attività, in genere, è sempre la stessa e possono fungere da potenti emetici oppure possono essere utilizzati per contrastare l’irritazione CTZ (Chemoreceptor Trigger Zone), per questi casi come agente correttivo è possibile utilizzare sia lo zenzero che l’ipecacuana.

Stiamo parlando di alcaloidi standard, perché in questi casi gli N sono presenti nella formula di struttura di composti eterocicli. Dosaggio: parlando di sciroppo per gli adulti, è consigliata la somministrazione di 15-30ml con 1-2 bicchieri di acqua, per quanto riguarda i bambini con età superiore ad 1 anno, sono consigliati 15ml di sciroppo, mentre per i bambini con età compresa tra i 6 mesi e un anno la concentrazione si abbassa a 5-10ml. Per i bambini con età inferiore ai 6 mesi è consigliata la supervisione di un medico per l’utilizzo dello sciroppo. Se al massimo dopo la seconda somministrazione non viene generato nessun tipo di effetto, allora, è consigliata una lavanda gastrica.

[Consiglio: questi composti vanno inseriti in un cassetto obbligatorio, con lo scadenzario a parte.]

Alcaloidi diterpenici

In questi composti manca la biosintesi dall’AA; e sono considerati alcaloidi perché generano sostanze tossiche solo se somministrati a basse dosi. Possono essere nocivi sia per contatto che per ingestione.

Aconito: è un esempio molto importante di alcaloidi diterpenici; la droga viene ricavata dal tubero di Aconitum napellus. 1g di droga fresca contiene da 2 a 10mg di Aconitina e può determinare la morte dopo solo 8h. La % di alcaloidi, in questo composto, può variare a seconda dei periodi di raccolta. Viene usata anche contro i dolori del nervo sciatico e può causare una paralisi delle terminazioni sensitive; essenzialmente tutte le piante che sono considerate tossiche sono in grado di agire sugli scambi tossici e possono attaccare sia le fibre muscolari che il sistema nervoso e causare danni irreparabili, portando alla morte. Le Aconitine, sono considerate le più tossiche tra gli alcaloidi conosciuti.

Un’intossicazione di alcaloidi diterpenici, causa entro 10-20 minuti un formicolio alla lingua ed entro 2-6 h può provocare una nausea con conseguente paralisi dei muscoli scheletrici che portano alla generazione di convulsioni e morte per paralisi respiratoria.

Alcaloidi che contengono i nuclei tropanici

Sono composti da esteri di alcoli tropanici con acidi alifatici o aromatici. La presenza dell’esterificazione è molto importante ed è ciò per cui vengono distinti da altri composti; questo genere di alcaloidi sono molto presenti nelle piante delle famiglie Solanaceae e Erythroxylaceae. Lo scheletro tropanico è composto da un anello pirrolidinico che viene condensato con un anello piperidinico; solo grazie al processo di condensazione è possibile che si generi un nucleo tropanico.

• Tra gli alcaloidi presenti nella famiglia delle Solanaceae troviamo:

• La Iosciamina e l’Atropina sono alcaloidi che vengono estratti dall’Atropa Belladonna e dalla Datura. Questi prodotti vengono ottenuti mediante l’esterificazione della Tropina con l’acido tropico in una reazione catalizzata da un’esterasi.
• Terapeuticamente, viene consigliato l’utilizzo di Buscopan, in quanto è più selettivo e presenta un’azione anticolinergica molto importante che può creare forte interazioni con i derivati di Atropina.

Atropina, Iosciamina e Scopolamina presentano:

• Un’azione parasimpaticolitica o anticolinergica
• Un’azione spasmolitica
• Un’azione midriatica
• Un’azione cardioacceleratrice

Nel caso di un utilizzo di dosaggio superiore ai 3mg è in grado di andare a stimolare la centrale nervosa e genera una paralisi letale del SNC. Quindi, a livello del SNC, la Iosciamina e l’Atropina sono in grado di generare un’azione sedativa e depressiva, mentre la Scopolamina è in grado di generare un’attività narcotica. L’azione anticolinergica può generare calore, cecità e secchezza delle fauci, che sono i sintomi tipici di chi è stato colpito da una sindrome tossica anticolinergica.

Atropa Belladonna: la droga può essere ricavata dalle foglie o dalle radici dell’Atropa Belladonna, e come componenti presenta l’1,7% di alcaloidi, nelle foglie, dei quali la iosciamina è quella presente in maggior quantità (98%); mentre per quanto riguarda la radice troviamo l’1% di alcaloidi.

Stramonio: in questo caso, la droga può essere ricavata dalle infiorescenze e dalle foglie, dalle quali si ottengono gli alcaloidi tropanici. Lo stramonio, ad oggi, non ha più nessun utilizzo fitoterapico, ma può essere usato per estrarre la scopolamina e la iosciamina. Non viene più utilizzato per via dell’IT che è molto sfavorevole e questo deriva dalla quantità di alcaloidi che è presente e può essere molto variabile all’interno delle foglie e dei semi. Un’intossicazione può generare la perdita di coscienza, oltre che generare una dilatazione delle pupille e delle allucinazioni; l’abuso di stramonio può provocare la morte del soggetto per via di una depressione del SNC.

Erythroxylaceae: fanno parte anche loro degli alcaloidi a nucleo tropanico e possono creare un’assuefazione molto complicata da eliminare, causando dei danni irreversibili nei confronti del SNC. Questi alcaloidi tropanici, sono dei derivati dell’ecgonina e della tropina.

Coca: il fitocomplesso viene prodotto dalle foglie di Erythroxylum coca. Questo fitocomplesso comprende la cocaina, la cis-cinnamoyl cocaina e la trans-cinnamoyl cocaina oltre che altri vari composti.

La cocaina, ad oggi, non viene più utilizzata in terapia se non come anestetico locale; una volta veniva usato in terapia come soluzione anestetica che veniva somministrata nell’orecchio, oramai questo uso è stato soppiantato. Ad oggi, viene utilizzata solamente come sostanza d’abuso ed è in grado di:

• Migliorare l’umore del soggetto che ne fa uso;
• Generare in lui euforia e una miglior performance fisica e atletica;
• Diminuisce temporaneamente il desiderio di dormire;
• È anche in grado di generare un senso di lucidità di pensiero oltre che una maggior allerta agli stimoli visivi, uditivi e tattili.

Parlando di fitocomplesso, in questo caso la quantità di cocaina è molto bassa e per quanto riguarda la foglia può essere masticata anche per ore generando degli effetti stimolanti che non sono molto differenti da quelli generati dalla somministrazione di caffeina, quindi, in questi casi genera solamente un effetto stimolante.

La cocaina, in genere, viene utilizzata molto per generare un aumento della performance; in questi casi la polvere viene inalata, questo può causare problematiche devastanti per via della mancanza di igiene e per via del superamento delle barriere difensive che possono causare, nel minore dei casi, una necrosi nasale. Se a questo aggiungiamo che vengono utilizzate delle banconote per inalare la polvere, questo può generare altre problematiche disparate. Un altro metodo, che viene considerato forse il migliore, è mediante l’inalazione dei vapori, in questo caso si ha un controllo differente della droga e forse è quello più pulito con effetti negativi minori.

La cocaina, inoltre, può essere iniettata per via endovenosa, per via sottocutanea o per via intramuscolare, in questi casi per l’aumento degli effetti e per essere assorbita ci vuole più tempo, anche se vengono generati degli effetti maggiori. In qualsiasi modo venga iniettata, questo crea problematiche varie, ma comunque devastanti ed il tutto è dovuto alla sterilità del prodotto; nel minore dei casi può generarsi una necrosi tissutale per via delle altre sostanze che sono presenti per via del taglio del prodotto.

Meccanismo d’azione della cocaina

La cocaina, agisce andando ad inibire il reuptake della dopamina da parte delle terminazioni nervose; infatti la cocaina agisce come prodotto dopamino-mimetico indiretto. Il blocco del reuptake causa un aumento della concentrazione del NSS nello spazio sinaptico a disposizione del recettore post-sinaptico che si traduce in:

• Aumento del livello di dopamina a livello delle terminazioni sinaptiche dei neuroni dopaminergici del SNC.
• La droga può andare a bloccare il riassorbimento presinaptico di norepinefrina e serotonina; questo effetto, inoltre, può causare l’esaurimento delle scorte di NSS del neurone presinaptico.

Il neurone presinaptico, per impulso, causa l’apertura delle vescicole e causa la trasmissione dell’impulso. La presenza dei recettori MAO e di un sistema specifico, fa sì che la pompa di ricattura della dopamina venga bloccata e causi un eccesso; a questo punto è la cocaina a creare un ingombro nel sistema nervoso.