Appunti di Patologia generale e immunologia, modulo Patologia generale

SISTEMA

della permeabilità

3. FEGATO: perturbazione del metabolismo e isulio-resistenza: iperglicemia, dovuta non solo a citochine ma

anche al rilascio di catecolamine e cortisolo. Il fegato è tempestato dalla presenza di citochine e dalle

catecolammine prodotte da SNC e macrofagi. Il metabolismo di glucosio e acidi grassi viene scombinato.

4. della COAGULAZIONE: interruzione dell'omeostasi della coagulazione con coagulopatia che va dal

SISTEMA

crollo della conta piastrinica (EMORRAGIA) alla COAGULOPATIA INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (TROMBOSI).

Si ha una prima fase, definita emorragica, perché i sistemi della coagulazione non riescono ad essere più attivi

e poi si passa all’eccesso opposto, ovvero ad una coagulazione iperattiva. Nel paziente si formano trombi e il

paziente va incontro alla DISSEMINATA. Si formano trombi a livello dei vasi,

COAGULOPATIA INTRAVASCOLARE

in qualsiasi distretto. I pazienti Covid morivano per eventi di tipo trombotici legati alla sepsi.

Gli stimoli possono essere (SEPSI:

INFETTIVI

virali, batterci) o (non infettivi: traumi,

STERILI

ustioni, pancreatite da calcolosi biliare,

ischemia, emorragia). Alcune pancreatite

sono dovute dai calcoli biliari, che

danneggiano le cellule pancreatiche).

Nel caso in cui l’infiammazione sistemica è

causata da un agente infettivo la SIRS viene

chiamata SEPSI, un’infiammazione sistemica

che non si è risolta. Se non vi è la presenza di

un patogeno, ma se siamo in presenza di uno stimolo sterile si parla di STERILE.

SIRS

SIRS + INFEZIONE (patogeno) àSEPSI

o SEPSI + FALLIMENTO SINGOLO-ORGANOàSEPSI SEVERA

o SEPSI SEVERA + FALLIMENTO MULTI-ORGANOàSHOCK SETTICO

o

Quest’ultimo è determinato dalla riduzione della gittata cardiaca e/o dell’apporto di sangue ai tessuti che causa

IPOPERFUSIONE e IPOSSIA, fino ad arrivare a livello cardiaco, con la morte del paziente.

Oltre allo shock settico, si può verificare:

1. SHOCK CARDIOGENICO → infarto miocardio, embolia polmonare

2. SHOCK IPOVOLEMICO → perdita di sangue: emorragia, fluidi: traumi, ustioni

3. SHOCK ANAFILATTICO → esposizione ad allergeni, farmaci 117

SEPSI

È la SIRS causata da agenti infettivi. Gli elementi chiave che la distinguono sono:

1. RICONOSCIMENTO PATOGENO:

PRRs: principalmente TLR4

o PAMPs: endotossine (Gram -) e entero/esotossine (Gram +)

o DAMPs: principalmente HMGB1

o

2. MEDIATORI dell’INFIAMMAZIONE

Citochine: IL-1β / TNFɑ

o (ruolo chiave!!!)

Sistema di complemento: C5a

o

3. SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

RUOLO DEL C5A Il C5a è considerato come un

mediatore dell’infiammazione

che viene attivato per

risolvere, attraverso una

risposta infiammatoria, la

situazione infiammatoria che

si è creata a causa

dell’esposizione ad un

patogeno.

Nel caso della sepsi, ha tutto

fuorché un ruolo protettivo,

anzi innesca e sostiene la

risposta infiammatoria che

quindi non riesce ad essere

spenta.

Target: Macrofagi

o Cellule endoteliali (dove è responsabile della produzione del TISSUE FACTOR della

àresponsabile

o coagulopatia intravasale disseminata)

Cardiomiociti del difetto della contrattilità cardiaca e riduzione della gittata cardiaca.

àresponsabili

o

Il C5a a livello dei macrofagi sostiene la tempesta citochinica: mantiene alti i livelli di citochine infiammatorie. A livello

della cellula endoteliale è responsabile della deregolazione del sistema di coagulazione in senso ipercoagulativo:

innesca la coagulazione disseminata intravascolare. A livello del cardiomiocita è responsabile della diminuzione della

contrattilità (che il cardiomiocita cerca poi di affrontare) ed è quindi responsabile della disfunzionalità cardiaca e

dell’arresto cardiaco.

Se andiamo ad analizzare la coagulopatia intravascolare disseminata, vediamo che il C5a gioca un ruolo fondamentale

nell’innesco dell’attivazione della TROMBINA e la formazione del trombo perché il C5a esprime l’attivazione del tissue

118

factor che va ad attivare cascata della coagulazione. La coagulazione, la fibrinolisi e il sistema del complemento sono

tra loro altamente interconnessi nel determinare il quadro di coagulopatia disseminata.

Non solo il C5a rappresenta l’elemento di snodo di questi tre sistemi ma abbiamo altri meccanismi di interazione tra

questi sistemi, che hanno sempre come effetto finale la formazione di trombina e del trombo.

C5a è lo snodo chiave tra questi 3 sistemi

per l’induzione della coagulopatia

intravascolare disseminata nelle condizioni

di sepsi. Coagulazione, complemento e

fibrinolisi sono connesse tra loro.

Il fattore C5a inibisce la fibrinolisi e aumenta

l’efficienza di attivazione della cascata della

coagulazione.

Oltre al ruolo del C5a nella coagulopatia

intravascolare disseminata ci sono altri 2

elementi importanti su cui C5a ha effetto:

1. A carico dei neutrofili: induce una

dei pathway di signaling che

paralisi

portano ad una incapacità del

neutrofilo di fare killing dei patogeni perché vengono inibiti i meccanismi dipendenti dalla NADPH ossigeno

dipendenti dalla NADPH ossidasi. Quindi c’è una presenza eccessiva dei patogeni che non riescono ad essere

eliminati dai neutrofili, immunocomprissione

2. Un altro quadro di immunocomprissione è l’effetto del C5a sui linfociti: il C5a induce un effetto delle caspasi

che portano alla apoptosi dei linfociti stessi

Abbiamo un quadro di una risposta infiammatoria esacerbata in cui il C5a, che è lo snodo chiave, in realtà sostiene

anche risposte di tipo antinfiammatorio perché causa incapacità delle cellule del sistema immunitario di montare una

corretta:

• risposta infiammatoria innata come nel caso dei neutrofili

• risposta infiammatoria adattiva ad opera dei linfociti.

Nelle fasi finali della sepsi, infatti, si verifica

la PARALISI IMMUNITARIA

Quando un paziente va in shock settico, ad

un certo punto gli antinfiammatori non

fanno più nulla, perché il C5a è responsabile

della paralisi immunitaria. Si induce

l’infiammazione fino a non controllarla più e

poi ad un certo punto la si spegne. Questo

accade perché (la

il C5a inattiva i neutrofili

parte dell’immunità innata) (la

e i linfociti

parte dell’immunità adattativa).

Al contrario di quello che si potrebbe

pensare, il paziente non sta meglio perché, 119

oltre ad avere un casino generale a livello di organi (il paziente è ricoverato in ospedale), ha il SI paralizzato e quindi è

completamente immunodeficiente. Il paziente muore per infezioni nocosomiali, cioè infezioni da microrganismi che

stanno in ambienti ospedalieri. Nocosomiali indica le infezioni che si verificano a livello ospedaliero.

Il paziente muore perché subentra un’infezione secondaria che non è in grado di risolvere. Per capire se c’è paralisi

immunitaria si fa un prelievo del sangue, ma di solito il paziente muore prima.

CONNESSIONE TRA SISTEMA IMMUNITARIO E SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Nella transizione dalle fasi iniziali della sepsi, caratterizzate dalla risposta

immunitaria iperattivata, alle fasi finali, caratterizzate da paralisi

immunitaria, gioca un ruolo importante il snc. il snc è fortemente

con il sistema immunitario (già visto che alcuni mediatori

interconnesso

solubili sono neurotrasmettitori: serotonina).

Il sistema nervoso autonomo ha due componenti:

1. (FIGHT or FLIGHT): nervi simpatici e surrene

simpatico

2. (REST or DIGEST): nervo vago

parasimpatico

Il SNA controlla le funzioni vitali (frequenza cardiaca, frequenza respiratoria,

digestione, temperatura corporea) in modo opposto.

Il sistema SIMPATICO utilizza le come neurotrasmettitore. I

CATECOLAMINE

principali componenti periferici sono e

neuroni simpatici surrene

Il sistema PARASIMPATICO utilizza l’ACETILCOLINA come neurotrasmettitore. Il nervo periferico principale è il nervo

vago.

INFIAMMAZIONE SISTEMICA INFIAMMAZIONE E SNC

“The mind has great influence over the body, and maladies often have their origin there.” Molière (1622–1673).

C’è una stretta connessione tra SI e SN, che lavorano insieme per infiammatoria. Il sistema

sostenere la risposta

nervoso regola la risposta infiammatoria in tempo reale, così come controlla la frequenza cardiaca e altre funzioni

vitali.

Tre meccanismi principali sono coinvolti:

1. Espressione di neurotrasmettitori e recettori da parte dei leucociti

2. Sistema nervoso autonomo: riflesso infiammatorio

3. Asse ipotalamo-ipofisi-surrene: produzione di glucocorticoidi (Lezione 8…)

ESPRESSIONE DI NEUROTRASMETTITORI E RECETTORI DA PARTE DEI LEUCOCITI

Il sistema nervoso autonomo ha due funzioni opposte: 120

- Il è (via catecolamine) nelle prime fasi della sepsi: le sono in

SIMPATICO PRO-INFIAMMATORIO catecolammine

grado, legandosi ai presenti sulla superfice dei (es. macrofagi), di indurre il rilascio di

recettori adrenergici leucociti

mediatori proinfiammatori e quindi di sostenere la risposta pro-infiammatoria nelle prime fasi della sepsi.

- Il è (via

PARASIMPATICO ANTI-INFIAMMATORIO

acetilcolina) interviene nelle ultime fasi della sepsi.

Grazie all’acetilcolina agisce sui (che

macrofagi

esprimono il recettore per l’acetilcolina) nelle ultime

fasi della sepsi, inducendo una diminuzione dei fattori

pro-infiammatori, sopprimendo la risposta

infiammatoria e innescando la immunitaria, che

paralisi

si verifica nella fase tardiva della sepsi.

RIFLESSO INFIAMMATORIO

Il sistema parasimpatico attraverso il nervo vago e Ach è in

grado di chiudere il “circuito infiammatorio” È un circuito

neurale che regola le risposte immunitarie.

Essendo un riflesso ha:

• un arco AFFERENTE: dalla periferia comunica al SN che

è in corso l’infiammazione. È attivato da citochine pro-

indotte dalla presenza di PAMPs e

infiammatorie

DAMPs nei macrofagi.

• un arco EFFERENTE: in uscita dal SN. Attiva, con la

trasmissione attraverso il nervo vago di

CATECOLAMINE, i macrofagi e le cellule T residenti di

vari organi, tra cui milza, fegato, tratto gastroenterico. I

macrofagi e cellule T, attraverso l’acetilcolina,

stimolano i macrofagi presenti nella sede del danno

(quei macrofagi che erano stati triggerati dai PAMPs E

DAMPs a produrre citochine infiammatorie) a ridurre la produzione di mediatori infiammatori.

I macrofagi, infatti, attivano i mediatori dell’infiammazione, che mediano la risposta infiammatoria di queste

cellule, che conte