Appunti di Patologia generale

Patologia generale

Patologia significa letteralmente studio della sofferenza ed è una disciplina di connessione tra la biologia di base e gli aspetti clinici. Le discipline cliniche sono: dermatologia, oftalmologia, radiologia, psichiatria, anestesiologia, odontoiatria, ginecologia, pediatria, medicina interna, chirurgia, ostetricia. Partendo dalla patologia generale alla patologia sistemica.

Lo scopo della patologia è la ricerca finalizzata all'individuazione delle cause che inducono l'alterazione delle strutture e delle funzioni dell'organismo responsabili delle manifestazioni patologiche, dei meccanismi attraverso i quali le cause riescono a provocare danno alterando lo stato di salute e dei processi reattivi con cui l'organismo risponde agli insulti patogeni che lo colpiscono al fine di ristabilire la precedente condizione di integrità.

Sottodiscipline della patologia

È possibile suddividere la patologia in:

• Etiologia: studio delle cause che producono la malattia.
• Patogenesi: come la malattia si manifesta e si evolve.
• Epidemiologia: studio del verificarsi della malattia in relazione ai possibili fattori causali.
• Malattie: descritte come mono-fattoriali, ma non lo sono quasi mai. Intervengono più fattori o cause, di cui una principale e altre secondarie o concause.

La salute è l'insieme delle condizioni e delle attività fisiche e psichiche che permettono di reagire a stimoli interni ed esterni e di ristabilire la condizione fisiologica. La guarigione è il ripristino della condizione omeostatica.

Adattamento patologico

Se la patologia permane si va incontro ad un adattamento, degli esempi sono:

• Ipertrofia: aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule.
• Iperplasia: aumento del volume di un organo in seguito a aumento del numero delle cellule.
• Ipotrofia: diminuzione del volume di un organo per diminuzione del volume delle singole cellule.
• Ipaplasia: diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono.

Tutti i valori riscontrati con un'analisi clinica o chimico-clinica devono essere paragonati a valori di riferimento considerati normali che sono distribuiti nella popolazione secondo una curva gaussiana; questo è definito come concetto di normalità.

Omeostasi: capacità di autoregolazione degli esseri viventi, tendente a mantenere costanti le condizioni del loro ambiente interno verso le variazioni dell’ambiente esterno.

Epidemiologia

L'epidemiologia è uno strumento per lo studio delle cause delle malattie, in particolare quelle multifattoriali, e serve per:

• Capire la causa delle malattie (epidemiologia causale, eziologica o analitica).
• Capire il decorso e le conseguenze (storia naturale) delle malattie (epidemiologia clinica).
• Descrivere lo stato di salute delle popolazioni (epidemiologia descrittiva).
• Valutare gli interventi sanitari (epidemiologia valutativa).

Prevalenza: numero di persone che presentano un evento (malattia) al momento dell'osservazione. Numero ammalati / (Numero ammalati + sani). Questa misura è di tipo statico e non può essere definita come tasso. Si tratta invece di una proporzione che assume un valore compreso fra 0 e 1 e che si riferisce ad un istante o un periodo di tempo stabilito.

Incidenza: numero di nuovi casi che, in un dato periodo di tempo, si osservano in una popolazione a rischio per tale evento. Numero nuovi casi / (Numero nuovi casi + sani a rischio). L'incidenza rappresenta la variazione di una quantità (i nuovi casi) per la variazione unitaria di un'altra quantità (il tempo); essa quindi è una misura dinamica e costituisce un vero tasso.

Patogenesi della malattia

Le cause possono essere:

• Determinanti: che da sole provocano la malattia.
• Coadiuvante o concausa: facilita l'azione di un'altra causa.

Rispetto ad una causa l'organismo può essere:

• Ricettivo: ne subisce le conseguenze.
• Refrattario: non subisce conseguenze (es. mancanza recettori per certi virus).
• Resistente: meccanismi difensivi aspecifici.
• Reattivo: meccanismi difensivi specifici efficienti.

I fattori eziologici possono essere endogeni ed esogeni. La patogenesi è l'insieme dei meccanismi responsabili della comparsa della malattia che conseguono all'azione degli agenti patogeni. L'insulto iniziale causa un'alterazione molecolare che a sua volta genera un'alterazione cellulare. A seguito di questa si ha adattamento o alterazione di funzione che possono essere risolte con la correzione dell'alterazione con fenomeni reattivi di rigenerazione e riparazione oppure andare incontro a necrosi, arrivando a livello di patologia dell'organo.

Malattia e fenomeno morboso

Malattia: risultato di squilibri di meccanismi omeostatici, un’alterazione strutturale e funzionale di una cellula, tessuto od organo capace di ripercuotersi sull’economia generale dell’organismo. È il turbamento della funzione di uno o più organi che si riflette in una modifica della condizione omeostatica ed induce contemporaneamente uno stato di reattività dell'organismo. Si presenta inoltre come una condizione dinamica, cioè in evoluzione.

Fenomeno morboso: deviazione transitoria e semplice di un carattere morfologico, biochimico o funzionale.

Processo morboso: correlazione di più fenomeni morbosi, generalmente in successione, correlati a livello patogenetico e che possono essere di tipo: degenerativo, reattivo, riparativo, etc.

Stato morboso: condizione patologica che consegue all‘equilibrio tra il danno patogeno e la reattività organica → MALATTIA.

Cause di malattia

• Genetiche.
• Acquisite (chimiche, fisiche, biologiche, carenza-eccessi, iatrogene).

Caratteristiche primarie, determinanti e sufficienti.

Alterazioni neoplastiche

Principali alterazioni di una cellula neoplastica (tumorale):

• Autosufficienza nella generazione di segnali implicati nella proliferazione cellulare.
• Ridotta sensibilità a segnali di inibizione della proliferazione cellulare.
• Ridotta apoptosi (morte cellulare).
• Potenziale replicativo illimitato.
• Capacità di indurre la neoformazione di vasi sanguigni.
• Capacità di invadere il tessuto e dare metastasi.

Caratteristiche coadiuvanti o predisponenti o promuoventi.

Molte infezioni possono essere favorite da difetti delle difese dell'ospite:

• Delle difese ‘aspecifiche’ o locali: riduzione della tosse (fratture costali, disfunzioni neuromuscolari) e anomalie delle secrezioni mucose, riduzione dell’acidità gastrica, perdita dell’integrità della cute, protesi e cateteri.
• Delle difese innate (delle cellule fagocitarie), neutropenie, alterazioni di funzione (Malattia Granulomatosa Cronica, LAD, etc).
• Del sistema del complemento.
• Delle risposte immunitarie dei linfociti T, B o combinate.

Infiammazione

L'infiammazione è la risposta dei tessuti viventi ad un'offesa o stimolo flogogeno o noxa, un processo dinamico localizzato che interessa tessuti connettivali vascolarizzati, un meccanismo di difesa e riparazione e una risposta omeostatica il cui fine è il ripristino dello stato di equilibrio. La reazione infiammatoria è causata da uno stimolo flogogeno (batteri, virus, radiazioni, traumi) che attiva alcune collagenasi ed enzimi lisosomali che liberano prodotti di degradazione del collagene. A questo segue l'attivazione del complemento, il richiamo di leucociti, l'attivazione coagulazione/fibrinolisi e l'attivazione del fattore XII di Hageman. Si ha inoltre la liberazione di mediatori chimici vasoattivi che stimolano anche le terminazioni nervose.

Le risposte del tessuto durante l'infiammazione acuta:

• Gonfiore e rossore: facilitano l'accesso di proteine plasmatiche come le immunoglobuline nei siti danneggiati e facilitano il drenaggio della regione infiammata.
• Calore e febbre: agisce come inibitore della replicazione di alcuni microrganismi e virus e aumenta la funzionalità delle cellule immunitarie.
• Dolore: ci avverte che qualcosa ha danneggiato i nostri tessuti ed evita che tessuti danneggiati possano essere mossi aumentando la probabilità di guarire.

Neoplasie

Fattori favorenti l'insorgenza di neoplasie umane perché stimolano la proliferazione:

• Ormoni.
• Farmaci.
• Agenti infettivi.
• Sostanze chimiche.
• Traumi fisici o meccanici.
• Altre irritazioni croniche.

Una neoplasia maligna è un evento sequenziale di acquisizione di mutazioni e delezioni. È un processo progressivo.

Malattie genetiche ereditarie: causate da eventi mutazionali a carico di uno o più geni che codificano proteine strutturali o enzimatiche, con la mancata sintesi o la sintesi di un prodotto abnorme che causa alterazioni di struttura o del metabolismo. (Alterazioni stabili e ereditaribili del patrimonio genetico).

• Ereditarietà: presenza di un'alterazione trasmessa attraverso i genitori ai figli.
• Familiarità: la trasmissione di determinate caratteristiche o proprietà (genetiche ma non solo) tra individui della stessa famiglia.

Malattie genetiche: sono alterazioni o malattie cromosomiche cioè alterazioni quantitative del cariotipo (numero di cromosomi abnorme o delezioni a carico di porzioni dei cromosomi).

Cause scompenso cardiaco

Cause precipitanti lo scompenso cardiaco:

• Infezioni.
• Anemie.
• Tireotossicosi e gravidanza.
• Aritmie.
• Miocarditi infettive.
• Endocarditi infettive.
• Stress fisici, alimentari, ambientali ed emozionali.
• Crisi ipertensive.
• Infarto del miocardio.
• Embolia polmonare.

Scompenso cardiaco/insufficienza cardiaca congestizia: incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla richiesta, causato principalmente da ipertensione e malattie coronariche nel post-infarto. Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo ‘scompenso’ porta a cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia.

Altre cause scatenanti possono comprendere la produzione di radicali liberi.

I radicali liberi sono molecole che possiedono un elettrone spaiato nell’orbitale più esterno:

• Sono instabili.
• Sono estremamente reattivi.
• Tendono a innescare reazioni a catena.
• Si formano normalmente nel corso delle reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i processi metabolici.

Ci difendono dai radicali liberi:

• I sistemi enzimatici.
• Gli antiossidanti (es. vitamina C) e le molecole chelanti i metalli.

Principali sistemi enzimatici di smaltimento dei radicali liberi:

• Superossido.
• Dismutasi.
• Catalasi.
• Glutatione perossidasi.

Agire insieme ad altre per determinare la patologia → patologia multifattoriale (aterosclerosi).

Arteriosclerosi

L'arteriosclerosi è un indurimento delle arterie. Esistono tre quadri di arteriosclerosi:

• Aterosclerosi: forma più frequente.
• Sclerosi calcifica della media di Moenckeberg: depositi calcifici nelle arterie muscolari (in soggetti >50 anni). Le calcificazioni sono radiologicamente visibili e non si aggettano nel lume vascolare.
• Arteriolosclerosi: colpisce le arterie e le arteriole. È un ispessimento della parete dei vasi con restringimento del lume e danno ischemico a valle. Si associa all’ipertensione o al diabete. Esistono due varianti anatomiche: ialina e iperplastica.

Suddivisione morfologica della parete arteriosa:

Le arterie hanno pareti spesse costituite da tre strati concentrici:

• Endotelio + tessuto connettivo + lamina interna elastica = tunica intima.
• Lamelle elastiche + muscolo liscio + lamina esterna elastica = tunica media.
• Fibroblasti + tessuto connettivo + vasi sanguigni = tunica avventizia.

La tunica intima è formata da tessuto endoteliale che poggia su fibre elastiche con abbondante sostanza intracellulare che formano la lamina elastica ampiamente fenestrata. La tunica media è formata da diversi strati di fibre muscolari lisce disposte ordinatamente e intercalate da fibre elastiche e collagene. La tunica avventizia è anch'essa costituita da fibre elastiche e collagene, ma intercalate da tessuto connettivo. La parete dei grossi vasi ha uno spessore maggiore ed è più elastica.

Aterosclerosi

L'aterosclerosi è una malattia focale dello strato interno (tonaca intima) delle arterie di medio e grande calibro e può essere intesa come una malattia infiammatoria/fibrotica della parete interna arteriosa. La lesione elementare dell’aterosclerosi (capace di corrispettivo clinico) è l’ateroma o placca, cioè una deposizione rilevata, focale, fibro-adiposa della parete arteriosa.

L’ateroma è costituito da un centro (core) lipidico (prevalentemente colesterolo) circondato da un cappuccio fibroso (cellule muscolari lisce, collagene, matrice extracellulare). Lo sviluppo dell’aterosclerosi è aggravato dai fattori di rischio.

Le lesioni aterosclerotiche sono più frequentemente localizzate:

• Poligono di Willis (arteria vertebrale, arteria basilare, arteria media cerebrale).
• Arteria carotide interna.
• Arterie coronariche prossimali.
• Aorta addominale.
• Arteria iliaca.
• Arteria femorale.
• Arteria poplitea.

Patogenesi dell'aterosclerosi

Fase precoce: L’evento primario è l’infiltrazione delle LDL (low density lipoproteins) nel connettivo sotto-endoteliale. Successivamente le LDL vanno incontro ad ossidazione. La Apo B 100 così ossidata non viene riconosciuta dai recettori normalmente presenti sulle cellule endoteliali, ma viene riconosciuta dai recettori «scavenger» dei macrofagi residenti. L’attivazione macrofagica comporta la fagocitosi delle LDL ossidate (diventano cellule schiumose) e la sintesi di citochine pro-infiammatorie, che danno vita al processo infiammatorio (produzione di chemochine). I macrofagi contribuiscono alla migrazione delle cellule muscolari lisce nell’intima e negli strati sottoendoteliali sotto lo stimolo di fattori di crescita, come PDGF (platelet derived growth factor), FGF 2 (fibroblast growth factor) e TGF-β (tumor growth factor).

Fase avanzata: Le cellule muscolari lisce producono tessuto fibroso che andrà a caratterizzare la placca. Si forma la placca, costituita da un core lipidico, che si caratterizza per la presenza di cellule schiumose, che vanno incontro ad apoptosi, e da una capsula fibrosa. Rottura della placca: evento rapido e imprevedibile che porta all’attivazione delle piastrine e della coagulazione con conseguente formazione di un trombo che può occludere il vaso.

Lesioni aterosclerotiche

Le lesioni aterosclerotiche si suddividono in:

• Tipo 1: macrofagi e cellule schiumose chiare disperse, localizzati soprattutto a livello degli ispessimenti intimali.
• Tipo 2: macrofagi e cellule schiumose chiare e scure disposte a strati. Alcune soggette a progressione (IIa), altre più stabili (IIb). Presenza di strie lipidiche (lesione precoce composta da cellule schiumose infarcite di lipidi e linfociti T).
• Tipo 3: formazione del preateroma (si formano aree extracellulari di gocce lipidiche).
• Tipo 4: formazione dell’ateroma. Si caratterizza per la presenza di accumuli densi di lipidi extracellulari e materiale necrotico, che disorganizzano l’architettura intimale.
• Tipo 5: formazione della placca stabile. Si caratterizza per: connettivo neoformato ricco di collagene e cellule muscolari lisce, nucleo lipidico-necrotico, micro-emorragie dei vasi neoformati. Se è presente solo tessuto fibroso, prende il nome di fibroateroma.
• Tipo 6: formazione della placca instabile. Si caratterizza per la presenza di fissurazioni, emorragie e trombi. Può andare incontro a rottura.

La risposta infiammatoria cronica della parete arteriosa è scatenata da un danno a carico dell'endotelio. La progressione della lesione è sostenuta dalle continue interazioni tra lipoproteine modificate, macrofagi, linfociti T e i normali costituenti cellulari della parete arteriosa. Il processo dell’aterogenesi inizia con accumulo di lipidi nella parete delle arterie. Le lesioni aterosclerotiche rappresentano una serie di risposte altamente specifiche sia cellulari sia molecolari che possono essere descritte come una malattia infiammatoria. Le lesioni dell’aterosclerosi si verificano soprattutto nelle grosse e medie arterie elastiche e muscolari, dove la pressione arteriosa è elevata. Queste lesioni possono portare ad ischemia del cuore, e/o del cervello, che, se critica, è causa di infarto.

Macroscopicamente l'aterosclerosi si manifesta fondamentalmente con tre lesioni elementari che rappresentano le fasi evolutive della malattia:

• Macchia o stria lipidica.
• Placca fibrosa.
• Lesione complicata.

La placca aterosclerotica consiste in un ispessimento circoscritto, sporgente sul piano dell'intima, di colorito bianco perlaceo o lievemente giallognolo, di dimensioni varie, da qualche millimetro a diversi cm. La superficie è liscia o alquanto scabra ma continua, la consistenza è dura. Alla sezione, l'aspetto può essere omogeneo oppure variegato per la presenza di un centro decisamente giallo, molle o poltaceo, unto e asportabile (la cosiddetta pappa ateromasica), ricoperto verso l'intima da un rivestimento fibroso, detto cappa, duro e biancastro.

In ordine lo sviluppo dell'aterosclerosi: cellule schiumose, strie lipidiche, lesione intermedia, ateroma, placca fibrosa e lesione complicata o rottura. Nell'ultima si ha la formazione del trombo (trombosi, ematoma).

Formazione della stria lipidica

Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si forma attraverso le seguenti tappe:

• Penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale.
• Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs).
• Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1).
• Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da fattori chemiotattici (MCP-1).