appunti di patologia generale, immunologia e medicina trasfusionale

PATOLOGIA GENERALE

La patologia generale è la scienza che si occupa dell’analisi dei fenomeni morbosi e dello studio dei

meccanismi patogenici sotto un punto di vista morfologico, biochimico e molecolare.

Rudolf Virchow è considerato il padre della patologia moderna; egli affermava che tutte le forme di

malattia hanno inizio da alterazioni molecolari o strutturali a livello cellulare

La malattia è definita dall’OMS come un’anormalità morfologica funzionale e/o psichica

In generale le malattie hanno origine da alterazioni dei meccanismi omeostatici dell’organismo;

queste alterazioni possono alimentare la progressione di una malattia, che può raggiungere lo stato

cronico.

La risposta alterata dei meccanismi omeostatici a un danno può essere esagerata rispetto allo

stimolo.

La maggior parte delle malattie consiste in effetti collaterali indesiderati di meccanismi omeostatici

e rischi ambientali. I processi patologici elementari che regolano le risposte dell’organismo sono

infiammazione, degenerazione cellulare, neoplasie e malattie congenite e ereditarie.

Mediante le sperimentazioni, la patologia generale:

1. Identifica le cause della malattia (eziologia)

2. Stabilisce i rapporti tra causa lesiva e effetto patogeno (patogenesi)

Adattamento cellulare e risposte ai danni

L’adattamento cellulare può essere compromesso da danni subiti dalla cellula su vari livelli

- a livello metabolico si hanno danni di tipo biochimico

- a livello strutturale si possono avere danni di alterazione morfologica (atrofia, ipertrofia, iperplasia,

metaplasia)

Ogni danno può essere reversibile o irreversibile; i suoi effetti dipendono dalla durata, natura,

numero e tipo di cellule colpite e dalla loro capacità rigenerativa

Atrofia: si divide in fisiologica e patologica; quest’ultima è causata da disuso (riduzione del carico di

lavoro), deficit alimentare, carenza di innervazione, riduzione dell’apporto ematico, nutrizione

inadeguata, perdita della stimolazione endocrina, pressione eccessiva

Ipertrofia: si divide in fisiologica e patologica; questa è causata dall’aumentata richiesta funzionale

a monte di restringimenti di un organo cavo (le cellule è come se si ingrandissero). È il risultato di

un’aumentata produzione di proteine indotta da sensori meccanici, fattori di crescita e agenti

vasoattivi.

Iperplasia: si divide in fisiologica e patologica; quest’ultima è causata da un grande stimolo

ormonale, come compensazione a seguito di perdita di funzione cellulare, da infezioni virali.

Metaplasia: si sviluppa a seguito di stimolo irritativo cronico, e se persiste può diventare una

neoplasia. Colpisce il tessuto epiteliale o connettivo: da un epitelio cilindrico si passa ad uno

squamoso stratificato. È il risultato della riprogrammazione delle cellule staminali del tessuto o

mesenchimali indifferenziate, dovuta a segnali di diversa natura. Può essere anche causata da un

deficit di vitamina a o dalla regolazione genica.

DANNO E MORTE CELLULARE

Le risposte adattative possono svilupparsi solo se lo stimolo lesivo può essere tollerato dalle cellule

colpite; superati i limiti delle capacità ad attive la cellula va incontro a morte per:

- necrosi: si tratta di una morte accidentale conseguente a stimoli patologici come traumi, veleni,

tossine, ischemia

- apoptosi: È una morte cellulare programmata e regolata. Si tratta di un meccanismo fisiologico che

può essere indotto da stimoli patologici

Necrosi

In questa condizione la cellula subisce modificazioni morfologiche, avete un aumento del calcio

intracellulare e l’attivazione della proteasi, oltre che ad una crescente disorganizzazione del

citoscheletro e danneggiamento delle membrane. Inoltre, si ha la digestione da parte dei lisosomi

delle strutture cellulari, e la degradazione del DNA

Le figure mieliniche sono strutture necrofile; masse concentriche di fosfolipidi di membrana, dovute

alla distruzione delle cellule durante la necrosi. Prendono questa denominazione perché molto simili

alla mielina

Quadri di necrosi tissutale

- Coagulativa: tipica dei danni ischemici, si trovano nei tessuti a valle dei vasi ostruiti/danneggiati

L’impalcatura viene mantenuta, poiché vengono degradati anche gli enzimi litici che dovrebbero

eliminare le cellule morte. Non si verifica nell’encefalo. Un’area che presenta questo tipo di necrosi

viene anche detto “infarto”

- Colliquativa: vi è una digestione enzimatica del tessuto danneggiato (al contrario della necrosi

coagulativa) - è tipica delle infezioni batteriche o fungine, che scatenano l’accumulo di leucociti e la

liberazione di enzimi. Si crea il pus, una sostanza formata da neutrofili morti

- Gangrenosa: non è il quadro di una morte cellulare specifica, si tratta di un termine utilizzato per

la necrosi che avviene al livello degli arti. È una necrosi coagulativa, ma colpisce più livelli di tessuto.

Può essere umida (se si sovrappone un’infezione batterica) o gassosa (instaurazione di microbi

anaerobi)

- Caseosa: tipica delle infezioni da tubercolosi, si caratterizza per un aspetto bianco-friabile, e dopo

la lisi fagocitaria può rimanere una cavità. Al microscopio si nota la presenza di detriti e di un focolaio

infiammatorio detto granuloma

- Steatonecrosi: anche questo termine non indica una situazione specifica; si verifica in tessuti

contenenti molti grassi (tessuto adiposo) ed è per questo detta necrosi grassa.

- Fibrinoide: è tipica delle reazioni immunitarie che coinvolgono vasi sanguigni, con deposito sulle

pareti arteriose di immunocomplessi (antigene+anticorpo) che, insieme alla fibrina fuoriuscita dai

vasi, conferiscono una colorazione rosa

Cause di danno cellulare

Carenza di ossigeno (ipossia), agenti fisici, agenti chimici e farmaci, agenti infettivi, reazioni

immunologiche, alterazioni genetiche, squilibri nutrizionali

I principali meccanismi del danno cellulare coinvolgono funzioni indispensabili e sono i principali

bersagli dell’azione lesiva che determina il passaggio a danno irreversibile.

- deplezione ATP: le principali cause sono ipossia, mancanza di nutrienti, danno a livello

mitocondriale e azione di tossine.

- disfunzione mitocondriale: è dovuto all’aumento di calcio, ipossia o tossine. Il mitocondrio è

suscettibile a ogni forma di danno; di conseguenza la produzione di ATP può essere facilmente

compromessa

- danno di membrana: questa libera le proteine che la compongono, e la cellula va in apoptosi

Perdita dell’omeostasi del calcio: un aumento dello ione calcio intracellulare porta all’attivazione di

enzimi con potenziali effetti deleteri per la cellula, come ATPasi (che degrada ATP), fosfolipasi

(promuovono il danno di membrana) ed endonucleasi (frammentano il DNA).

Un aumento di calcio induce inoltre un aumento della permeabilità cellulare e l’apoptosi.

Danno da radicali liberi

Sono specie chimiche altamente reattive, con alta presenza di elettroni, che favoriscono le reazioni

di ossidazione (danno da stress ossidativo)

Questo danno è causato da irradiazioni, è tipico delle ischemie e riperfusione, invecchiamento

cellulare e uccisione dei microorganismi mediata da fagociti.

Fra i radicali liberi c’è l’ossido di azoto NO, generato da endoteli e durante le reazioni redox del

metabolismo.

RIASSUNTO SUI ROS: esistono tre reazioni importanti nel danno cellulare

- perossidazione lipidica della membrana, in presenza di ossigeno i Rose reagiscono con i legami

doppi dei grassi insaturi della stessa e formano perossidi instabili e reattivi

- alterazione ossidativa delle proteine, causata dall’ossidazione delle catene laterali e dalla

formazione di legami crociati, con modificazione strutturale e conformazionale

- danni al DNA: sono indotti da sostanze mutagene o dai radicali liberi, raggi ultravioletti che vanno

a formare dimeri tra le pirimidine, di conseguenza l’elica non si accoppia. Quando il danno al DNA

diventa eccessivo, la cellula va in apoptosi

Danno ischemico ed ipossico sono diversi: In caso di danno da ipossia la cellula (se capace) può

comunque effettuare la glicolisi, mentre nei casi di danno ischemico la cellula non può svolgere le

sue funzioni. Generalmente, nei danni ischemici manca anche il substrato per gli enzimi; si tratta di

un danno più veloce rispetto a quello ipossico

Danno da riperfusione: rende ancora più evidente il danno da ischemia – aumento della morte

cellulare. Può essere dovuto al fatto che nel momento in cui un tessuto viene riossigenato, questo

fa ripartire l’attività e quindi alcune cellule danneggiate muoiono.

C’è anche un effetto dovuto al fatto che durante un danno ischemico si attiva una risposta

leucocitaria.

DANNI CAUSATI DA AGENTI CHIMICI

Danno diffuso: variazioni del pH, solubilizzazione di componenti cellulari, denaturazione delle

proteine

Danno selettivo: quando gli agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare (veleni o

tossine)

Danno diretto: causato dalle sostanze ex cloruro di mercurio, chemioterapici antineoplastici

Danno indiretto: causato da una sostanza derivata per modifica da parte dell’organismo (ex danno

da radicali liberi)

Apoptosi

È una RCD (regulated cell death). Parlando di RCD, esiste la necroptosi, un meccanismo intermedio

tra necrosi e apoptosi – ha lo stesso funzionamento di quest’ultima, ma una volta che il processo si

è verificato si manifesta come una necrosi. Ci sono varie forme di morte cellulare regolata (ex

neptosi)

L’apoptosi può essere un processo fisiologico, come metodo di autoregolazione di proliferazione

cellulare, o indotto da stimoli patologici (necrosi è solo patologica), come i danni al DNA da

radiazioni.

Nei casi di apoptosi ci sono dei cambiamenti morfologici diversi da quelli causati dalla necrosi

1. Riduzione del volume cellulare

2. Addensamento della cromatina

3. Alterazioni membrana plasmatica

4. Si formano i corpi apoptotici, che vengono fagocitati senza però risposta infiammatoria:

quest’ultima caratteristica distingue l’apoptosi dalla necrosi

Accanto a questi cambiamenti morfologici se ne trovano anche di biochimici, a carico delle

membrane e del nucleo. La loro attivazione, innescata dal taglio delle proteine, porta a rottura del

DNA, al livello del nucleo, ad opera degli enzimi endo-nucleasi. Vengono tagliati frammenti

caratteristici, con dimensioni standardizzate.

L’apoptosi può essere indotta da due vie diverse; una intrinseca mitocondriale (quella principale) ed

una estrinseca recettoriale

Via mitocondriale: si ha un aumento della permeabilità di membrana, vengono rilasciate molecole

pro-apoptotiche che innescano la morte programmata. Se il danno è causato da danni al DNA, il

reticolo endoplasmatico viene stressato e si attiva la necrosi.

Una volta che gli effettori apoptotici vengono attivati, questi si inseriscono nella membrana

mitocondriale e formano dei canali, alterando la permeabiltà di membrana. Viene rilasciato il

citocromo c, che va ad ativare le caspasi

Via recettoriale: i recettori si legano agli stimoli, attivando una via di segnalazione alle caspasi

Entrambe le vie terminano quindi con l’attivazione delle caspasi.

Si possono avere patologie dovute ad un eccesso (ex malattie neurodegenerative) o

malfunzionamento di apoptosi (tumori o malattie autoimmuni)

Autofagia

È un processo in cui una cellula digerisce parti di se stessa.

È uno di quei meccanismi che innesca la necroptosi e si manifesta in numerose patologie

neurodegenerative.

Malattie da accumulo

Sono dette anche processi regressivi o degenerazioni cellulari, dove si accumula un qualsiasi tipo di

molecola biologica. Si possono avere accumuli esogeni (sostanze extracellulari) o indogeni (sostanze

intracellulari). Si distinguono 4 alterazioni

1. La sostanza è prodotta normalmente ma la sua eliminazione è rallentata

2. La sostanza è sintetizzata eccessivamente

3. La sostanza viene accumulata per difetti del catabolismo

4. La sostanza esogena (ex polvere di carbone) non può essere degradata o smaltita

Ci sono alcune grandi classi di malattie:

Nelle malattie lisosomiali, il materiale endogeno accumulato non può essere degradato a causa

della mancanza di un enzima. Spesso queste malattie sono dovute alla mutazione di geni codificanti

per questi enzimi

Nelle lipidosi si ha l’accumulo di lipidi; sono malattie ereditarie e gli accumuli si verificano nel tessuto

nervoso o nel miocardio. L’accumulo dei lipidi coinvolge tutte le classi, e si comporta diversamente

a seconda del lipide e di come avviene l’accumulo. In queste situazioni, i vacuoli pieni di lipidi

spingono il nucleo verso la periferia.

Queste malattie sono associate a metabolismo alterato.

Un aumento causato dalla sintesi si osserva invece nella steatosi epatica.

Un accumulo di colesterolo è detto colesterolinosi, e si suddivide in tanti vacuoli, dando alla cellula

un aspetto “schiumoso”. Spesso dipende da un aumento apporto alimentare o ha cause ereditarie.

L’accumulo può essere localizzato o meno.

L’accumulo legato alla dieta implica le placche aterosclerotiche.

In condizioni genetiche si possono verificare dei piccoli noduli gialli sulla superficie cutanea,

soprattutto delle palpebre

Proteine: possono accumularsi per vari motivi; quello principale è dovuto a difetti di folding

proteico, dove la proteina non assume la corretta conformazione. Il reticolo endoplasmatico viene

quindi modificato e la cellula va in apoptosi.

- gocciole di riassorbimento a livello dei tubuli prossimali del rene: questo fenomeno è osservabile

nelle patologie renali che causano la perdita di proteine nelle urine, indicendo così un aumento del

riassorbimento proteico.

- sintesi eccessiva di proteine di secrezione, avviene nelle plasmacellule (linfociti B maturi che

rilasciano anticorpi)

Le proteine sono dette fibrillari quando hanno il folding a foglietto beta, determinata da mutazioni

del gene specifico, o in seguito a condizioni esterne (pH)

Malattia spongiforme trasmissibile (ex mucca pazza, dette malattie da prione): la proteina prionica

ha una conformazione regolare ad alfa-elica; nei bovini assume una conformazione diversa. Con

l’eccessivo consumo di carne bovina con questa conformazione, le proteine dell’essere umano

possono modificarsi ed assumere la stessa conformazione.

Ci possono essere malattie date da accumulo di glicogeno o pigmentazioni patologiche (ex

bilirubina)

Glicogenosi: insieme di patologie ereditarie caratterizzate da un difetto di funzione di uno degli

enzimi implicati nel metabolismo del glicogeno. Ne consegue un anomalo accumulo in tessuti diversi

del glicogeno non utilizzato. A seconda della proteina alterata, si hanno vari tipi di glicogenolisi che

differiscono per la sede di accumulo, quantità e qualità di glicogeno accumulato, per la gravità,

sintomatologia ed evoluzione. Sono contraddistinte da un numero romano o dal nome di chi le ha

descritte.

Pigmentazioni patologiche: accumulo di pigmenti in sedi dove normalmente sono presenti in

piccole quantità, oppure comparsa in nuove sedi per degenerazione o infiltrazione.

Si depositano sia in forma diffusa che come granuli

Amiloidosi: si tratta di un eterogeneo gruppo di malattie caratterizzate dalla deposizione in sede

extracellulare di materiale proteico-fibrillare. Sostanze extracellulari patogeniche compaiono in

diverse situazioni cliniche. I principali costituenti dell’amiloide sono fibrille proteiche le cui subunità

variano nelle differenti forme di malattia.

È causata da un anomalo assemblaggio (folding) delle proteine depositate nei tessuti extracellulari,

alterandone la funzione. Queste si associano tra loro, portando alla formazione di accumuli nei

tessuti. La variabilità delle condizioni associate ad amiloidosi può essere dovuta a eccessiva

produzione di proteine predisposte al folding.

Calcificazione: si può dividere in distrofica o metastatica, a seconda che avvenga (rispettivamente)

a seguito di necrosi o in tessuti sani, dovuta ad ipercalcemia

Distrofica: di solito il deposito è innescato dai danni di membrana, dove i fosfolipidi si legano al calcio

Metastatica: dovuta ad un’alterazione del metabolismo

Invecchiamento cellulare

Progressiva perdita di efficienza dei meccanismi di conservazione dell’omeostasi biologica dovuta a

fattori genetici e ambientali. La cellula ha una ridotta capacità proliferativa. Dal punto di vista

patologico esistono malattie caratterizzate dall’invecchiamento precoce o legate

all’invecchiamento.

Vi è un contributo importante del danno del DNA (invecchiamento precoce)

Studi hanno dimostrato che diminuire l’apporto calorico aiuta ad allungare le aspettative di vita.

Malattie genetiche

Si tratta di malattie ereditarie, possono essere correlate a mutazione di un singolo gene (malattie

mendeliane), cromosomiche (riguardo la struttura o il numero), multigeniche complesse

(multifattoriali), a trasmissione atipica (mitocondriali) e la cui trasmissione è influenzata da

imprinting genomico o mosaicismo gonadico

MUTAZIONI

Sono modificazioni permanenti del DNA

- puntiformi: interessano un sono gene, se colpiscono cellule somatiche non sono trasmissibili,

mentre se colpiscono le cellule germinali allora la malattia diventa ereditaria.

Missenso, nonsenso, silenti.

Possono essere nella sequenza codificante e causano modificazione funzionale della proteina. Se si

tratta di piccole modificazioni possono essere conservative o causare una prematura interruzione

genica, con mancanza della proteina. Possono avvenire in sequenze non codificanti ma regolatorie

(ex promotori), che causano una marcata riduzione o assenza di trascrizione, o causano splicing

difettoso degli introni.

- da inserzione o delezione di una coppia di basi: sono dette mutazioni frame-shift se coinvolgono

più coppie, si ha la codificazione di una proteina anomala

- mutazioni da triplette