Appunti Endocrinologia

Endocrinologia

Le ghiandole endocrine

Si dà il nome di ghiandole endocrine o a secrezione interna a quelle ghiandole, prive di condotti escretori, che versano il loro prodotto di secrezione, denominato ormone, direttamente nel sangue o nella linfa. L’ormone è generalmente una sostanza di tipo proteico, glicoproteico o steroideo la cui azione consiste nello stimolare la secrezione di altre ghiandole ed organi, denominati ghiandole ed organi bersaglio.

Gli ormoni regolano ogni reazione che avviene all’interno del nostro corpo, intervenendo in: funzioni del SNC e della sfera psichica, le risposte adattative metaboliche, lo sviluppo dell’accrescimento, l’attività sessuale e riproduttiva, l’apparato cardiocircolatorio, la crasi ematica, i metabolismi (glucidico, proteico, lipidico), l’equilibrio idro-salino, l’equilibrio minerale, l’apparato osteo-artro-muscolare, i processi infiammatori, il sistema immunitario.

Oltre alle ghiandole e alle numerose cellule endocrine, anche molte altre cellule, come ad esempio le cellule adipose, svolgono funzioni endocrine, trasformando o producendo ormoni (per esempio le cellule adipose sono in grado di trasformare il testosterone in ormoni femminili).

Patologie del sistema endocrino

Ipofunzione

• Primaria (l’ipoproduzione primaria è dovuta direttamente a una disfunzione della ghiandola che produce l’ormone interessato. Ad esempio, l’ipoproduzione primaria a livello tiroideo nel caso dell’asse Ipotalamo-ipofisi-tiroide si ha quando diminuisce la produzione di T3 tiroideo, questo causa una diminuzione del feedback negativo sul TRH e sul TSH)
• Secondaria (l’ipoproduzione secondaria è dovuta a una disfunzione nella secrezione di un ormone che agirà influenzando la secrezione dell’ormone interessato. Ad esempio, l’ipoproduzione secondaria tiroidea avviene quando la disfunzione avviene a livello dell’ipofisi, che producendo meno TSH causa di conseguenza una ridotta produzione di T3)

Iperfunzione

• Primaria (l’iperproduzione primaria è dovuta direttamente a una disfunzione della ghiandola che produce l’ormone interessato)
• Secondaria (l’iperproduzione secondaria è dovuta a una disfunzione nella secrezione di un ormone che agirà influenzando la secrezione dell’ormone interessato)

Patologia recettoriale

• Sindromi da resistenza
• Ipersensibilità
• Interazione ormone-recettore

La principale funzione del sistema endocrino è mantenere l’omeostasi dell’organismo. La parola “ormone” deriva dal greco e significa “mettere in movimento”, e definisce un messaggero chimico in grado di trasmettere segnali da una o più cellule alle cellule bersaglio. Gli ormoni vengono secreti dalle cellule endocrine, dove sono contenuti in granuli o vescicole e riversati direttamente nel tessuto circostante e/o nel torrente circolatorio, da dove raggiungono successivamente gli organi bersaglio, ove esplicano la loro specifica azione.

Gli ormoni possono infatti avere azione endocrina, ossia essere secreti da una ghiandola o cellula endocrina ed essere successivamente trasportati al tessuto bersaglio attraverso il torrente circolatorio. Possono anche agire su cellule adiacenti (azione paracrina), oppure sulla stessa cellula dalla quale sono stati prodotti (azione autocrina).

Ogni ormone può raggiungere tutti i punti dell’organismo, ha poi azione solo sulle cellule dotate di specifici recettori. Un singolo ormone può espletare il suo compito in più sedi e compiti diversi in sedi differenti, persino compiti opposti come è il caso, ad esempio, dell’adrenalina, che mentre aumenta il flusso sanguigno ai muscoli scheletrici lo riduce a livello del tratto gastro-intestinale. Il sistema endocrino non è dotato quindi di continuità anatomica, ma di continuità funzionale.

La produzione e liberazione di ogni ormone dipende da fattori stimolanti o inibenti e dalla concentrazione stessa dell’ormone con un meccanismo, che prende il nome di feedback. La cellula bersaglio è rappresentata da qualunque cellula dotata del recettore per un determinato ormone, che ha il compito di trasdurre il segnale all’interno della cellula stessa, che, a sua volta, organizza un’adeguata risposta.

Modalità di comunicazione tra le cellule

Esistono diverse modalità di comunicazione tra le cellule, che si differenziano sia per la distanza tra le cellule che comunicano sia per i messaggeri chimici utilizzati:

• Comunicazione diretta → attraverso gap junctions, il messaggero chimico viene inviato alle cellule a contatto
• Comunicazione autocrina → il messaggero chimico viene captato dalla cellula stessa che lo produce
• Comunicazione paracrina → attraverso fluido extracellulare, il messaggero chimico viene inviato alle cellule adiacenti
• Comunicazione endocrina → attraverso il sistema circolatorio, il messaggero chimico viene inviato a cellule distanti. Una volta entrato in circolo, il messaggero chimico esce dalla cellula per raggiungere le cellule bersaglio per gradiente di concentrazione, inoltre varia anche la permeabilità dei vasi dove c’è più bisogno di certe sostanze
• Comunicazione sinaptica → attraverso il bottone sinaptico, il messaggero chimico viene inviato sia alla cellula post sinaptica sia sugli altri neuroni circostanti (agendo a volte come ormone, a volte come neurotrasmettitore e altre volte come neuromodulatore)

Recettori e ligandi

Un recettore è una molecola che ha la funzione di riconoscere e ricevere un messaggio, per poi trasmetterlo all’interno della cellula bersaglio. La molecola che trasmette il segnale è detta ligando. Il ligando può attivare un recettore, rappresentando quindi un agonista, oppure bloccarne l’attivazione, comportandosi da antagonista. Il legame del recettore con il suo ligando è altamente specifico e saturabile.

La struttura delle molecole recettoriali prevede almeno due differenti domini: il primo è deputato al riconoscimento del ligando e il secondo è responsabile della generazione del segnale intracellulare. Gli ormoni hanno una conformazione tale da essere complementari a una regione della molecola recettoriale, rendendo possibile il riconoscimento e il legame ormone-recettore. Il grado di complementarità delle due parti determina l’affinità del ligando per il suo recettore.

Le molecole recettoriali, dopo aver legato l’ormone in modo specifico, possono trasmettere il segnale all’interno delle cellule bersaglio attraverso due principali modalità. Gli ormoni peptidici e le catecolamine si legano a recettori situati sulla membrana cellulare, generando segnali che regolano varie funzioni intracellulari. Gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei e l’acido retinoico interagiscono con recettori citoplasmatici o nucleari e formano un complesso ormone-recettore, generando il segnale all’interno della cellula bersaglio.

Il numero di recettori per cellula bersaglio può variare, essendo regolato da variabili fisiologiche o patologiche, che ne possono ridurre o aumentare la capacità di rispondere allo stimolo ormonale. La perdita di capacità di risposta dei recettori viene definita desensitizzazione e si può realizzare attraverso due meccanismi principali. Il primo meccanismo è caratterizzato dalla perdita di recettori (down-regulation) dovuta all’internalizzazione del recettore stesso nella cellula dopo l’interazione con il ligando.

Successivamente, il recettore può essere riciclato in membrana, ricostituendo una normale sensibilità agli stimoli ormonali. In alternativa, il recettore può essere distrutto, determinando una perdita della sensibilità agli stimoli ormonali fino a quando la cellula non sia in grado di sintetizzare ed esporre in membrana un’adeguata quantità di nuovi recettori.

Il secondo meccanismo si basa sulla modifica conformazionale del recettore, frequentemente attraverso fosforilazione dello stesso, che ne blocca l’attività. In questo modo la densità recettoriale non varia, ma la cellula risulta refrattaria agli stimoli ormonali.

Ligandi recettoriali

I ligandi recettoriali possono essere divisi in quattro categorie:

• Agonisti → determinano un’attivazione massima del recettore e quindi anche un effetto massimo.
• Agonisti parziali → suscitano una risposta incompleta, anche se presenti in elevate concentrazioni.
• Antagonisti → generalmente non hanno nessun effetto sul recettore, ma inibiscono competitivamente l’azione degli agonisti o degli agonisti parziali. Affinché questo si realizzi è necessario raggiungere concentrazioni di antagonista molto più elevate di quelle alle quali si verifica l’effetto dell’agonista.
• Agenti inattivi → composti che dimostrano affinità per un determinato recettore, ma non modificano l’effetto di agonisti o antagonisti per tale recettore.

Gli ormoni possono essere classificati in base alla struttura (in ormoni steroidei, ormoni peptidici ed aminoacidi modificati) e in base al meccanismo d’azione.

Gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei sono lipofili e viaggiano nel torrente circolatorio associati a proteine di trasporto, che ne garantiscono la solubilità e ne prolungano l’emivita. Gli ormoni steroidei sono in grado di attraversare le membrane delle cellule bersaglio, giungendo direttamente a contatto con i loro recettori citoplasmatici o nucleari.

Gli ormoni steroidei, dopo essere stati secreti, raggiungono la propria cellula bersaglio, all’interno della quale interagiscono con specifici recettori, detti recettori nucleari. Questi ultimi sono rappresentati da proteine dotate di tre domini: un dominio amino-terminale variabile, un dominio centrale, deputato all’interazione con il DNA, e un dominio carbossi-terminale che si lega con l’ormone.

Il legame ormone-recettore provoca una modifica conformazionale del complesso recettoriale, che acquisisce notevole affinità per specifiche regioni del DNA, dette elementi responsivi che regolano la trascrizione in senso positivo (induzione) o negativo (repressione). L’interazione del complesso ormone-recettore con tali regioni causa l’attivazione o la repressione dell’espressione di specifici geni.

Gli ormoni steroidei sono infatti in grado di modificare la trascrizione genica, modificando, di conseguenza, la produzione del rispettivo RNA messaggero e quindi della proteina che ne deriva mediante la traduzione. Sembra inoltre che gli ormoni steroidei abbiano azioni non-genomiche, attivando vie di trasduzione del segnale tipiche degli ormoni peptidici. L’effetto finale è rappresentato, in ogni caso, dalla modifica dei processi metabolici della cellula.

Gli ormoni steroidei, prodotti a partire dal colesterolo, vengono prodotti in base alla disponibilità di enzimi, quindi producono un ormone piuttosto che un altro in base ai diversi enzimi presenti, alla quantità dei vari enzimi e all’attivazione di questi enzimi. Un’attività troppo elevata oltre che favorire una particolare via per la formazione ormonale sfavorisce le altre vie, così da causare uno squilibrio ormonale.

Gli ormoni peptidici, gli aminoacidi modificati e le catecolamine sono idrosolubili e si legano a specifici recettori di membrana che, a loro volta, generano secondi messaggeri all’interno delle cellule bersaglio. Gli ormoni peptidici sono rappresentati da oligopeptidi o proteine, solitamente sintetizzati come precursori, detti preormoni, che divengono attivi solo dopo essere stati modificati all’interno della cellula secernente. Dopo essere stati secreti, tramite il torrente circolatorio o i liquidi interstiziali, gli ormoni peptidici, che generalmente hanno un’emivita breve, raggiungono la cellula bersaglio, ove interagiscono con specifici recettori di membrana.