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staminali adulte sono multipotenti ma non totipotenti anche se nei casi di

transdiferrenziazione sotto determinati stimoli se messe in altri tessuti possono dare

altre cell con qll caratteristiche anche se prima si erano differenziate in modo diverso,

ma non si sa il perche possono andare incontro a tale transdifferenziazione. Esistono

cell staminali anche circolanti nel sangue.

Il nostro organismo non riesce a risolvere nel caso di ustioni gravi, perciò si possono

usare delle staminali per far si che si possa curare l’ustione grave.

Tessuti labili rigenerazione.

Stabili e perenni aumenta la cicatrizzazione: reintegrazione connettivale è più

difficile avere fenomeni di rigenerazione perché sono tessuti in cui i meccanismi di

replicazione sono ridotti al minimo o del tutto inesistenti.

Restitutio ad integrum: capacità di ridare le capacità e funzionalità iniziali del tessuto:

tipico dei tess labili perche li si ha continua rigenerazione però non si deve avere

danno allo stroma: le cell devono essere ancora in grado di rigenerarsi e deve essere

assorbito l’essudato infiammatorio. Esempio:lucertola: perde la coda e la può

rimpiazzare: rigenerazione.

Se non si ha la risoluzione completa si ha una cicatrice tramite un processo di

granulazione: si ha formazione di un tessuto di granulazione: sono i vasi neoformati

(angiogenesi). Processo che permette il formarsi di nuovi vasi partendo da quelli

preesistenti.

• TESSUTO DI GRANULAZIONE:

si ha una migrazione dei fibroblasti che si differenziano in miofibroblasti hanno

acquisito una capacità contrattile simile a qll del tessuto muscolare è un tessuto

dinamico che si rimodella e può contrarsi: cosi si forma la cicatrice. In qst tessuto a

livello della matrice extra cell si ha deposito di proteine componenti la ECM: collagene,

glicosamminoglicani, proteoglicani (cuore di proteina+residui di diverse caratt

chimiche) e poi si ha angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni che portano

tutte le varie sostanze necessarie al luogo del danno).

Preparati istologici: si toglie l’acqua dal tessuto grazie alla paraffina che da anche

rigidità al tessuto e si fanno delle fettine sottili che possono essere osservate al

microscopio tramite delle colorazioni. Viola: sono i nuclei colorati con eosina, il

citoplasma è rosa.

ANGIOGNESI:si osserva nel riparo di ferite e nell’embrione: si ha accrescimento dei

nuovi vasi da quelli preesistenti. Nei tumori l’angiogenesi è un processo positivo per il

tumore e negativo per il paziente perche porta nutrienti ed ossigeno alla massa

tumorale che perciò può accrescersi man mano. Si deve cercare di inibire la

angiogenesi tumorale.

MECCANISMO DI ANGIOGENESI:

Si ha un vaso preesistente dal quale si forma un nuovo vaso grazie a proliferazione

delle cell endoteliali, ma prima che questo avvenga si deve creare lo spazio necessario

per il nuovo vaso attraverso la ECM che deve essere degradata grazie a delle proteasi

metallo dipendenti, le cell endoteliali devono anche migrare grazie a dei segnali

chemotattici. I vasi del tessuto di granulazione sono poi vasi che risultano essere

molto permeabili rispetto i vasi normali, questo fa in modo tale che si possano recare

sul luogo del danno tutte le molecole necessarie per la riparazione (citochine,

leucociti, fibroblasti etc..).

ENDOTHELIAL PROGENITOR CELLS: (EPC): ci sono stati studi che hanno visto che ci

sono progenitori delle cell endoteliali che sono circolanti e sono richiamati al luogo di

angiogenesi e danno un loro contributo per la formazione del nuovo vaso sanguigno.

Angiogenesi è un processo delicato che viene attivato con segnali ma anche inibito per

permettere la crescita regolata del nuovo vaso all’interno del tess granuloso questi

vasi devono poi essere degradati dopo che le sostanze che prima erano necessarie

non servono piu: infatti le cicatrici non sono vascolarizzate. Vascolar endothelial

growth factor (egf) molto importante per la anagiogensi.

Ci sono inibitori delle metallo proteasi che servivano per degradare la ECM cosi si

blocca la angiogenesi perche non c’è spazio peri nuovi vasi.

ECM: fatta di collagene di vari tipi. Il collagene viene sintetizzato come protocollagene

che poi viene tagliato da degli enzimi e attivato e poi si lega in modi diversi per dare in

qst modo delle strutture specifiche. Poi si ha la membrana basale tra il parenchima

dell’organo e lo stroma. La ECM contiene collagene 4 ed è la prima che viene

degradata per permettere la angiogenesi.

Leucociti neutrofili sono i primi leuciti che accorrono sul sito di infiammazione.

Cicatrice: bassa concentrazione cellulare e alta concentrazione proteica perciò ha

diversa funzionalità rispetto al tessuto normale, è anche poco vascolarizzata ecco

perché di colore più chiaro rispetto ai tessuti funzionali.

MATURAZIONE DELLA CICATRICE:

Deve diventare solida e resistente: inizialmente puo avere una resistenza pari al

10%rispetto al tessuto di partenza. Con il tempo può arrivare a resistenza massima. Si

ha degradazione del collagene di tipo 3 e si deposita quello di tipo 1 (grazie ai

fibroblasti) e la solidità dipende dai legami tra le fibre di collagene, e le cicatrici

possono contrarsi grazie ai miofibroblasti che fanno diminuire di superficie la cicatrice.

Se la cicatrizzazione nn adeguata si può avere un suo scoppio per deiscenza,

erniazione (spinta di tessuti sottostanti) o ulcerazione a causa della bassa resistenza.

Se troppa cicatrizzazione: si formano cisti. La cicatrizzazione eccessiva può portare a

fenomeni di insorgenza tumorale (cioè si ha un accumulo di tessuto che porta a

tumore). Se eccessiva contrazione della cicatrice a livello di disnodo delle articolazioni

si può avere una modificazione dei movimenti.

RIPARO DI FERITE CUTANEE:

- In pochi minuti si forma un coagulo. L’escara (crosta) disisdratatazione a livello

superficiale dove c’è il coaguloprotegge da batteri. Fibronectina e fimbrina: sia

per il coagulo che traccia per le cell che serviranno per la risoluzione.

- Poche ore: proliferazione di cheratinociti che dalle zone circostanti sane migrano

alla ferita. Migrano anche cell dal circolo sanguigno neutrofili che poi sono

rimpiazzati da macrofagi.

Il coagulo crea anche un ambiente contro i patogeni

- Dopo qlc giorno angiogenesi: ci sono tanti macrofagi, si hanno i cheratinociti

che ridanno tessuto alla cute persa, si ri ha la generezione assonale del snp. Poi

i vasi neosintetizzati tornano indietro, non si ha piu l’essudato e non ci sono piu

annessi cutanei: ghiandole sebacee, peli.

Se lembi della ferita epidermica sono giustapposti il riparo della ferita è piu facile:

taglio netto si cerca di tenere i lembi piu vicini. Se è stato asportato parte del tessuto i

lembi non sono giustapponibili: si forma una cicatrice.

FATTORI CHE INFLUENZANO IL RIPARO:

- locali: estensione del danno e localizzazione. Intensità e durata dello stimolo:

ulcera: dipende da qnt a lungo gli acidi gastrici attaccano la mucosa priva di

protezione. Infezioni batteriche: la crosta(escara) e gli enzimi idrolitici nel tess di

granulazione cercano di prevenire le infezioni: se si ha infezione si rallenta il

riparo. Grado di vascolarizzazione e ossigenazione: se molto vascolarizzato la

riparazione è piu rapida poiché possono arrivare al sito del danno più

velocemente tutte le cellule e le sostanze che mediano il riparo. Se movimento

rallenta il riparo (es movimenti peristaltici)

- sistemici: riguardano tutto il corpo e non solo la zona di danno. Se malnutrito

no zinco (le metallo proteasi sono zinco dipendenti si ha poca efficienza di tali

metallo proteasi e perciò poca degradazione della ECM perciò è rallentato il

processo di angiogenesi. L’età diminuisce i processi proliferativi di tutti i tessuti,

diabete rallenta rimarginazione delle ferite. Radioterapia, cachessia

neoplastica non facilitano la guarigione.

INFIAMMAZIONE CRONICA:

Si parla di infiammazione cronica quando persiste la risposta infiammatoria per un

periodo abbastanza lungo. Persistono per continua esposizione a sostanze tossiche o

agenti che provocano danno fumo e inquinanti a livello della mucosa e alveoli

causano infiammazine poiche sono sost estrenee che arrivano al sito e percio non si

ha una risoluzione del danno. L’instaurarsi di tale infiammazione è dovuta a stimoli

lesivi continuativi che possono dipendere dallo stato dell’ospite chepuò rallentare il

riparo del danno, ma anche dal tipo di agente lesivo che il nostro organismo può non

essere in grado di eliminare completamente. Ad esempio i patogeni o materiali che

non sono tolti dal nostro organismo possono dar luogo all’instaurarsi di infiammazioni

croniche. Non necessariamente si instaura come conseguenza di infiammazione acuta.

Sin dal suo esordio può essere cronica. Infiammazione attiva, la distruzione tissutale

che il nostro organismo non riesce a superare completamente e la risposta

immunitaria e riparo avvengono contemporaneamente.

Esempi:

- Infezioni persistenti: TBC (tubercolosi) è causata da micobatterio tubercolosys

che ha grande resistenza percio non viene debellato.

- Treponema pallidum, virus, funghi e parassiti che sono persistenti.  causano

tutti infiammazioni croniche poiché il nostro organismo non è in grado di

debellarli totalmente.

- Esposizione a sost tossiche non degradabili: silicosichi lavora in miniera respira

la silice e percio si ha un problema polmonare. (è una sost esogena).

- Ci sono anche sost endogene: alterosclerosi: esempio di infiammazione cronica

per deposizione di lipidi nei vasi (placca arterosclerotica) e li arrivano cell del

sist immunitario si ha infiammazione con macrofagi che fagocitano i lipidi e

però non riescono a degradarli e divengono cell schimose.

- le ulcere o la gastrite: lo stimolo lesivo è l’acido gastrico che non puo essere

rimosso perche parte intergrante dello stomaco. Se non si ha piu la barriera

diventa lesivo e si devono ripristinare le difese.

- Malattie autoimmuni: autoantigeni; riconosciuti come estranei infiammazione

cronica perche non si riesce a togliere lo stimolo perche è qualcosa di proprio

dell’organismo e che perciò non può essere eliminato.

- quando non ci sono risp adeguate ai patogeni presenti. (granulomatosa cronica)

la nadph ossidasi per produrre ros e specie radioattive del nitrogeno sono

alterate(i macrofagi hanno tali nadoh ossidasi che producono i ROS necessari

per la fagocitosi dei microrganismi), se tali nadph ossidasi sono alterate i

macrofagi perdono le loro funzioni fagocitarie.

INFIAMMAZIONE CRONICA E FUNZIONE DEI MACROFAGI:

Si hanno minime modificazioni vascolari. Si ha proliferazione e molto importanti sono i

macrofagi. La fibrosi tipica del riparo è presente e in alcuni casi si formano granulomi

con deposizione di collagene e formazione di tessuto connettivo. A livello polmonare si

può avere la fibrosi che altera le funzioni respiratorie.

MACROFAGI: ruolo fagocitico e secretorio: la risp immunitaria può essere polarizzata:

TH1(risposta cellulare con Tcitotossici) o TH2(risposta anticorpale tramite B): i

macrofagi dialogano e comunicano scambiando dei segnali con i TH percio sia ha

anche componente linfocitaria. Se ci sono parassiti endocellulari (th1), se allergie th2.

Il macrofago produce citochine che interagiscono con i TH. I macrofagi sono monociti

circolanti che vengono attivati e diventano macrofagi. Aumento di dimensioni,

aumento di contenuto di enzimi idrolitici. Il loro metabolismo quando attivati aumenta

molto. Rilasciano ROS e RNI (specie reattive di o2 e N). Possono anche presentare

l’antigene ai linfociti. La loro funzione finale è di proteggerci da inquinanti, infezioni e

tumori. I macrofagi hanno perciò diverse funzioni: fagocitaria, secrezione di ROS e RNI

e presentazione dell’antigene a linfociti TH.

I macrofagi vengono reclutati prima come monociti, poi trattenuti nel sito

infiammatorio, viene aumentata la loro emivita grazie a IL1 E TNF e in alcuni casi si ha

una loro proliferazione locale anche se di per se non proliferanolo fanno RARAMENTE.

La loro forma proliferante è quella monocitaria all’interno del flusso sanguigno, una

volta che si sono differenziati a macrofagi perdono la loro funzione proliferativa e

assumono le funzioni specifiche dette prima contro i patogeni.

Altre cellule che costituiscono l’infiltrato cronico: linfociti, plasmacellule, mastociti,

eosinofili.

CASI PARTICOLARI DI INFIAMMAZIONE CRONICA:

non sempre si formano granulomi (no nella gastrite, non nell’arterosclerosi).

Il danno può essere circoscritto dall’organismo grazie al formarsi di un granuloma: si

ha una risp immunitaria e si aggregano i macrofagi attorno alla sost estranea che non

è stata eliminata e possono anche fondersi fra loro formando cell giganti polinucleate.

Se il macrofago fagocita: può morire il macrofago, può essere elimanta la sost, oppure

se il macrofago non la debella viene attivato e si trasforma in cell epitelioide, oppure si

formano cell giganti polinucleate.  si cerca di aumentare la risposta ma la sost non

viene debellata.

Cell di langhans: sono cell giganti in cui i nuclei sono sotto la superficie e sono tipici

del tubercolo che è un granuloma particolare. All’esterno del grnuloma si possono

averer i fibroblasti che formano una sorta di capsula di tess fbroso.

Granuloma: cell infiammatorie, patogeno e fibroblasti (non sempre presenti).

Tubercolosi si hanno granulomi non solo a livello polmonare ma anche in vari organi si

parla in questo caso di tubercolo. Il patogeno non è debellato. Si hanno cell di

langhans: cell giganti attorno al patogeno. Il tubercolo è una struttura ben organizzata.

La tubercolosi: nei paesi occidentali è debellata, nei pasi in via di sviluppo causa

ancora molti morti. Adesso sta tornando nelle nostre città a causa di malnutrizione. I

micobatteri rimangono nei granulomi in modo vitale e possono riuscire dai granulomi e

riinvadere l’ospite.

• Sarcoidosi: malattia autoimmune che porta alla formazione di granulomi in varie

parti dell’organismo ma non si sa il perche.

Alcune autoimmuni non passano per l’infiammazione acuta ma si instaurano

direttamente come croniche

MALATTIE DA IPERSENSIBILITA’:

quando un individuo viene a contatto per la prima volta con un agente esterno si

sensibilizza a questo. Ci sono due tipologie di reazioni di ipersensibilità:

1) Quando c’è una mancata tolleranza di antigeni self malattie autoimmuni.

2) La risp è esagerata e patologica contro agenti estranei soprattutto ambientali

che però non sono antigeni, cioè che sono inerti e perciò non dovrebbero

provocare alcun tipo di sensibilizzazione.

È un gruppo molto eterogeneo di patologie. E possiamo suddividerle in base al tipo di

risposta immunitaria che l’organismo sviluppa. E in base a come veniamo a contatto

con l’antigene.

Ci sono quattro tipi di malattie da ipersensibilità:in base al meccanismo immunologico

prevalente:

1) Ipersensibilità di tipo primo detta anche IMMEDIATA o ANAFILASSI o ALLERGIA

IgE

2) Risposta citotossica mediata da anticorpiIgM e IgG e rivolta verso antigeni

presenti sulla superficie delle cellule oppure nella matrice extracellulare.

3) Malattia da immunocomplessiIgM e IgG e rivolta verso antigeni solubili perciò

circolanti.

Questi primi tre tipi producono anticorpi.

4) Ipersensibilità ritardata o cellulo mediata.

La ipersensibilità di tipo primo è immediata perche si sviluppa in poche ore. Dopo il

contatto con l’allergene si ha lo sviluppo della risp immunitaria. Antigene ambientale

detto allergene di solito è innoquo, mentre in soggetti atopici o allergici determina una

risp immunitaria che può essere anche molto potente. Atopici: atipici: anomali. Allergie

come la rinite (allergia da fieno) sono molto comuni. Le IgE sono Ig (solubili) prodotte

in qst risp e sono specifiche verso l’allergene, e qnd sono prodotte si legano a dei

recettori presenti costitutivamente su mastociti e basofili e in seguito a stimoli sono

espressi anche su eosinofili.(recettorinon solubili). L’interazine delle Ig con l’allergene

provocano una degranulazione dei basofili e mastociti che sono granulosi al loro

interno. La degranulazione fa si che si abbia il rilascio di molti mediatori che portano

perciò alla risposta immunitaria.

ALLERGENI: è difficile definirne le caratteristiche perche ne esistono di diversi tipi. Ma

hanno caratt che li accomunano: basso peso molecolare: proteine di solito fortemente

glicosilate, molto solubili nei fluidi corporei. Ci possono essere allergie ai farmaci

penicillina: si lega a delle proteine e percio viene vista come una proteina e da risp

allergica in alcuni soggetti. Se glicosilate vengono assorbite piu facilmente a livello

gastrico e piu difficilmente degradate. Si distinguono in base alla via di penetrazione

nell’organismo: inalati (in base al modo di penetrazione si hanno diverse risposte), altri

possono essere inoculati: farmaci, vaccini, punture di insetti quello che viene

inoculato va in circolo e determina una risp in tutti i distretti corporei e può portare allo

shock anafilattico. Gli allergeni possono essere ingeriti alimenti: arachidi, allergia alla

pesca, metalli, piante etc etc…

ALLERGIA (anafilassi, atopia) è dovuta a due successive inoculazioni: al primo contatto

con l’allergene non si ha risp immunitaria. Il primo contatto ha effetto sensibilizzante,

il secondo ha effetto scatenantemanifestazioni della patologia. La fase di

sensibilizzazione è percio asintomatica: non ce ne accorgiamo, avviene in induvidui

atopici (allergici) e si ha produzione di IgE specifiche per quell’antigene. Non si sa il

perche si ha la produzione di IgE e non di IgG. La manifestazione allergica è diversa a

seconda della via di contatto con l’allergene. Arriva l’antigene viene presentato ai

linfociti T CD4 (TH) positivi e diventano cellule effettrici TH2 che in seguito a contatti

diretti e produzione di citochine inducono i B a secernere IgE perciò abbiamo una

risposta anticorpale perche madiata da CD4 positivi che perrmattono poi la attivazione

di una risposta di tipo TH2 e la inibizione della TH1. Sono le citochine IL4 che

stimolano la B cell a produrre IgE specifiche per quell’antigene. Le IgE vengono

rilasciate in circolo e riconoscono un recettore presente su basofili e mastociti (hanno

costitutivamente recettori FC epsilon R in primo). Quando si hanno i successivi

contatti con l’allergene i mastociti hanno già gli antigeni legati ai loro recettori e si ha

un nuovo legame dell’antigene che determina la aggregazione dei recettori attiva la

cellula che porta alla degranulazione e liberazione di mediatori infiammatori: istamina

(ammina vaso attiva gia presente nei granuli), derivati dell’acido arachidonico e

alcune citochine come TNF (gia presente nei granuli ma anche sintetizzato ex novo).

L’allergene deve essere bivalente cioe con almeno due siti di legame per permettere

in qst modo la aggregazione dei recettori. Le citochine hanno effetto infiammatorio.

Istamina e mediatori lipidici hanno effetto vascolare: aumento permeabilità vascolare

e contrazione della muscolatura liscia. Il processo proinfiammatorio è lento perche

serve il tempo necessario per la sintesi di citochine che poi richiamano altri mediatori

della infiammazione. La degranulazione invece è rapida, però assieme a qst sia ha

una risp tardiva grazie alle citochine che richiamano altre cell del sistema immunitario.

IgE: classe di anticorpi che contengono la catena epsilon e sono in circolo in forma

monomerica e bassa concentrazione. In individui atopici la concentrazione è piu alta in

circolo ma si localizzano prevalentemente nei tessuti perche si legano ai mastociti. Si

legano con la regione costante dei recettiori FceRI di basofili e mastociti e esosinofili

dopo che sono stati attivati dalle citochine. Il recettore è fatto di 4 domini di

transmebrana (catena b), da una catena alfa che lega l’antigene e due catene gamma

che sono legate da ponti di solfuro. C’e la regione itam che qnd il recettore è attivato

viene fosforilata da chinasi costitutivamente presenti (Lyn). Mastociti presenti

soprattutto sulle mucose e tess epiteliali che ricoprono le superfici corporee. I loro

granuli contengono istamina, TNF alfa, eparina, proteasi neutre, proteoglicani e in

seguito alla stimolazione dei mastociti, producono e secernono chemochine,

leucotrieni, prostaglandine, citochine.

L’attivazione di mastociti e basofili porta alla secrezione del contenuto dei granluli e

neosintesi di mediatori lipidici (prostaglandine e leucotrieni) e anche di citochine. Il

granulo si fonde con la membrana del mastocita. Acido arachidonico grazie a Cox

(CICLOOSSIGENASI) si formano i leucotrieni e prostaglandine che hanno effetto piu

prolungato rispetto a quello della istamina ed il loro effetto è ritardato rispetto a quello

della istamina poiche non sono presenti nei granuli ma devono essere sintetizzate

exnovo.

• ISTAMINA: ammina di piccole dimensioni caratterizzata da un gruppo amminico.

È nei granuli. Ha tre recettori H1,2,3, e nelle rezioni di ipersensibilità di tipo

primo sono gli H1 spno espressi sulle cell della muscolatura liscia e sulle cell

endoteliali. Il legame con il recettore determina: nella muscolatura liscia una

contrazione, a livello basale dell’endotelio: vaso dilatazione e aumento della

permeabilità, a livello delle mucose aumento della secrezione di muco. A

seconda del tessuto esposto si hanno effetti diversi. Ha azione di rapida

insorgenza ma breve nel tempo perche velocemente ricaptata e agisce vicino a

dove viene rilasciata: azione localizzata. Anche i mediatori lipidici (leucotrieni e

prostaglandine) hanno gli stessi effetti dell’istamina ma azione piu prolungata

nel tempo anche se di piu lenta insorgenza (perche devono essere

neosintetizzati partendo dall’acido arachidonico tramite le cicloossigenasi,

mentre la istamina è già presente a livello dei granuli), hanno anche effetto

proinfiammatorio come le citochine. Sono rilasciati anche enzimi con effetto di

rimodellamento tissutale. Se arriviamo a contatto con allergene attraverso la

cute ho arrossamento per aumento della permeabilità che provoca la fuoriuscita

di liquidi e percio gonfiore e prurito. A livello delle vie aeree si ha bronco

costrizione e produzione di muco. A livello gastrointestinale: aumento della

peristalsi: vomito o dissenteria, se a livello del circolo sono interessati tutti i

distretti e ivari effetti avvengono contemporaneamente e si ha una caduta

pressoria.

ORTICARIA: contatto diretto con l’allergene sulla cute, o suo assorbimento che lo

manda in circolo o anche per inoculo. La reazione è mediata da istamina e si ha

arrossamento. Questo meccanismo a livello cutaneo è sfruttato per fare i test per

misurare la sensibilità contro l’allergene. Una volta veniva inoculato, ora si fa un

puntino con l’ago: si avranno risposte a livello locale e si forma un tonfo eritematoso.

RINITE ALLERGICA: la via di ingresso è quella inalatoria. Le risposte sono percio a

livello delle vie aeree superiori. Allergia lieve definita febbre da fieno spesso

accompagnata da congiuntivite allergica. Aumento secrezione muco, contrazione

muscolatura bronchiale, dispneano patologia grave ma aumenta il rischio di

sviluppare asma e modifica la qualità della vita di un individuo.

ASMA: via di ingresso inalatoria. Sono interessate le vie aeree inferiori. Piu che

l’istamina sono coinvolti i leucotrieni che hanno effetto piu intenso e duraturo rispetto

alla istamina. Difficoltà respiratoria forte e l’infiammazione col tempo puo diventare

cronica. È molto diffusa e non c’e solo asma atopica ma anche non atopica: la

sintomatologia è scatenata dal freddo, infezioni virali e esercizio fisico. È una malattia

a carattere episodico: può durare da alcuni minuti ad alcune ore.

ALLERGIE ALIMENTARI: sono dovute per ingestione e l’effetto si esplica a livello della

parete dell’intestino dove si ha la degranulazione dei mastociti. Gli effetti sono

localizzati nel tratto gastrenterico: piu secrezione,contrazione muscolatura liscia

(aumentano i movimenti peristaltici) percio vomito e diarrea. L’allergene può essere

assorbito e entrare in circolo percio si possono avere manifestazioni cutanee orticarie.

Intolleranza alimentare è diversa dalla allergia alimentare. Allergia si manifesta anche

con bassisime concentrazioni di alimento e si sviluppa dopo poco tempo dalla

ingestione. Intolleranza: agisce in base alla concentrazione di alimento ingerito e si ha

anche un accumulo. Ha però sintomi simili a quelli della allergia, ama allergia può dare

shock. Nella intolleranza no risp immunitaria ma deficit di una catena enzimatica che

porta alla disfunzione dell’apparato gastrointestinale. Es  intolleranza al lattosio. Non

viene scisso in glucosio e galattosio perche manca l’enzima lattasi si ha meteorismo

intestinale e diarrea.

ANAFILASSI SISTEMICA: l’allergene entra nel torrente circolatorio in seguito a inoculo,

vaccinazione o puntura di insetto. Gli shock anafilattici sono rapidi: si possono bloccare

con l’adrenalina. I mediatori sono rilasciati nel letto vascolare e interessano tutti i

distretti dell’organismo. Si ha una caduta pressoria e un collasso cardiocircolatorio che

puo portare alla morte. Si hanno difficoltà respiratorie e tutti gli effetti visti prima ma

tutti assieme.

Anche un alimento può dare shock perche assorbito a livello gastroenterico percio puo

dare anafilassi sistemica. Si usa adrenalina contro gli shock ha effetto immediato a

livello del cardiocircolo diminuendo la permeabilità vasale e aumentando la gittata

cardiaca,così si evita di avere la caduta pressoria.

Le allergie sono dovute a fattori genetici geni su cromosomi 5 e 11 però non si ha

una ereditarietà diretta. Si eredita una predisposizione alla allergia. Se entrambi

genitori allergici si ha una %di essere allergici pari al 50% ma non si ha una

ereditarietà del tipo di allergene. Si ha solo una predisposizione. A scatenare la

ipersensibilità sono fattori ambientali. Spesso di hanno allergie solo qnd si va in

determinati luoghi. Si può fare prevenzione e alleviare la sintomatologia con

antistaminici. Sono state fatte delle terapie desensibilizzanti con una inoculazione

successiva di piccole concentrazioni di allergene, ma non in tutti i casi hanno avuto

esisti positivi. (la desensibilizzazione consiste nel tantativo di shiftare la produzione da

IgE a IgG).

Asmarbonchiale si usano corticosteroidi.

I mastociti nel sist immunitario hanno ruolo protettivo e le IgE servono come

protezione contro elmiti, ma come abbiamo visto in alcuni casi possono essere le

responsabili di tali risposte atopiche.

IPERSENSIBILITA’ DI TIPO SECONDO E TERZO: mediate da anticorpi (perciò si ha una

risposta di tipo TH2). IgM e IgG.

Tipo 2: gli anticorpi sono diretti contro antigeni espressi sulla superficie di cell o nella

matrice cellulare. Possono essere antigeni self non riconosciuti come tali (malattia

autoimmune), o antigeni cross reattivi con una componente tissutale o assorbiti sulla

superficie tissutale. Si sviluppano anticorpi che fanno si che la cell sia opsonizzata e

successivamente fagocitata. Si può avere attivazione del complemento e poi lisi della

cell o effetto proinfiammatorio con danno tissutale. Si può avere anche interferenza

con le normali funzioni tissutali.

Esempi:

• Il recettore TSH viene stimolato costitutivamente e continuamente cosi si ha

ipertiroidismo.(morbo di grays). Oppure si ha un blocco del recettore che è

dovuto per esempio alla prod di anticorpi che interagiscno con i recettori

dell’acetilcolina e ne bloccano cosi il recettore e si ha una malattia autoimmune.

(miastenia gravis)

• La penicillina puo legarsi alla suoperficie del globulo rosso e si prod anticorpi

della classe IgG nei confronti di qst nuovo epitopo e si può avere attivazione del

complemento nei confronti dell’eritrocita o sua osponizzazione esempio di

antigeni assorbiti sulla superficie tissutale.

• REAZIONI DA TRASFUSIONE: si può sviluppare una risposta immunitaria contro i

globuli rossi e perciò si ha una anemia emolitica.

• Incompatibilità materno fetale: se madre rh- e padre rh+, la madre sviluppa

anticorpi contro rh+ (si è perciò sensibilizzata) e andranno ad aggredire il feto

della seconda gravidanza. Il primo no perche non ha ancora gli anticorpi per

attaccarlo prima ho la sensibilizzazione, con il secondo contatto avrò la

patologia.

Tipo 3: mediata da IgM E IgG, gli antigeni ora però sono solubili e non piu presenti sulla

superficie (nella reazione di ipersensibilità di tipo due gli antigeni erano presenti sulla

superficie delle cellule o nella matrice extra cellulare). Si formano immunocomplessi:

complessi anticorpo antigene. Se gli immuno omplessi non sono eliminati si possono

depositare in diversi distretti. Sono malattie sistemiche se riguardano la circolazione.

Oppure locali ad esempio a livello di reni e polmoni si ha cosi una risp infiammatoria

dannosa. E possono dare problemi a molti organi soprattutto a livello di reni e

articolazioni perche a livello dei reni il sangue viene ultrafiltrato e il flusso sanguigno è

piu lento e percio si possono depositare gli immunocomplessi. Nel circolo si hanno

vasculiti, a livello del glomerulo renale: glomerulopatie, a livello delle articolazioni:

artiti, eritemi se sono interessati piccoli vasi cutanei. Ipersensibilità di tipo terzo

scoperta a metà del 20esimo secolo usando siero di cavallo immunizzato al tetano per

fare immunoprofilassi: in alcuni casi 7-10 giorni dopo la somministrazione del siero si

aveva la malattia da siero: si sviluppavano anticorpi contro altre proteine contenute

nel siero del cavallo.

REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’: malattie autoimmuni:

[plasmodium vivax altro agente eziologico della malaria oltre a falcifarus].

Le malattie autoimmuni sono croniche per definizione. Le reazioni di ipersensibilità

sono reazioi esagerate contro antigeni che di per se non sono patogeni veri e propri

ma sono sostenze come i pollini che sono inerti. Oppure possono essere antigeni self

che percio non dovrebbero essere tossici. Sono risposte che si generano contro auto

antigeni e colpiscono il 3-5% della popolazione. Sono patologie che per il fatto che

colpiscono sopratt gli adulti (50.60 anni), nel mondo occidentale colpiscono una

elevata % di persone perche si sta elevando la soglia di vita. Sono patologie

progressive e croniche: non si riesce ad eliminare l’antigene che la provoca perche è

continuamente prodotto l’antigene self che la genera. Diabete insulino dipendente

dovuto alla distruzione immunologica delle cell beta del pancreas che prod insulina e

percio man mano carenza dell’insulina e perciò diabete. Cessa qnd l’80% delle beta

sono distrutte non ho piu controllo dell’insulina e percio se non si ha insulina

introdotta dall’esterno si muore. Progressive: i danni al tessuto interessato sono

progressivi: si hanno reazioni di fibrosi di organo: riparo dell’organo da parte di

fibroblasti che depositano man mano collagene necessario alla riparazione del danno,

si ha accumulo di infiltrato locale che da infiammazione locale cronica (linfocitario e

macrofagitario ma non di polimorfo nucleati), le lesioni man mano sono sempre più

complesse fino ad una disfunzione di organo. Sono sistemiche o organo specifiche: se

antigene in diversi distretti si ha una patologia sistemica che può interessare diverse

articolazioni artite reumatoide è diffusa.

• Lupus eritematoso complesso (les) si formano immunocomplessi che si

depositano in diversi complessi.

• Tiroitidi: nella tiroide perche l’antigene è presente solo nella tiroide (li ho lesione

immunologica) mentre l’effetto si ha a livello sistemico perche si ha una

alterazione nella produzione di ormoni che servono per la regolazione del

metabolismo e percio si ha una alterazione a livello sistemico.

• Diabete giovanile (15 anni) è l’unica malattia autoimmune così precoce. È molto

importante l’ambiente si ha una predisposizione genetica (famigliarità),

associazione con le MHC, si presenta l’antigene da parte delle molecole HLA.

Epidemiologia mostra che in base alla esposizione ambientale dei primi 15-20 di

vita si può avere una determinata malattia autoimmune nella vita adulta.

• Sclerosi multipla in cina è meno presente rispetto al nord europa. Chi va in

zone ad alta freq verso zone a bassa frequenzase a 18 anni può avere la

malattia, se prima dei 15 può essere che non la presenti a causa dell’influenza

dell’ambiente. Non si capisce anche perche la patologia autoimmune è piu

presente nel sesso femminile rispetto a quello maschile.

Sono determinate da fattori genetici (famigliarità e alleli HLA)

- Artrite reumatoide legata all’allele DR4chi ha tale allele ha un rischio di 9 volte

maggiore rispetto a chi non lo ha. D locus che codifica per le mhc II ogni locus

ha piu alleli: si può essere omozigoti o eterozigoti. Sono alleli codominanti.

- Diabete insulino dipendente: DR3 E DR4se si hannno entrambi gli alleli il

rischio sale a 25, ma non è detto che si abbia la malattia non è ereditaria. Ma

viene trasmessa una predisposizione alla malattia.

- Celiachia DQ2 e DQ8 DQ2 ci deve essere per forza per avere la malattia: è

necessario ma non sufficiente se si ha tale allele non è detto che si abbia la

malattia, anche se la probabilità di averla cresce molto.

- Spondilite anchilosante: malformazione del tessuto osseo associata alle MHC I

perche dovuto al locus B27 (A,B,C loci che codificano per le MHC I).

Le molecole di classe II presentano o legano meglio nella porzione polimorfa

l’autoantigene qualora si abbia la presenza di uno dei loci detti prima. La presenza di

uno di quei loci fa si che le MHC risultino più affini al legame di quel determinato tipo

di autoantigene, ecco perché aumentano la probabilità che si presenti quella

determinata malattia autoimmune.

Oltre ai fattori genetici e ambientali perche si hanno tali errori del sistema

immunitario?

Non funziona o funziona male il meccanismo della tolleranza immunologica non si

hanno i sistemi che distinguono il self da non self. La tollerenza viene normalemente

sviluppata a livello embrionale

e poi fetale e poi aumenta man mano. La tolleranza immunologica si divide in

TOLLERANZA CENTRALE E PERIFERICA: centrale nei tess linfoidi primari (midollo per i

b, timo per i T).

• TOLLERANZA CENTRALE: gli studi sono nati andando a valutare la

differenziazione sopratt dei linfo T: timo: organo isolato che contiene solo i

linfociti T perciò piu facile da studiare rispetto la differenziazione nel midollo del

linfociti B, perche nel midollo si hanno diversi tipi di cell. Nel timo è stato

osservato che il 98% delle cell muoiono nel timo senza indurre una

infiammazione. Il topo per esempio riceve 5x10exp7 nuovi protimociti prodotti

dal midollo vanno al timo. Però linfociti maturi in periferia sono 2 milioni. (2

exp 6). La gran parte dei linfociti va incontro a morte nel timo. Questo accade

fino alla pubertà e poi diminuisce man mano perche il timo comincia poi ad

involvere e viene sostituito man mano da tess adiposo diminuendo le proprie

funzioni, ma continua lo stesso a produrre timociti. Il timo non cambia

dimensioni e le cell timiche che stanno maturando vanno incontro ad apoptosi e

percio non si ha infiammazione nel timo. Le cell stromali timiche e macrofagi nel

timo fagocitano le cell apoptotiche.

Perche muoiono nel timo?nel timo si hanno due tipi di selezioni: (controllo serrato sui

timociti che man mano maturano) ogni precursore dei linfociti comincia a produrre un

recettore frutto di un riarrangiamento genico nella porzione variabile. Il recettore deve

avere la variabile della alfa e beta che riconoscono un antigene e devono sapere

legare le molecole HLA del soggetto in questione (HLA selfhuman leucocite antigen)

restrizione immunologica i linfociti sono ristretti nel loro riconoscimento dalle

molecole HLA: se il linfocita non è associato a tali molecole self non si può avere il

riconoscimento delle molecole antigeniche. Solo quelli che legano HLA sopravvivono.

Se non le legano non saranno mai in grado di riconoscere l’antigene e percio saranno

inutili vanno incontro ad apoptosi. È una selezione positiva: sopravvivono solo quelli

che hanno un recettore che riconosce l’MHC SELF (HLA).

Poi si ha una nuova selezione detta NEGATIVA: i macrofagi timici presentano i peptidi

self che transitano nel timo durante tale fase di maturazione, invece di indurre una

attivazione del T ne inducono la apoptosi qualora questo riconosca l’antigene self

presente nel timo. Il segnale apoptotico si pensa che derivi dalla concentrazione degli

antigeni self nel timo. Tutte le molecole self che non transitano nel timo o che sono

presenti nel timo in contentrazioni molto ridotte potrebbero non indurre tolleranza.

Dipende anche dalla affinità del recettore per l’antigene: ogni recettore riarrangia in

modo casuale percio avrò delle affinità diverse percio un determinato recettore può

riconoscere meno facilmente un antigene e percio non viene ucciso, ma se poi entra

nel circolo si può avere la malattia. È un processo che può non essere perfetto. Molti

linfociti T potenzialmente autoreattivo si possono trovare in periferia. Sono tenuti

sottocontrollo da diversi meccanismi regolatori:

TOLLERANZA PERIFERICA: può essere di due tipi:

• dal timo esscono linfo T che possono riconoscere antigeni self ma il fatto che

non li riconoscano o non si abbia risp patologica è dovuto al fatto che non

trovano in periferia antigeni self nelle concentrazioni richieste (possono non

essere presentati nel modo corretto percio non ho attivazione del T)

• oppure sono mantenuti in uno stato anergico: non ricevono i segnali

costimolatori adeguati: citochine, molecole di adesione etc..possono essere

deleti per apoptosi dei linfociti T in periferia, oppure soppressi da citochine

soppressive presenti nell’ambiente linfonodale. Per ogni patologia ci sono

ipotesi su come si è sviluppata. I sono linfo T potenzialmente riattivabili: nelle

persone sane non si attivano percio non si ha la patologia.

PERDITA DELLA TOLLERANZA:

I linfociti T vengono ristimolati perche la soppressione diminuisce, si perde la anergia

(mancanza dei fattori necessari per la loro stimolazione). È piu probabile che si trovino

in un microambiente (linfonodo) in cui i segnali di attivazione (citochine) vengono

prodotte e percio vengono attivati tali linfo T che normalmente vengono soppressi.

Cosi vengono attivati i linfo T autoreattivi. Si è visto che la comparsa di certi sintomi

autoimmuni può seguire un forte evento infiammatorio: tiroidite virale può portare a

tiroidite autoimmune  un agente estraneo ha portato ad infiammazione e poi alla

attiovazione dei T autommuni (prima non avevo le concentrazioni adeguate di

citochine necessarie per la loro attivazione, ma a causa di un processo infiammatorio

virale sono state prodotte elevate quantità di citochine che perciò portano alla

attivazione di linfociti Tautoimmuni). Nel pancreas: la sospetta attivita stimolatoria di

una antigene virale fa si che sia abbia la prod di stimoli che fa si che si abbia la

stimolazione delle islet (Isole pancreatiche) e cosi malattia autommune: diabete. Se si

prendono topi e si mette B7 (molecola costimolatoria) nel pancreas si sviluppano i T

che ricevono segnale stimolatorio e percio si ha una insulite: infiammazione delle cell

pancreatiche e poi si ha un danno a tutto il pancreas.

Altro aspetto è quello del rilascio di antigeni sequestrati: nel timo sono deleti linfo T

che vedono gli antigeni self. Se pero gli antigeni self non transitano al timo nel

momento della differenziazione, questi non saranno mai induttori di tolleranza.

Ci sono tre siti anatomici che vengono considerati siti priviliegiati del sistema

immune: camera anterioredell’occhio, ovaio e testicoli. La camera anteriore dell’occhio

non ha sist linfatico perciò li sono drenati pochi linfociti trapianti di cornea non danno

problemi di rigetto perche non ci sono vasi linfatici, però nella oftalmia simpatetica si

possono avere traumi meccanici che distruggono i vari tess oculari e gli antigeni di tali

tessuti che il nostro organismo non ha mai visto che perche non entrano mai nella

circolazione (poiche li non ho vasi linfatici e perciò non entrano in circolo), a seguito

del trauma possono entrare nel circolo e perciò causare malattia autoimmune. Ma se

un trauma li stimola si può avere la attivazione di una rispospta specifica e percio la

oftalmia dovuta alla presenza di eventuali linfociti T autoimmuni. Lo stesso vale per

testicoli e ovaio: nel sist riproduttivo femminile si ha una sorta di isolamento

immunologico perche ogni feto viene visto come un trapianto allogenico con i propri

antigeni e percio cosi si impedisce il rigetto (come accade per il fattore RH). La donna

va incontro a immunosoppresione per favorire questo controllo nel confronto del feto.

Il testicolo e ovaio sono immunologicamente diversi.

mimetismo molecolare: il sistema immune può riconoscere antigeni estranei simili ad

antigeni self: nella induzione di tolleranza è andato tutto a buon fine, ma il recettore

riconosce sia antigeni estranei che sono self simili: si ha cross reattivitàè riconosciuto

un antigene estraneo e anche un self e percio si ha una cross reattività fra antigene

estraneo e self. REUMATISMO ARTICOLARE ACUTO: infezioni da streptococco beta

emolitico di tipo A: bisogna eliminare del tutto la infezione. Questa patologia da

sintomi articolari (poliartrite dolore alle articolazioni che si sposta da una

articolazione all’altra) e può evolvere ad infimmazione del miocardio, endocardio,

pericaridio etc..può portare a glomerulo nefrite post streptococcica. Si ha una cross

reazione tra la prot M degli streptococchi di superficie  cosi si generano anticorpi che

possono cross reagire con la miosina cardiaca e attaccare il miocardio, interagire con

cartilagine delle articolazioni o precipitare a livello renale (glomerulo nefrite) se

l’infezione non viene debellata totalmente a lungo andare si possono avere degli

sviluppi di una malattia autoimmune che porta alla degradazione del miocardio e

glomerulo nefrite.

Augmentin: antibatterico usato contro lo streptococco.

Lo streptococco rimane in gola e oltre a placche etc non da altre patologie ma sono gli

anticorpi prodotti che possono dare cross reazione. Titolo antistreptolisinico

(ats)concentrazione di anticorpi vs streptococco per vedere se si ha infiammazione

latente: cioè non ho sintomatologia ma rimangono gli anticorpi e ciò è pericoloso

perche possono portare a cross reazione. Se invece sradichiamo del tutto lo

streptococco il numero di anticorpi diminuisce.

MALATTIE AUTOIMMUNI:

Si possono presentare come anticorpi che si prod contro dei recettori (morbo di

graves a livello tiroideo): si vengono a prod autoanticorpi che riconoscono il recettore

per il TSH (tireostimolante prodotto dall’ipotalamo) reagisce con il recettore sulla cell

tiroidea che percio è stimolata a prod ormoni. Se tale recettore è riconosciuto da un

autoanticorpo che agisce da agonista stimola troppo la cell e perciò si ha

ipertiroidismo. Colpisce l’1-2% della popolazione e sopratt femmine, 40-60 anni. Si

forma il gozzo per ipertrofismo della ghiandola tiroidea e si ha anche il fenomeno dell

esolftalmo: occhi sporgenti. È detto tireotossicosi aumento concentrazioni degli

ormoni tiroidei che stimolano il metabolismo che percio viene accelerato:

dimagriscono perche consumano in fretta, prod tanta energia .

oftalmopatia basedowiana: (sporgenza degli occhi): associato a ipertiroidismo oppure

si hanno degli autoanticorpi che sono di solito diretti contro i muscoli retroorbitali

dell’occhio e si ha una reazione infiammatoria nella zona retrooculare e percio si ha un

aumento della pressione, aumento di liquidi e cell infiammatorie edema che spinge il

globo oculare verso l’esterno anche a causa della compressione del nervo oculare. Nel

70% dei casi è associato all’ipertiroidismo.

Altro esempio di autoanticorpi contro recettore (myastenia gravis): contro il recettore

dell’ach:impediscono all’ach di funzionare. In qst caso son anticorpi bloccanti

(antagonisti) che legano il recettore e impediscono il legame di ach e impediscono la

trasmissione neuromuscolare e si ha anche una internalizzazione del recettore che

viene distrutto: cioè non viene piu espresso o espresso di meno. La terminazione

nervosa interessata da tale fenomeno sarà ridotta nella funzionalità o bloccata del

tutto. È una malattia progressiva che porta a debolezza muscolare e si può avere il

malfunzionamento anche della muscolatura respiratoria. Si associa anche ad

anormalità timiche (errore nella induzione della tolleranza) timomi o iperplasia. Non è

molto frequente, sopratt nel sesso femminile e si presenta anche intorno ai 20-30 anni.

I sintomi sono: debolezza e affaticabilità dei muscoli: prima quelli facciali (palpebre

che si sollevano lentamente) mimica facciale rallentata, difficoltà di deglutizione e

afonia (le corde vocali sono muscoli).

Si diagnostica grazie elettromiografia: per vedere come i muscoli reagiscono a

stimolazione elettrica, ricerca degli anticorpi. Si fa timectomia se ci sono problemi al

timo, e terapia antinfiammatoria: non ci sono terapie vere e proprie per le malattie

autoimmuni: non si riesce ad eliminare la risp autoimmune si possono solo diminuire i

sintomi perche sono delle malattie croniche: non possono mai essere debellate

completamente poiché gli autoantigeni sono presenti in modo naturale nel nostro

organismo e non possiamo toglierli.

CELIACHIA: negli ultimi anni se ne conoscono un po’ meglio le basi patologiche ed è

molto frequente. Donna:uomo=3:1. È una intolleranza al glutine. È una malattia

cronica del tratto digestivo: mal assorbimento e sintomi ad esso associato. Il glutine e

alcuni enzimi che lo degradano vengono riconosciuti come autoantigeni. Sopratt nelle

popolazioni caucasiche. A diverse età anche precocemente. (primo anno di vita 15-20

anni ma anche successivamente). Presenta associazione genetica stretta a DQ2 e/o

DQ8 (loci che codificano per recettori che portano ad avere tale patologia) che sono

necessari ma non sufficenti perché l’individuo presenti la malattia. C’è lo stimolo

ambientale rappresentato dal glutine e poi si ha la transglutaminasi (enzima per

degradare il glutine). Sintomi: si ha presentazione del glutine da parte di HLA a livello

intestinale e si ha risp al glutine e si forma un infiltrato infiammatorio e cell

citotossiche che degradano man mano la mucosa intestinale e perciò degradazione dei

villi e delle cripte di lieberchun. Si può avere diarrea da mal assorbimento, produzione

di gas, mal assorbimento dei grassi, astemia e stancabilità perche non sono assorbiti i

lipidi e dolori addominali. Se la malattia non viene identificata si possono avere

sintomi extraintestinali: dimagrimento, debolezza etc..

Popolazione sintomatica: ha lesioni mucosali. Guardando la freq di DQ2 e DQ8: ci sono

persone che hanno la malattia in modo latente senza sintomi, altri che ce l’hanno

silente e la possono presentare piu avanti. Diagnosi: cercare gli autoanticorpi: contro

la transglutaminasi, endomisio e antigliadina grazie ad un gastroscopio dell’intestino

del tenue. Basta eliminare il glutine per ridurre i sintomi. Il glutine è presente in tutti i

cereali però anche in caramelle, anche in cosmetici, dentifricio.

ONCOLOGIA:

Tumore ai polmoni è diminuito perche battaglia contro il fumo.

Tumore allo stomaco è diminuito perche piu attenzione ai cibi cancerogeni.

Donnala mortalità per tumore al polmone è la piu elevata. La maggiore mortalità ha

iniziato ad aumentare piu avanti rispetto l’uomo perche hanno iniziato a fumare piu

tardi rispetto l’uomo.

Tumore all’utero sta calando come incidenza perche migliori cure e prevenzione.

Stomaco anche questo sta diminuendo come mortalità.

Si hanno differenze di mortalità per sesso e razza.

Gli uomini muoiono di piu per tumore rispetto alle donne.

Prostata e seno sono si frequenti ma ci sono cure abbastanza efficenti e percio no

mortalità. Il tumore al polmone è poco trattabile ma è prevenibile. La popolazione

invecchia e percio non si puo osservare una diminuzione della incidenza perche si

possono avere tumori in età avanzata. L’aumento della incidenza può essere dovuta

sia all’aumento della vita media che ad un maggiore aumento di esposizione a

sostanze cancerogene.

Il tumore al pancreas è molto aggressivo % di sopravvivenza è molto bassa. Infatti la

%di soppravvivenza è di circa 2%.

Il piu frequente è il tumore alla prostata per l’uomo.

Il tumore alla cervice uterina è diminuito man mano nella donna anche perche si è

capito cosa lo causa e perciò sono state sviluppate delle cure di prevenzione.

TUMORE: si indica in diversi modi massa di cell che si accrescono in modo sregolato.

Con il termine neoplasia si indica la crescita di cell nuove che sono diverse da quelle

del nostro corpo pur originandosi da un tessuto del nostro organismo. Sono diverse per

produzione di sostanze, per morfologia e fisiologia. Cancro: termine che deriva dal

fatto che il tumore maligno tende a diffondere perche invasivo e si può accrescere

come un granchio. No crescita localizzata ma diffusiva in diverse direzione. È una

crescita abnorme perche non si hanno più i normali controlli di crescita. È una crescita

autonoma: non servono i fattori di crescita perche il tumore le produce da solo.

I termini tumore, cancro e neoplasia sono però dei sinonimi tra loro e indicano tutti

una crescita abnorme e autonoma delle cellule di un tessuto specifico.

Crescita abnorme: si modifica il ritmo della divisione cellulare. Normalmente ci sono

sistemi di controllo:

- p53 controlla se il dna si è replicato in modo corretto o meno. (va a bloccare il

ciclo cellulare tra la fase G1/S quando ci sono dei danni al DNA, e va bloccare

tale fase attivando p21 oppure attivando BAX che è un fattore proapoptotico

che va anche ad inibire le funzionalità di BCL2 che invece è un fattore

antiapoptico. Però si deve notare come p53 va ad attivare BAX solo se i danni al

DNA non sono riparabili. Perciò prima si attiva p21 che blocca il ciclo e grazie ad

una serie di proteine si tenta di riparare il DNA [GADD45 (growth arrest and DNA

damage)]. Se tale tentativo fallisce allora si attiva BAX e viene indotta l’apoptosi

cellulare.)Se per diversi motivi la cellula danneggiata continua a proliferare,

avendo il DNA con difetti il rischio che questi difetti aumentino man mano è

molto elevato e può crescere in modo incontrollato e in modo diverso dalle

cellule dell’organismo. Il rischio che subita una mutazione se ne abbiano altre,

aumenta man mano poiché se viene meno un sistema di controllo, allore è più

facile alle varie mutazioni superare i sistemi di controllo della cellula perché

questi sono venuti meno man mano.

Iperplasia: cell benigna che continua a crescere ma puo diventare displasia (comincia

ad avere mutazioni a livello genetico) se poi si hanno tante alterazioni che fanno

acquisire un vantaggio di crescita rispetto al tessuto normale si ha un carcinoma in

situ (crescita locale) poi però si differenziano dei cloni diversi che acquisiscono

capacità invasive e metastatizzanti e percio cosi diventano maligne e invasive.

Invasivitàcapacità di accrescersi nella zona anatomica vicina per contiguità: la

massa si accresce e le cellule sono a contatto fra loro.

Metastatizzazionele cellule si staccano dal tumore e vanno in circolo sanguigno o

linfatico e vanno in zone diverse di metastatizzazione. Si ha perciò una perdita di

adesione delle cellule tumorali checosì possono entrare nel circolo.

Alcuni tumori possono ingrandirsi molto a livello primario creando così delle masse

molto grosse. Altri (polmonare) hanno piccole cellule ma diffonde in metastasi molto

velocemente. È piu pericolosa la metastatizzazione rispetto alla invasione. Perche

l’invasione è livello di tessuti adiacenti a quello di prima localizzazione del tumore,

mentre la metastatizzazione si può avere anche in tessuti totalmente diversi e

soprattutto le cellule che vanno in contro a metastasi sono delle cellule con

caratteristiche molto particolari e per questo motivo sono molto più resistenti rispetto

a quelle invasive. Perche per metastatizzare le cellule devono aver acquisito delle

caratteristiche che invece altre cellule normali non sono in grado di sviluppare, ecco

perche risultano anche essere più resistenti.

NOMENCLATURA DEI TUMORI:

. Tumori benigni nome del tessuto d’origine più suffisso –oma. (adenoma)

- emangiomi: crescite di vasi: quasi tutti abbiamo crescite benigne di tess

vascolare.

. Tumori maligni nome del tess d’origine +carcinoma

- adenocarcinomadi origine epiteliale

- epatocarcinomacausato dal virus dell’epatite C.

- neodisplastico: si modifica la crescita dei nei. E può evolvere poi a tumore.

TUMORI BENIGNI:

Il tumore benigno cresce lentamente perche si hanno dei cicli replicativi lenti e percio

si ha la G0 (fase di quiescenza cellulare) ancora attiva. Il tempo di sintesi del DNA è

sempre uguale anche in quelle tumorali ma in maligno la G0 è piu veloce: cioe non si

ha il tempo di riposo della cellula che esce rapidamente da G0. I cicli replicativi nelle

cellule tumorali sono perciò molto piu rapidi rispetto ai cicli replicativi delle cellule

normali. Perciò nelle cellule tumorali si osserverà una diminuzione del tempo di G0, ma

il tempo di replicazione del DNA rimane sempre lo stesso.

Verrruca: si forma sulla cute: le cell sono ben differenziate e si osservano tutti gli strati

cutanei. Ha crescita verso l’esterno (tipico dei tumori benigni) come i polipi che si

possono formare nella cavità intestinale. Tali strutture normalmente hanno un asse di

simmetria.

Prostata e fegato sono organi capsulati e la crescita di tali tumori rimane limitata da

tale capsula al solo organo percio di piu facile asportazione se benigni.

I benigni non sono invasivi aumentano le dimensioni dell’organo ma non invasivi o

metastatizzanti. Cieè sono dei tumori che rimangono localizzati in situ. Possono però

dare lo stesso dei problemi:

- effetto massa: occludono i vasi, rendendo difficile la circolazione sanguigna. Ci

può essere dolore per compressione delle terminazioni nervosi;

- squilibri ormonali perche viene prodotto piu ormone del dovuto. Sono piu

difficili da trattare e asportare i tumori dell’ipofisi: piccola ma importante per la

regolazione della prod di ormoni es regola la prod di prolattina e percio può

portare a infertilità perche inibisce la olvulazione se la prolattina è troppo

concentrata. L’intervento a livello dell’ipofisi è molto complicato poiche date le

piccole dimensioni dell’ipofisiè molto difficile agire chirurgicamente su di

questa.

- Papillomi: di orgine epiteliale e alcuni sono causati dal PAPILLOMA VIRUS:

cervice utero. Si puo avere un vaccino per non essere contagiate. Una variante

del virus si trasmette per rapporti sessuali e a lungo andare può portare a

tumore uterino.

TUMORI MALIGNI:

- Crescita rapida perche G0 molto ridutta e elevata attività mitoticaPiù veloce è

il ciclo replicativo meno efficenti sono i sitemi di controllo di replicazione e

perciò sarà anche più facile che la cellula vada incontro a delle mutazioni.

- Piu basso grado di differenziazione perche regrediscono molto anche fino a

livello embrionale percio è difficile capire da che tessuto si sono sviluppate.

- Anomalie morfologiche e anche fisiologiche.

- Aumenta la dimensione del nucleo e possono essere anche polinucleate

- Sono invasivi: nel caso di un tumore della cute se nello strato base (unico

strato che prolifera) si hanno i basaliomi e quando si sviluppano si formano

prima nel derma delle masse di cell tumorali e si distribuiscono anche nel

connettivo sottocutaneo e in superficie non si presenta alcun tipo di polipo

perche crescita invasiva in profondità. Se cominciano poi a secernere cheratina

nel derma e tess profondi si formano zone dette perle cornee.

- Se sono invasivi possono invadere la capsula dell’organo . Se si viene a

verificare una ipertrofia prostatica maligna il tumore va nella capsula e si hanno

delle interruzioni della capsula perche il tumore produce delle collagenasi che

degradano il connettivo capsulare e percio cosi si ha l’invasione di altri tessuti

adiacenti.

- Pap test: se si ha una degenerazione si vedono nuclei molto grossi e anche i

nuclei di polimorfonucleati percio si ha un infiltrato antiinfiammatorio che indica

che c’e qualcosa che non funziona correttamente.

- Struttura regolare in quelli benigni come crescita, infatti si può osservare la

presenza di assi di simmetria. Nel maligno la crescita non è organizzata.

- La capsula può avvolgere uno benigno il maligno invece può degradarla. NB: il

tumore benigno non è mai invasivo. Il maligno può digerire la capsula e percio

diventare invasivo anche li dove si ha la capsula. Perciò anche i maligni possono

essere capsulati, ma poiche sono in grado di sviluppare delle collagenasi, la

capsula viene degradata e non rimangono localizzati in situ.

- Bordi poco definiti percio chirurgia difficile o molto invasiva. Non avendo asse di

simmetria, o crescita omogenea è molto difficile riuscire ad avere una chirurgia

definita.

COMPORTAMENTO DELLE CELLULE TUMORALI IN COLTURA:

- Minore necessità di fattori di crescita perche il tumore stesso è in grado di

produrli servono meno aa essenziali, vascular groth factori. Basta il glucosio e

alcuni aa esseziai.

- Perdono l’adesione reciproca: possono crescere in sospensione o se crescono

sulla capsula sono poco adesi percio non serve la tripsina quando vogliamo

staccarli. Basta squotere la piastra e si staccano facilmente.

- Perdono l’inibizione da contatto: se cell normali quando sono a contatto fra loro

smettono di crescere. I tumori continuano a fare foci (fanno anche montagnette

di cell). Sistema visivo molto importante per riconoscere un tumore—>dna

trasformante: prendo il dna di una tumorale e la metto in una normale per

trasfezione: quella normale cresce in foci.

- Posso far crescere tumori umani in topi gnude (senza peli) sono suscettibili a

quelli umani perche privi di timo e percio non hano linfociti T maturi percio

mancanza di rigetto a tumori anche di altra specie perche molto

immunosoppressi. Oltre ai topi gnude ora si usano altri topi skeed  knockout

per geni che portano alla differenziazione dei linfo B e T. perciò questo tipo di

topi hanno si i linfociti T e B ma questi si sono differenziati in modo modificato e

perciò non riconoscono la massa tumorale esterna.

- Tumori preferiscono metabolismo anaerobio perche massa grossa percio va

incontro piu facilmente a ipossia. Percio sviluppano questo metabolismo

anaerobio che ne permette perciò la sopravvivenza.

Cancerogenesi: non è un processo che avviene da un momento all’altro. È un processo

molto lungo e progressivo. Avviene prima a livello genetico e poi fenotipico. L’agente

carcinogeno induce una trasformazione a livello del genoma e colpisce di solito una

cellulatumore di origne monoclonale (cioè che colpisce una sola cellula). La modifica

si instaura poi nella cell figlia che se non muore va incontro a proliferazione e può

subire l’effetto di altre sostanze carcinogene e si modifica man mano e si crea una

piccola massa tumorale e servono circa 30 cicli di duplicazione per arrivare al minimo

di tumore detectabile (10 exp9 cell)tumore microscopico. In questa massa si

differenziano poi dei cloni (varianti) perche la cell tumorale è geneticamente instabile

percio si accumulano differenziazioni, dovute al fatto che la cellula tumorale tende

man mano a modificarsi per adattarsi meglio all’ospite. Essendo instabili dal punto di

vista genetico le varie modificazioni tendono ad accumularsi man mano. Un T per

uccidere una cell tumorale deve interagire con dei recettori di MHC ma le cell tumorali

spesso non li presentano piu percio non sono uccise. Quando la massa tumorale arriva

a circa 10 exp12, è stato raggiunto il massimo compatibile con la vita. È una massa di

circa 1Kg, ma di solito prima di arrivare a tale massa il tumore ègià andato in

metastasi. Ci sono cell staminali tumorali che rimangono nella massa tumorale e sono

molto refrattarie alla terapia percio provocano recidive alla terapia e percio

dovrebbero essere asportate. Sono delle masse eterogenee fenotipicamente e

fisiologicamente. Infatti, durante lo sviluppo tumorale si osserva che le varie cellule

possono subire delle modificazioni genetiche diverse, dovute al fatto che sono delle

cellule poco stabili da un punto di vista genetico e si vengono perciò a sviluppare dei

cloni di cellule diverse tra loro, e perciò è ancora più difficile poter sviluppare una cura,

perché se le varie cellule hanno caratteristiche fisiologiche diverse, si comporteranno

in modo diverso nei confronti della terapia. E a causa di queste mutazioni le varie

cellule acquisiscono delle capacità diverse fra loro. Alcune saranno in grado di

metastatizzare, altre di invadere e altre ancora saranno invece in grado di resistere

alle terapie. La modificazione a livello di una determinata cellula viene trasmessa poi

alla figlia che può acquisire ulteriori modificazioni che possono portare quella cellula

ad acquisire un determinato beneficio che la rende in questo modo favorita rispetto

alle cellule del tessuto. Se ciò accade, tutte le cellule che derivano da tale cellula

prenderanno il sopravvento e si svilupperà così prima un tumore benigno che dopo, se

le cellule acquisiscono caratteristiche invasive o metastatizzanti, può diventare

maligno. Le caratteristiche che favoriscono delle cellule rispetto ad altre sono per

esempio la capacità di replicarsi più velocemente.

Proteine con due alleli: di solito uno dei due viene inattivato, se si ha una

modificazione monoclonale di uno dei due si ha il tumore.

Per quanto riguarda la derivazione monoclonale del tumore, questa è stata studiata

partendo dal cromosoma X eterozigote. Normalmente uno dei due alleli viene

inattivato. Perciò nel tessuto normale si troveranno delle cellule che hanno un allele e

delle cellule che invece esprimono l’altro. Nelle masse tumorali invece si osserva che è

espresso solo un allele. Questo è dovuto al fatto che le masse tumorali derivano perciò

da un’unica cellula madre alterata, che esprime perciò quel determinato allele del

cromosoma X, mentre l’altro è inattivato.

CAPACITA INVASIVA: avviene per contiguità delle cell adese fra loro ai tess circostanti:

invadono la matrice dell’organo (prima la capsula se capsulato) poi vasi adiacenti al

tessuto. Per invadere devono saper degradare le varie membrane che incontrano

(matrice extracellulare,capsula dell’organo) producendo la collagenasi quarta e

metallo proteasi zinco o calcio dipendenti la 9 e la 2 (MMP9- MMP2) per la

degradazione del collagene di tipo 4. Le metallo proteasi sono piccole come molecole

o possono portarsi dietro molecole quali la fibronectina. Servono per l’angiogenesi

perche cosi si creano spazi per i nuovi vasi. Le cell si muovono grazie a pseudopodi

stesso meccanismo di movimento che hanno le cell infiammatoriepercorsi di homing

e meccanismi di movimento cell tramite pseudopodi delle cell infiammatorie. La

cellula estroflette uno pseudopodo che va ad aderire alla matrice extracellulare con

una adesione focale, poi si sposta il corpo cellulare e viene meno una adesione focale

vecchia. Il carcinoma in situ invade i tess circostanti degradando la matrice e

crescendo per occupare lo spazio poi induce angiogenesi tramite fattori

proangiogenesi. Può invadere i vasi vicini e poi in alcuni casi dare metastasi.

Importante è quando inizia il processo metastatico: si staccano dalle call adiacenti. Le

caderine tengono le cell tra loro unite tramite le tight junctions. In cell tumorali di

fenotipo metastatico vengono perse le caderine e percio si staccano dalle cell

adiacenti e producono fattori di degradazione della matrice, mobilità aderiscono alla

matrice (grazie alle integrine) e la degradano (grazie a metallo proteasi), degradano

anche la membrana basale dei vasi e entrano nel torrente circolatorio. Nei vasi queste

cell si nascondono. Molte sono distrutte dal sistema immune. Per sfuggire ai monociti

del sangue molte volte si ricoprono di piastrine creando dei microtrombi che sfuggono

cosi ai linfociti T (mimetismo molecolare). Molti melanomi esprimono ICAM1

(intracellulare adhesion molecule 1fa si che si possa avere una adesione al tessuto

per permettere poi la transmigrazione della cellula. È espresso da cellule linfocitarie e

dalle cellule endoteliali, e la sua espressione viene indotta da TNF alfa e anche da IL1)

percio aderiscono alla parete vasale e poi fuoriescono dai vasi. Rispondendo a fattori

chemiotattici vanno in un tess diverso: devono essere cell molto maligne e brave. Es

dal polmone (tanto ossiGeno) vanno alle ossa (sito preferito di metastasi tumorale)

pochissimo ossigeno! Adattabilità molto elevata ecco perche è difficile ucciderle:

perche hanno elevata sopportazione e inducono angiogenese facilmente.

Per il processo di metastatizzazione perciò le cellule devono:

1) Rottura delle tight junctions con degradazione delle caderine e distacco dal

tumore primario.

2) Degradare la matrice extracellulare o la capsula dell’organo

3) Invadere i tessuti adiacenti ed indurre angiogenesi per ricevere le sostanze di

cui hanno bisogno

4) Adesione ai vasi e degradazione della membrana basale per entrare nel torrente

circolatorio o nei vasi linfatici.

5) Mimetismo molecolare a livello del circolo sanguigno per poter evitare i linfociti

T. si formano dei microtrombi di cellule tumorali ricoperte da piastrine.

6) Adesione all’endotelio grazie a ICAM1 (detto anche CD54)o altre molecole di

adesione

7) Extravasazione

8) Insediamento in altri tessuti diversi da quello di origine.

La metastasi può essere:

- Via ematica,

- Via linfatica

- Via Transcelomatica: tumore al colon desquama e va al peritoneo. Polmone

pleura per desquamazione di cellule. È una via nella quale le cellule passano

attraverso il peritoneo o lo spazio pleurico.

Tropismo delle metastasi:

Polmone metastatizza: ossa, cervello.

Prostataossa

Colonfegato (tramite la vena porta).

I fattori pro metastasi sono delle chemochine che vengono prodotte in base al tipo di

tumore e in base anche ai recettori espressi sulle cellule tumorali. Per esempio CXCR4

è un recettore per la chemochina R4 overespresso da molti tumori, circa 23.

Normalmente tale recettore è espresso da linfociti B e T, dai timociti, da cellule

dendritiche mature e non, macrofagi e neutrofili e da alcune cellule endoteliali.

CCR3: nella leucemia. È normalmente espresso da eosinofili, basofili e cellule del

plasma.

CCL21: chemochina espressa molto a livello linfonodale il tumore mammario ha una

sovraespressione dei recettori per tale chemochina (CXCR4 E CCR7) saranno percio

cellule molto attratte nel tessuto linfonodale. Ecco perche uno dei siti di metastasi

tipico del tumore al seno è il tessuto linfonodale. Tali recett legano anche una

chemochina presente nel fegato percio tendono ad andare al fegato. (CXCL12)

GFP: green fluorecence protein: per rendere fluorescente la iperespressione di un

recettore chemotattico.

STRATEGIE:

- Si possono usare degli anticorpi monoclonali

- Antagonisti dei recettori per le chemochine dei tessuti metastatizzanti.

In questo modo si evitano le metastasi poiché i recettori per i fattori chemotattici sono

inibiti e non riescono a riconoscere le chemochine che normalmente funzionano come

segnali di homing per le cellule tumorali.

ANGIOGENESI:

si ha la produzione di MMP (metallo proteasi Zn e Ca dipendenti) che vanno a

degradare la ECM, poi dei fattori di migrazione (chemochine) inducono la migrazione e

sviluppo di nuovi vasi sanguigni verso la massa tumorale. La angiogenesi è indotta da

un insieme di fattori diversi, tra cui VEGF (vascular endothelial growth factor) e anche

da angiogenina, oppure b FGF (basic fibroblastic growth factor).per eivtare la

metastasi possono essere usate angiostatine oppure delle endostatine che sebbene si

possa verificare lo stesso la metastasi ne diminuiscono la incorrenza.

BASI MOLECOLARI DEI TUMORI:

quali sono i difetti genetici che caratterizzano il tumore? Il 94% dei casi è un difetto a

livello cromosomicotraslocazioni, delezioni, trisomie. Con il bandeggioisolo i

cromosomi in metafase e liso la cellula e coloro le basi ricche in adenina e timina) e

ottengo una colorazione a bande dei cromosomi. Con i bandeggi si è identificato con

che tipi di modificazioni si presentano i tumori. Molto importante è l’uso di coloranti

fluorescenti che si fissano al DNA e permettono di visualizzare i cromosomi

fluorescenti. Si possono usare dei proves per vedere i cromosomi. fish: ibridizzazione

in sito fluorescente. Si basa sul fatto che conosciamo la sequenza del genoma umano.

Delle sequenze vengono marcate in modo fluorescente e poi le ibridizziamo con il DNA

in modo da localizzare dove il gene si trova. Se si ha un cromosoma con un doppio

colore vuol dire che c’e stata una traslocazione o altra modificazione a livello di quel

pezzo di dna. Le seq interessate di solito sono geni regolatori del ciclo cellulare lo

attivano o inibiscono la morte cellulare e vengono in qlc modo alterati e percio si ha

una cell tumorale. Protoncogeni: geni normali che possono andare a mutare e causare

tumore.

- Oncogeni: una volta alterati permettono alla cell tumorale di guadagnare

funzione si riproduce di piu etc.

- oncosopressori: con una perdita di funzione (regolazione negativa del ciclo cell)

si ha il tumore.

Le mutazioni che si vengono ad avere a livello cellulare sono delle mutazioni non letali

a livello di geni protocogeni che danno luogo così a delle cellule modificate che

possono proliferare e una volta che si sono duplicate si può anche avere l’accumulo di

un numero maggiore di mutazioni. Le mutazioni possono accumularsi poiché le cellule

che subiscono tali mutazioni sono delle cellule che sono instabili da un punyo di vista

genetico e perciò tendono ad accumulare facilmente le mutazioni.

ONCOGENI: (sono geni virali che inducono la trasformazione cellulare, è molto

particolare il fatto che tali geni non siano importanti per la replicazione virale, infatti il

virus può replicare normalmente anche senza tali oncogeni che perciò risultano essere

un di più). Studi effettuati tramite l’utilizzo di sonde a DNA hanno dimostrato che tali

oncogeni virali sono di derivazione cellulare. Infatti studi fatti sul gene src hanno

dimostrato che nel DNA di cellule normali di pollo si hanno delle sequenze abbastanza

conservate che si accoppiano bene con l’oncogene virale. Quindi gli oncogeni derivano

da una prima integrazione del v-DNA nel C-DNA con una prima integrazione di una

parte di C-DNA nel V-DNA. Questa integrazione ha originato un virus trasformante che

poi con una seconda infezione induce la trasformazione cellulare. I geni cellulari dai

quali derivano tali oncogeni sono detti protoncogeni e sono solitamente dei geni che

codificano per delle funzioni di replicazione e regolazione del ciclo cellulare.

il premio nobel è stato dato nell’89 per l’identificazione di sequenze trasformanti nei

retrovirus che sono dei virus a RNA. I retrovirus sono virus a RNA e possiedono i

promotori e tre geni GAG (per il capside), POL (per la DNA polimerasi RNA dipendente),

ENV (envelope). LTR LONG TERMINAL REPEATS è il promotore e se ne hanno due, uno

all’inizio e uno alla fine dell’RNA e la loro funzione è quella di permettere

l’impacchettamento dell’rna, la regolazione della trascrizione del DNA e il

riassemblamento del virione.

I virus possono provocare lo sviluppo di tumori in modi diversi:

- virus trasformanti acutihanno nel loro genoma oltre ai geni LTR, GAG, POL,

ENV, un gene v-ONC che fa si che si possa avere la trascrizione di proteine virali

trasformanti.

- Virus trasformanti lentiI virus non hanno V-onc ma il loro RNA va ad inserirsi

una volta retroscritto a DNA a livello del DNA cellulare e possono o agire essi

stessi da promotori, oppure possono agire come enhancer della replicazione di

una gene cellulare definito c-ONC. In questo ultimo caso abbiamo perciò il

promotore cellulare che viene però ulteriormente attivato dalla presenza

dell’enhancer virale.

Alcuni retrovirus che sono trasformanti (e perciò in grado di indurre il tumore) invece

avevano oltre ai tre geni costitutivi uno in piu che viene detto v-ONC: conferisce al

retrovirus la capacità trasformantedanno delle capacità trasformanti poiché sono dei

geni che codificano per delle proteine trasformanti virali. Quelli trasformanti acuti sono

trasformanti ad ogni infezione. V-onc: oncogeni v (perche virali). Sono stati trovati in

virus che infettano animali mieloblastosi dei polli, sarcoma dei felini. In base al

tumore che causano possono avere dei nomi diversi. Ci sono retrovirus trasformanti

lenti non hanno un oncogene onc, ma in alcuni casi possono lo stesso causare tumore

perche tali retrovirus si inseriscono nel dna della cell ospite regolando un

protoocogene cellulare (c-onc) che cosi provoca il tumore. Tale regolazione del

protoncogene è dovuta dall’inserzione a valle o a monte del dna virale che ha un

promotore molto attivo che perciò sregola la regolazione del c-ONC. Sono detti lenti

perche l’integrazione del virus è casuale non sempre è a livello di un protooncogene e

percio non sempre si ha una trasformazione neoplastica e qualora si abbia una

trasformazione neoplastica, questa si sviluppa lentamente perche non è il virus

direttamente che dopo aver infettato produce delle proteine trasformanti, ma è la

cellula che le produce, perciò richiede più tempo. Il promotore o l’enhancer viriale si

può integrare anche in una zona di DNA dove va si a modificare la regolazione di geni

cellulari, ma non è detto che vada a provocare tumore, perche non sempre si

posiziona vicina a C-ONC.

Esempi:

- leucemia a cell T (poco diffuse e sopratt in africa) HTLV1 e HTLV2. Questo virus

codifica per la proteina TAX che è un coattivatore trascrizionale che modifica la

trascrizione dei geni c-sis(fattori di crescita) e c-fos provocando così la

alterazione della normale replicazione cellulare.

Anche il virus HIV e il virus per l’epatite C sono dei virus a RNA trasformanti. E si può

notare come sono stati scoperti anche dei virus trasformanti a DNA.

- HIV: porta allo sviluppo dell’aidsacquired immunodeficency disease. Questo è

dovuto al fatto che HIV porta alla produzione del fattore di trascrizione TAT che

comporta la produzione di IL6 e IL10 che provocano in questo modo una elevata

produzione di linfociti T provocando così lo sviluppo del sarcoma di

non-hodkings. Poi TAT porta anche alla produzione di fattori proangiogenetici

poiche viene rilasciato nel circolo.

VIRUS A DNA:

si hanno diverse classi: SV40, adenovirus, papillomavirus. Questi virus sono in grado di

indurre tumori poiché producono delle proteine che vanno ad alterare la trascrizione di

pRb (proteina antitumorale della retina) oppure modificano anche l’espressione di p53.

Dopo la scoperta dei retrovirus trasformanti acuti nel 1980-1981 sono state indagate

le relazioni fra oncogene di retrovirus trasformante acuto di animali e il tumore umano.

Prendevano il dna di tumori umani per trasfettare cell non tumorali (venivano usati i

fibroblasti). Si accorsero che con tale trasfezione i fibroblasti potevano diventare

trasformanti perdevano inibizione da contattato (e perciò potevano cominciare a

crescere in foci), si autoproducevano i fattori di crescita (diventando così autonomi

nella loro crescita). L’identificazione del primo oncogene attivato in un tumore umano

fu fatto in qst periodo. Nei vari esperimenti si provò a trasfettare o tutto il DNA oppure

solo l’m RNA dentro ai fibroblasti. Tra DNA e RNA si hanno delle differenze dovute al

fatto che nel DNA si hanno anche delle porzioni non codificanti che sono gli introni,

mentre nell’RNA a causa dello splicing si hanno solo le porzioni codificanti per delle

determinate proteine poiché gli introni sono stati eliminati. Perciò, qualora si decida di

trasfettare dell’RNA è di fondamentale importanza capire che pezzo di RNA deve

essere trasfettato per far produrre una determinata proteina. Andarono a cercare nei

loro esperimenti i foci, prendevano quelle cell che crescevano in foci e che perciò

eranno tumorali (perche vuol dire che era venuta meno la inibizione da contatto e

anche le caderine erano venute meno perche le cellule sono poco adese fra loro), le

clonavano per estrarre il dna e riconoscere quali fossero gli oncogeni.

Nei tumori umani si hanno oncoproteine simili a quelle normali delle cellule ma sono

sregolate nella struttura o funzione. Tali oncoproteine normalmente svolgono diverse

funzioni:

- Fattori di crescita siscodifica per il platelet growth factor

- Recettori per fattori di crescita (erb2)

- Protein chinasi di membrana (srcgene che codifica per delle proteine integrali

di membrana ad azione tirosin chinasica. Fu scoperto per la prima volta nel

sarcoma di Rous).

- gtp binding proteins di membrana (rastrasmette sms alle chinasi attivando così

la cascata delle map kinasi). Ras quando attivata si lega a GTP permettendo in

questo modo la attivazione di raf che va ad attivare tramite fosforilazione la

cascata delle map chininasi ERK che portano alla fosforilazione di ERK che a sua

volta fa si che si possa avere una fosforilazione di un insieme di fattori di

trascrizione permettendo in questo modo la produzione di un insieme di

proteine, ta cui anche JUN/FOS che quando sono presenti a livello della cellula si

associano a formane AP1 che attiva così la trascrizione di un insieme di geni che

permettono la proliferazione cellulare. Il fatto che si abbiamo delle modificazioni

nella attivazione di map k e erk porta ad una over espressione di proteine quali

jun/fos e in questo modo lo sviluppo di una massa tumorale. Si può notare

infatti come una modificazione di ras lo mantenga costantemente legato a gtp

(poiché su ras modificato non può più agire la gtpasi che normalmente idrolizza

gtpgdp disattivando ras) e percià la cascata delle map chinasi rimane attiva.

- Protein ad attività chinasica nel citoplasma (raf). Oltre ad avere una

trasformazione a livello di ras, tale trasformazione si può avere anche a livello di

raf,portando allo stesso sviluppo di una anomala attivazione della cascata delle

map chinasi.

- Fattori di trascrizione (myc,jun/fos)

- Cicline che regolano il ciclo cellulare

- Prot antiapoptotiche bcl-2

Gli oncogeni derivano da protooncogeni che sono geni normali che possono diventare

oncogeni sotto effetto di molecole carcinogene diverse. Le alterazioni possono essere

di tipo qualitativo (modificazione della sequenza del dnasi hanno delle sostituizioni di

basi, traslocazioni, delezioni.

Si possono avere alterazioni quantitative: non cambia la sequenza ne del gene ne

della prot ma si può avere una espressione alterata perche per esempio puo essere

sotto il controllo di un promotore piu potente oppure perche si ha una amplificazione

genica: piu copie di un gene. Si può avere per esempio amplificazione genica (ungene

viene trascritto più del dovuto) oppure si può avere la presenza di più copie di un

gene. Questo tipo di mutazioni possono essere dovute per esempio a delle

traslocazioni che portano allo sviluppo di promotori più potenti, oppure all’inserzione di

un virus lento che inserendo il proprio v-DNA nel c-DNA porta all’aumento della

trascrizione (se funziona come enhancer) oppure porta all’attivazione della

trascrizione (se funziona come promotore virale).

Esempi di mutazioni puntiformi che portano allo sviluppo di tumori:

- RASè una proteina di membrana associata a g proteins che si attiva quando

lega GTP e permette la trasduzione di un insieme di segnali a livello del

citoplasma cellulare.la sua attivazione è dovuta al fatto che si trova in

prossimità di recettori che legano dei fattori di crescita i quali permettono la

dimerizzazione del recettore ed in questo modo anche la consequenziale

attivazione di ras che percio si lega a GTP. Ras normalmente ha proprietà

gtpasica può disattivarsi idrolizzando gtp ritornando al legame con gdp. Ras

alterato ha una mutazione al codone 12 una valina al posto della glicina, oppure

altri in base al tipo di tumore considerato. Sono tutte però mutazioni puntiformi

ma la 12 è la piu frequenteed è tipica del tumore alla vescica . L’oncogene ras

perde la capacità gtpasica e percio non può piu disattivarsi e va sempre ad

attivare raf che attova map che poi attivano erk. Esistono tre tipi di ras gene: H,

K, N. h e k ci sono anche nel sarcoma del topo.

- Erb Bcodifica per un recettore simile a quello dell’epidermal groth factor

receptor(EGFR) ed è implicato nei tumori alla mammella e quando modificato fa

si che si abbia la trasmissione del segnale anche se non si ha il legame del

ligado al recettore. Il legante è epidermal growth factor. Si ha erb B1 (tumore ai

polmoni) erbB2 (duttali della mammellaovvero dei dotti mammari). Il recettore

anche senza il ligando risulta essere attivo perciò va a fosforilare il secondo

messaggero attivando così la trasduzione del segnale a livello citoplasmatico. Il

recettore è costituito da un dominio extracellulare che lega il ligando, un

dominio di transmembrana e poi un dominio citoplasmatico ad azione

tirosinchinasica in grado di autofosforilarsi qualora si abbia il legame del ligando

nella porzione extracellulare. La autofosforilazione avviene poiché il legame del

ligando attiva la dimerizzazione del recettore, oppure l’associazione con un altro

monomero di un altro recettore. Si hanno diversi farmaci che possono essere

usati contro tali tipi di tumori. Si usano inibitori di VEGF oppure di EGF, si

possono usare anche inibitori di COX2, oppure anche altri tipi di farmaci che

abbiano dei target diversi.

Si puo avere anche una attivazione per traslocazione:

t(8,14) traslocazione dal cromosoma 8 che perde un pezzo e va al 14. Possono essere

anche reciproche cioe si invertono i pezzi ma non sempre questa traslocazione 8-14 è

tipica del linfoma di burkitt.

T(8,14) coinvolge l’ocogene myc che serve per la trascrizione a livello nucleare (myc

come jun/fos è un fattore di trascrizione a livello nucleare). Il cromosoma 8 ha myc in

condizioni normali. La zona nel 14 che viene interessata codifica per le regioni pesanti

degli anticorpi (perciò codifica per la catena pesante delle IgH), se myc trasloca un

pezzo del 14 va sull’8 perche reciproca e l’8 si accorcia percio difettoso e il 14 si

allunga e myc si trova ora sotto il controllo del promotore della catene pesanti degli

anticorpi. Tale promotore è sempre attivo nei linfociti B e percio si avrà un linfoma a

tali cellule dopo la traslocazione. Perche nei linfociti nei quali si ha tale trasposizione

si ha una overespressione di myc e perciò una sregolazione nella proliferazione

cellulare. Nella cell epatica questa zona del gene 14 è inattivato e percio non si avrà il

linfoma, si ha nelle cell B perche solo li è attiva tale regione.

Altra traslocazione di myc è t(8,22) . 22 sintetizza la catena leggera delle Ig e percio si

hanno leucemie nei precursori delle cell B. la traslocazione 8-14 comporta

l’inserimento di myc a livello del gene che regola l’espressione della catena pesante

delle Ig, la traslocazione 8-22 interessa invece il cromosoma che codifica per la

espressione della catena leggere lambda delle Ig.

Leucemia mieloide cronica (CML): riguarda le forme midollari dei linfociti (perciò

riguarda le forme non ancora completamente dfferenziate). Leucemie riguardano gli

stati di differenziazione dei linfociti nel midollo. I linfomi sono tumori solidi delle cell

mature. Solidi perche si trovano nei linfonodi, milza. Mieloide: interessa monociti

immaturi. Si ha una traslocazione 9,22 che porta alla proteina di fusione oncogenica

che causa cosi il tumore. Si ha la fusione tra abl (nel braccio lungo del cromosoma

9)che trasloca vicino al centromero nel cromosoma 22 (uno dei piu piccoli cromosomi)

e si associa a bcr e dalla loro fusione non si hanno due proteine ma una sola detta

proteina di fusione che è una chinasi che c’e solo nelle cell tumorali di tale tipo. La

protena difusione è una proteina chinasi di abl. Percio puo essere usata come

marcatore per tale patologia. Tale prot altera il sist di trasmissione di ras, myc,

trascrizione, inibisce l’apoptosi. Contro tale proteina (contro il suo dominio attivo

chinasico) sono stati studiati degli inibitori ed è stato trovato imatinib che blocca la

crescita tumorale ma riesce anche ad eliminare i cloni con tale cromosoma detto

cromosoma philadelphia. (imatinib è contenuto nel farmaco glivec)risp citogenetica:

sono eliminate anche le cell trasformanti. È un farmaco ben tollerato. Ci sono poche

forme di resistenza e non serve terapia a vita perche citogenetico. Il gene derivante

dalla fusione di abl-bcr viene detto gene philadelphia.

Ci sono altre prot di fusione nei tumori umani ma non sono cosi uniche come questa.

L’amplificazione è un fenomeno che può portare allo sviluppo di tumori. La

amplificazione genica si può verificare per diversi motivi:

- presenza di copie multiple dello stesso oncogene che si trovano nello stesso

cromosoma

- double minutes (prozioni di dna extracromosomiche associate fra loro che si

trovano nel nucleo),

- regioni HSR:homogenously stining regions. si colorano allo stesso modo.

L’amplificazione genica è molto frequente. Myc nel tumore al polmone puo

essere amplificato fino a 20 volte. N-myc è amplificato nel neuroblastoma e

retinoblastoma.

Possono essere amplificati anche grazie a dei promotori forti di retrovirus che li fanno

replicare troppo. Si inserisce per esempio il promotore di un virus lento che induce così

lo sviluppo di una massa trasformata.

Oncosopressori: sono geni che codificano per proteine che regolano negativamente il

ciclo o che inducono morte regolando l’apoptosi.

- P53 e bcl2 regolano la aptoptosi

- RB1: regola il ciclo cellulare nelle fasi tra G1 ed S.

- Fattori di trascrizione WT1, BRCA1 regolano la trascrizione dei geni che

producono delle proteine che permettono la duplicazione cellulare.

I geni oncosopressori diventano tumorali per delezione che deve essere su entrambi

gli alleli (percio si comportano come recessivi) e l’assenza di tale proteine determina il

tumore, perche se normalmente queste qualora ci siano degli errori nella replicazione

portano alla morte cellulare, se non sono presenti le cellule continuano a proliferare

portandosi dietro i loro errori. Ci possono essere repressioni permanenti quando il dna

viene ipermetilato e percio non viene correttemente trascritto. Tali proteine possono

essere anche presenti ma non attive a causa di mutazioni.

RETINOBLASTOMA: RB: si presenta in due forme:

- Sporadico

- Famigliare

Famigliare: almeno uno degli alleli presenta gia la mutaizone perché l’ha ricevuta dalla

cellula germinale, e se la persona durante i primi anni di vita o anche dopo subisce

una seconda mutazione nello stesso locus ma sull’altro allele si ha una situazione

recessiva e percio si ha il manifestarsi della malattia.

Sporadica: due mutazioni allo stesso locus si verificano. Cioè il paziente affetto

daretinoblastoma sporadico, inizialmente ha gli alleli che non presentano alcuna

modificazione, poi questi invece subiscono delle trasformazioni, e se si ha una

trasformazione su entrambi gli alleli allora si incorre nello sviluppo del retinoblastoma.

Quando RB è deleta (normalmente espressa nelle cell retiniche) , nel ciclo cell lega E2F

che è un 'altra prot che consente alla cell di rimanere in fase quiescente, la cellula

rimane in fase di proliferazione poiché non si ha piu rb che normalmente lega e2f

bloccando la cellula nella fase G1. Quando rb è fosforilata si stacca da e2f comincia la

sintesi di dna e perciò la cellula entra nella fase S. Un sistema semplice per vedere se

si ha tale tumore è la risposta a flash delle fotografie. Gli occhi rossi si hanno perche la

luce illumina la vascolarizzazione della retina che percio riflette la luce. Alcune volte si

ha un occhio rosso e uno no (leucoria perche fondo dell’occhio bianco) può succedere

che se si sta formando il retinoblastoma il letto vasale è bloccato e percio non passa il

sangue che non riflette il rosso, ma nelle foto l’occhio appare bianco. Rb è legato a

e2f bloccando la replicazione cellulare in fase g1 quando non è fosforilato, se invece è

fosforilato non è più in grado di legare e2f e perciò si induce in questo modo la uscita

dalla fase g1 con l’entrata in fase S.

P53: è la piu frequentemente alterata nei tumori e normalmente deve controllare che il

dna si sta replicando correttamente. Se non è corretta la replicazione la cell va in

apoptosi percio se alterata si possono avere errori di replicazione e non si ha piu

l’induzione della apoptosi.

Quando p53 va a riconoscere un determinato tipo di danno a livello del DNA, induce la

trascrizione di p21 e GADD45. P21 fa si che non si abbia la fosforilazione di rb. Rb non

fosforilato rimane legato cosi a e2f e perciò evita che si abbia l’uscita dalla fase g1.

GADD45 invece sono un insieme di geni che codificano per delle proteine che

cooperano al riparo del DNA. Se il DNA non viene riparato allora si ha l’induzione della

apoptosi.

I virus oncogeni nell’uomo a rna sono pochissimi (htlv1, hiv) ma tanti sono quelli a

dna:

- Virus epatite B

- Epstein-barr facilita la crescita dei linfo B

- Papillomavirus (HPV): responsabile delle verruche (tumori benigni) ma il ceppo 5

e 6 e sono responsabili del tumore alla cervice uterina e si trasmette per via

sessuale. Non da problemi acuti o sintomi acuti ma si è visto che nell’età adulta

puo indurre tumore perche produce due proteine: E7 ed E6

Queste due proteine bloccano RB e P53 e quindi inibendo la funzione di tali

oncosopressori si viene a sviluppare una crescita sregolata delle cellule che diventano

tumorali.

E7 lega rb e percio la disattiva che percio non lega piu il fattore e2f. E6 lega p53

facilitandone la degradazione. Ora c’e un vaccino contro tale infezione ed evitare rischi

futuri di cancro sembra non abbia problemi collaterali.

BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer) molti tumori mammari sono dovuti alla presenza di

questi due oncogeni che si comportano come oncosopressori e devo avere entrambi

gli alleli mutati per avere il tumore. Sono dei fattori di trascrizione che se mutati vanno

ad alterare la trascrizione del DNA. Sono fosfoprot che se mutate quasi sicuramente

portano al tumore al seno. L’asportazione del seno viene fatta quando si ha la doppia

mutazione per evitare che si abbia poi il presentarsi del tumore.

POLIPOSI FAMIGLIARE DEL COLON: si ha un oncogene codificato dal cromosoma 5 :APC

(adenomatous poliposis coli). È mutato nelle forme di poliposi benigne che danno

problemi intestinali (si formano dei polipi di tipo benigno). Il piccolo polipo può

degenerare e se la cell cresce di piu percio è piu facile che si presenti un tumore. Si

hanno mutazioni progressive allo stesso tessuto che percio porta al tumore vero e

proprio.

Il ritmo proliferativo di un tessuto influenza molto la possibilità di tumori: di solito sono

di natura epiteliale tess labile che si rigenera in modo continuo percio piu probabilità

di mutazioni. Il cuore non ha tumori. Il tess ematopoietico ne ha tantissime. Il tessuto

intestinale può essere interessato da un numero maggiore di tumori poiche tale

tessuto si rigenera abbastanza facilmente a causa di eventuali danni apportati dal

cibo. Dopo la mutazione del gene APC si possono avere altre mutazioni in serie. Si

muta RAS, viene perso il gene onco sopressore MCC, e si ha la delezione di P53.

CANCEROGENESI: scienza che studia l’origine dei tumori.

CANCEROGENO: sostanza che induce un tumore.

La cancerogenesi è un evento multifasico, occorrono una serie di mutazioni per far si

che si arrivi allo sviluppo vero e proprio di un tumore. Si è visto che c’è una fase di

iniziazione dovuta ad un danno al DNA. Solitamente tale mutazione è di tipo

monoclonale ed interessa una sola cellual. Le mutazioni non sono riparate e percio

passano alle cell succesive, una cell iniziata va poi in una fase di proliferazione cosi

che la mutazione permanga anche nelle cellule sucessive. Una cell mutata che però

muore non può dare origine ad un tumore. Se si ha fase di promozione ovvero si

espansione clonale si ha man mano l’espandersi della mutazione. Il tumore può

diventare malignoinvasivo e metastatico. Questo accade solitamente quando un

gruppo di cellule acquisisce delle caratteristiche che permettono alle varie cellule

tumorali di acquisire dei benifici che facciano si che queste possano predere il

sopravvento rispetto alle cellule che invece non sono tumorali.

L’insorgere di un tumore è perciò caratterizzato da una fase di induzione in cui si ha il

comparire di una mutazione, fase di promozione in cui si ha la replicazione cellulare e

una fase di progressione in cui invece si osserva come le cellule diventano tumorali.

Gli agenti cancerogeni sono raggruppati:

- Sost ambiente,

- Virus a dna

- Batterihelicobacter pylori che colonizza la mucosa gastrica viene implicato

come cofattore (non causa) della trasformazione a carcinoma gastrico.

- Raggi gamma e beta.

- Dieta

- Effetto ormonale (prostata e seno soprattutto)

E poi si può notare come si possono avere dei carcinogeni diretti e carcinogeni ad

attivazione metabolica. Questi cioè non sono attivi come tali ma si attivano in seguito

al metabolismo di un loro precursore.

Carconogeni direttiI carcenogeni chimici possono modificare le basi del dna, causare

delle metilazioni portando a diversi aspetti e appaiamenti sbagliati delle basi. Agenti

alchilanti sono tantissimi. Tanti farmaci antitumorali tendono ad alchilare il DNA cosi da

uccidere le cell tumorali, ma possono avere degli effetti collaterali poiche possono

andare anche ad agire a livello delle cellule normali. Agiscono e sono parzialmente (e

non totalmente) tossici perche le cell tumorali crescendo piu velocemente di quelle

normali, nello stesso tempo uccidono maggiormente quelle tumorali risp quelle

normali. Si ha però un effetto negativo sul midollo perche anche qst si replica

tantissimo. La mucosa gastrica si riproduce anch’essa rapidamente percio viene

colpita e anche i bulbi piliferi. Sono colpite le cellule che sono in continua replicazione

perché sono queste che presentano più volte il DNA non compattato e perciò più

facilmente aggredibile da tali carcinogeni.

Carcinogeni ad attivazione metabolicaGran parte dei carcinogeni chimici sono attivati

metabolicamente tramite i cyt p450 epatici che li trasformano in composti elettrofili

reattivi con il DNA. Un esempio sono gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA) tra cui per

esempio il 3-metilcolantrene (oppure anche il benzopirene) molto usato con i topi:

dopo 3-4 settimane si avevano sarcomi perche fortemente cancerogeno. Tali composti

si sviluppano in olte lavorazioni industriali. I coloranti all’anilina, ammine aromatiche

sono sostanze cancerogene e per essere attive devono essere metabolizzate.

L’esposizione all’amianto porta a mesotenioma pleurico.

La nitrosamina viene ox a livello epatico metilando sopratt la guanina che si appaia

non piu con la citosina ma con la timina percio si ottengono proteine alterate. Le

nitrosamine di per se non sono cancerogene ma solo dopo la loro ossidazione. In

giappone si usa molto pesce sotto sale e si ha alta incidenza di tumore allo stomaco 

nello stomaco si ottengono nitrosammine secondarie che sono cancerogene.

Amianto=asbestos. Radon è debolmente radioattivo emesso dalle rocce di alcune zone

ed è cancerogeno.

Come si fa per capire se una sost è cancerogena? Si fanno test in vitro sono test di

mutagenesi.

Ora si fa il test di AMES basato sulla crescita di batteri (crescono velocemente percio

risultati rapidi). Si hanno dei batteri con delle modificazioni: salmonelle che non

sintetizzano istidina e aggiungo io la istidina al terreno per farli crescere (salmonella

typhimurium). Se si mette istidina crescono altrimenti muoiono. Si mettono tali batteri

con il composto da testare, poi si mettono microsomi epatici per essere sicuri che il

composto venga metabolizzato (cioè metto io i microsomi che permettono l’eventuale

trasformazione metabolica della sostanza che perciò viene attivata) e poi li metto nel

terreno con istidina e no. Se in quello senza istidina sono cresciuti vuol dire che c’è

stata una retromutazione che ora li fa sopravvivere anche dove non si ha l’istidina. In

base a quanti batteri sono cresciuti senza istidina capisco quanto quella sostanza è

mutagena.

Cancerogeni fisici:

- UV-b leggermente cancerogeni

- UV-c normalmente filtrate dall’ozono atmosferico sono usate in laboratorio e in

sala operatoria per sterilizzare. Cappe flusso laminare. Non bisogna essere

esposti agli UV c perche oltre a essere cancerogeni sono molto irritanti

soprattutto per la retina.

- Raggi gamma: molto forti e pericolosi, usati per la sterilizzazione di bisturi etc.

Esposizione eccessiva a raggi solari può portare a tumori alla cute.

- Radiazioni ionizzanti: originano leucemie, carcinomi etccernobil è aumentato

molto il tumore alla tiroide.

In europa le popolazioni del nord che sono molto chiare (poca melanina per

proteggersi dall’effetto ox della luce) sono piu suscettibili a trasformazioni

neoplastiche.

Nelle popolazioni di colore che sono molto più protette i melanomi si svilupano sul

palmo della mano oppure pianta dei piedi.

A seconda dei diversi agenti fisici che possono danneggiare il DNA si ppssono avere

rotture di un filamento di DNA, di entrambi i filamenti, formazione di addotti con e

basi. Se i sistemi di riparo contro le mutazioni non funzionano (induzione apoptosi,

blocco della replicazione etc) e la cell continua a proliferare si può avere l’insorgere di

tumori.

Fattori di rischio:

- Età: i sistemi di controllo cellulari si perdono man mano con l’età. È aumentata

la vita media e perciò cresce la probabilità di tumori.

- Famigliarità: es tumore al colon (poliposi famigliare si hanno mutazioni ereditate

a livello degli oncogeni). Si ha una precocità della trasformazione neoplastica.

Lo stesso vale anche per il retinoblastoma famigliare in cui si ha già la

mutazione su uno dei due alleli, ma non ancora su entrambi.

- Fumo: non solo a livello polmonare ma sono anche proaterogeni: favoriscono il

formarsi di placche arterosclerotiche. Se si ha fumo+alcol si hanno elevate

possibilità di avere un tumore all’esofago.

- In base alle condizioni ambientali a cui è sottoposta la popolazione.

- Dieta: consumo di carne può portare al tumore al colon. Oppure una dieta ricca

di grassi e povera di fibre può portare allo sviluppo di tumori.

- Genetica: in base alla genetica si può avere una maggiore o minore

predisposizione a sviluppi tumorali.

DIAGNOSI:

- Metodi radiografici: raggi X (se troppe sono pericolose perche possono portare a

sviluppi tumorali). TAC: tomografia assiale computerizzata.

- Metodi istologici: biospisia: si preleva una parte di tessuto che si pensa sia sede

di crescita neoplastica se tumore superficiale, invece si fa agoaspirazione se il

tessuto è molle. Si può fare la biopsia anche su di un campione che viene

immediatamente congelato e poi analizzato.

Questi due metodi sono i meno invasivi.

- Indagini genomiche.

- Analisi immunoistochimicasi cerca di trovare eventuali markers molecolari.

una neoplasia è clinicamente rilevabile quando è circa 1mm di adesione e percio circa

10 exp 9-10 cell. Se il nodulo diventa palpabile. Ci sono tumori in rapida crescita che

perciò un mese possono non esserci e poi essere diagnosticati. Il tumore al seno è

molto aggressivo. Il tumore che ha massima compatibilità con la vita è costituito da

circa 10exp12 cellule ed è un tumore la cui massa è di circa un Kg.

SINTOMI:

- Addensamento o nodulo palpabile sotto la cute linfonodo ingrossato: se non si

ha una infiammazione nelle zone limitrofe è meglio controllare. Noduli di grasso:

lipomi

- Modificazione di nei e verruche. I nei di solito sono congeniti quelli che si

trovano in zone di attrito. Nei nuovi sono molto pericolosi (addensamenti di

melanociti) che stanno crescendo se crescita disomogenea, danno plurito:

possono essere displastici.

- Ulcerazioni che non si rimarginano.

- Tosse continuata e secca.

- Modificazioni delle abitudini intestinali o della minzione.

- Difficoltà digestione

- Il tumore causa cachessia: perdita di peso in assenza di altri motivi.

- Sanguinamenti o perdite non fisiologiche: a livello polmonare, intestinale e

vaginale

- Prurito: (calcoli alla cistifellea) ma anche sintomo di sindrome paraneoplastica

dell’apparato digerente. È un prurito generalizzato.

ANALISI IMMUNOISTOCHIMICA:

Consiste nell’utilizzo di anticorpi monoclonali. Sono anticorpi di classe IgG che sono i

piu manegevoli prodotti in cell in vitro dette ibridomi che funzionano da plasma e sono

delle cellule che continuano a produrre anticorpi tutti uguali fra loro e sappiamo cosa

riconoscono. I linfo B non sono coltivabili a lungo termine in vitro. Per farli crescere si

cercò di fonderli con cell tumorali. Fusione partendo da un animale per avere i linfociti

stimolati da un determinato antigene. Si prende la milza che contiene perciò i linfo B

attivi e poi i linfo vengono fusi mediante una mistura con alcol glicoletilenico che

provoca la fusione delle membrane. Si selezionano poi gli ibridi che crescono nel

terreno selettivo HAT le cell tumorali usate sono delle cell che non crescono in HAT.

Quelli non fusi muoiono perche non possono proliferare, quelle di mieloma non fuse

non crescono in HAT rimangono in vita solo gli ibridi che sono selezionati in base

all’anticorpo che ci serve. Gli ibridi che si vengono a sviluppare sono in grado di

sopravvivere in Hat.

I monoclonali sono stati usati per classificare i tumori. Ci sono anticorpi tessuto

specifici, che riconoscono antigeni embrionali piuttosto di quelli di differenziazione, per

capire se è una leucemia, oppure per determinare in che stadio è avvenuta la

trasformazione, oppure ancora per determinare il sito di origine di tumori metastatici.

Si ha un anticorpo contro bcl2. L’anticorpos va a legare BLC2 assumendo in questo

modo una colorazione particolare, e in base al grado di colorazione potremo andare a

dimostrare quanto BLC2 è espresso in quella cellula. Se si ha troppo bcl2 si ha molto

legame anticorpo con bcl2 e percio si puo notare se l’antigene è iperespresso sono

percio usati come marcatori tumorali.

Possono essere usati come marcatori per vedere la concentrazione di determinati

antigeni e percio controllare cosi l’andamento di una determinata malattia.

CEA: marcatore non ottimo perche c’è gia negli adulti e si associa al colon retto, è

elevato in chi fuma, ha cirrosi etc percio può essere presente anche per altri motivi e

non solo per il tumore. Tale antigene è molto espresso a livello embrionale e diventa

presente con dei tumori che provocano una regressione a livello embrionale, ed è

normalmente associato a tumori del colon-retto.

Antigene prostatico: marcatore che non è esclusivo del tumore ma normalmente è

presente nel plasma. Se si ha tumore aumentano molto le sue concentrazioni. (PSA).

Normalmente la sua concentrazione è intorno ai due ng e la sua concentrazione

aumenta man mano con l’età. Se si hanno delle concentrazioni maggiori a 10ng allora

in quel caso si hanno delle mutazioni di tipo neoplasico.

Diagnosi molecolare:

Si possono cercare delle mutazioni cromosomiali, PCR per amplificare DNA e trascritti

di oncoproteine di fusione, cercare nel plasma la malattia minima residua (si cercano

marcatori amplificati con metodi biomolecolari) dopo la chirurgia o cure si cerca se si

ha ancora la presenza di tumore perche la biopsia o striscio in questo caso possono

dare risultati sbagliatiper esempio può essere si stata eliminata la massa tumorale,

ma complessivamente si può avere ancora la presenza di cellule tumorali in circolo

che vengono perciò riconosciute con dei marcatori molecolari.

Si può andare a vedere la predisposizione ereditaria. Si analizzano oncogeni come

BRCA1 e BRCA2.

Microarray: genotipizzazione del tumore. Il campione del paziente viene sottoposto ad

analisi genomiche con microcip del DNA umano e si va a vedere se il DNA o il Cdna

tumorale ibridizza con quello dei cip, oppure spettroscopia di massa del tessuto per

vedere le prot che sono prodotte ( un po piu costoso).

Con il microarray: si trasforma l’mrna tumorale in cdna e viene reso fluorescente per

vedere dove ibridizza con i cip. I cip sono di diversi tipi: linfocip per i linfomi: si hanno

diversi pezzi di dna di linfomi che vogliono essere esaminati e se si ha tanto

accoppiamento vuol dire che abbiamo quel determinato tipo di fenotipo e mutazioni.

Ci sono cip che hanno anche un fenotipo metastatico. Cosi si può presonalizzare la

terapia perche ogni tumore puo essere caratterizzato nel tipo di geni alterati e

proteine che sono prodotte etc. Cdna (complementare). Tutti i cip sono esaminati con

dei sistemi informatici.

Terapia:

- Ogni terapia è più efficace se è possibile eliminare prima parte del tumore in

modo chirurghico.

- La polichemioterapia è molto più efficace di una monoterapia, poiché si vanno

ad utilizzare dei farmaci che hanno più target e anche diversi tra loro

permettendo in questo modo dei risultati migliori. Tali farmaci oltre ad agire per

esempio a livelli diversi del ciclo cellulare, sono anche in grado di andare a

colpire più cloni cellulariperciò se per esempio si ha un determinato clone

resistente ad un farmaco, si ha un altro farmaco cosomministrato che può in

questo modo aiutare nella cura.

- Di solito si associano chirurgia, radioterapia e chemioterapia.

- È necessario fare una analisi attenta del tumore per riuscire in questo modo a

trovare una terapia che risulti essere una terapia razionale.

Presupposti per una terapia razionale:

a) stadiazione del tumoresi va a vedere la massa del tumore. (sistema TNM):

- Lesione primaria: viene classificata in base alle dimensioni. T (tumore primario).

Si parla di tumori che vanno da T1 a T4.

- Diffusione a linfonodi regionali: N. n0 non si ha coinvolgimento dei linfonodi. NX

non è stato possibile valutare i linfonodi. I numeri indicano il numero di linfonodi

coinvolti.

- Prenseza di metastasi: M. Mx = non si è potuta fare l’analisi.

b) Si hanno 7 livelli di clark a seconda della profondità del tumore. La profondità

coincide con la malignità e pericolosità.

c) Grading di un tumure:

piu è sdifferenziato un tumore (meno differenziato) più è aggressivole cellule tumorali

tendono a regredire verso lo stadio embrionale perciò piu aggressive.

IMMUNOTERAPIA:

l’immunologia ha fallito in gran parte dei propri studi nei confronti dei tumori. Non si è

riusciti a far imunizzare una persona contro il proprio tumore. Le cell tumorali non

hanno l’antigene ben esposto etc percio difficile usare tali cure. Si possono fare

vaccini tumorali e inocularlo nel paziente con degli adiuvanti sperando che si

sviluppino linfociti T citotossici antitumorali: si hanno degli effetti solo in alcuni casi,

poiché sebbene magari è stato sviluppato un linfocita T contro quel determinato

tumore, il linfocita quando viene rimesso nell’organismo non è in grado di andare a

svolgere la propria funzione.

Si è visto che i linfociti T coltivati in vitro perdono l’homing percio non riescono a

ragiungere la sede giusta.

Anticorpi monoclonali sono usati oltre che per la diagnosi anche per la terapia:

HER2: oncogene recettore dell’EGF (epidermal groth factor) contro tale è stato

sintetizzato herceptin che è associato alla terapia antitumorale classica. Il recettore

normalmente serve alla cell tumorale per crescere, se si ha tale anticorpo che blocca

il recettore la crescita tumorale rallenta nei tumori HER2 positivi. Da solo non basta,

servono percio altre cure. Perche nonostante venga bloccato il recettore, la crescita

cellulare del tumore continua, sebbene sia rallentata. L’alterazione del recettre HER2 è

tipico del tumore alla mammella.

Altro anticorpo:mab: monoclonal antibodies:

oncolym lega HLA-DR ci sono anche su altre cell ma su qll tumorali dei linfomi sono

overespressi.

Rituximab: anti cd-20 (linfo B): è un anticorpo definito chimerico (porzione di topo e

porzione di uomo) . Si prende una parte costante dell’anticorpo del topo. L’utilizzo

della porzione costante proveniente dal topo può portare il soggetto allo sviluppo di

una sensibilizzazione e in questo modo la consequenziale eliinazione dell’anticorpo.

Ora si usano anticorpi umanizzati. Le regioni costanti sono umanizzate di topo

rimangono le regioni CD (COMPLEMENTARY DETERMINING REGION che legano

l’antigene) vengono ingegnerizzate e provengono dal topo il resto è umanizzate cosi

che l’uomo non si sensibilizza a queste e percio non le puo eliminare.

Si può notare che la immunologia ha tentato di sviluppare delle cure tumorali tramite

lo sviluppo di T cell specifiche per quel determinato tipo di tumore. In particolare la

crescita di cellule tumorali in vitro assieme a delle cellule T con dei costimolatori (IL2)

porta alla produzione di cellule T tumore specifiche in grado di portare alla lisi della

cellula tumorale, ma tutto ciò solo in vitro e non in vivo. Il nostro organismo è in grado

di sviluppare dei sisteme antigene specifici per il tumore, ma molto spesso le cellule

tumorali sono in grado di superare le difese del nostro organismo tramite diversi

meccanismi:

- Non presentano l’antigene

- Non si hanno recettori sui quali vanno a legarsi le T cells

- Presentano tantissimi tipi di antigeni diversi percio le cellule T non saranno in

grado di riconoscerli tutti.

- Sviluppo di pompe che aumentano la estrusione del farmaco e

contemporaneamente ne diminuiscono l’ingresso.

- Maggiore velocità di riparo di eventuali danni al DNA che porterebbero alla

morte della cellula tumorale.

- Produzione di fattori immunosopressivi

- Inibizione del complemento

- Inibizione della maturazione delle cellule dendritiche.

Sviluppare una cura immunologica è molto difficile perche se anche noi possiano

indurre lo sviluppo di T cells tumore specifiche,contemporaneamente tali cellule una

volta messe nell’organismo, non avranno più i segnali di homing che gli

permetteranno di andare contro il loro target, perdendo in questo modo efficacia. Altra

possibilità potrebbe essere quella di progettare dei vaccini antitumorali che sviluppino

l’adeguata risposta immunitaria. Oppure si è provato anche a trattare geneticamente

le cellule tumorali così da indurre in queste la produzione di sostanze che possano poi

essere utilizzate da un punto di vista terapeutico, ma sotto questo aspetto sono stati

osservati dei risultati abbastanza deludenti. Sono state provate anche delle terapie

con l’utilizzo di cellule dendritiche come APC, ma le risposte sono state nuovamente

deludenti. Malattie vascolari:

le malattie cardiovascolari sono le malattie che provocano il maggior numero di

vittime. Si possono dividre in:

- Malattie arteriose: arteriosclerosi e patologie ischemiche.

- Patologie venose: trombosi venosa.

- Insufficenza cardiaca

- Ipertensione.

Le arterie, a differenza delle vene, hanno anche un tessuto elastico che le circonda e

ne permette la modificazione del diamentro e permette in questo modo alle arterie di

sopportare anche le elevate pressioni alle quali sono normalmente sottoposte. Le

arteriole invece presentano uno strato di muscolatura liscia che fa si che si possa

avere in questo modo la regolazione del loro diametro.

Arco aortico: deve sopportare un flusso grosso percio molto spesso: si hanno delle

tuniche: interno si ha la tonaca intima come quella dei capillari (endotelio che poggia

su membr basale), tonaca media (cell musc lisce) poi in alcuni casi si possono avere

fibre elastiche se la arteria è di grosso medio calibro e poi la tonaca avventizzia che

contiene innervazione e i vasi che irrorano tale strutturavasa vasorum.

Anche nelle vene si ha la presenza dello strato di muscolatura, però si può notare

come manchi lo strato elastico, poiché le vene non devono sopportare grosse pressioni

come invece accade a livello delle arterie.

I capillari invece non presentano nemmeno la muscolatura liscia, poiché la loro

vasocostrizione è invece controllata grazie all’intervento di sfinteri.

Arterosclerosi si ha solo in ambiente arterioso e in caso eccezionale venoso

polmonare solo se si ha una ipertensione polmononare.

Aterosclerosi athere (dal greco: qualcosa di solido e bianco). Si formano ateromi o

placche sulle pareti dei vasi.

Sclerosi calcificazione della media la tonaca media (cellule muscolari liscie) è

interessata da calcificazioni. Arteriolosclerosi: sono interessate le arterie di medio e

piccolo calibro.

Arterosclerosi: risposta infiammatoria fibroproliferativa dell’endotelio e muscolatura

liscia basale in seguito a diverse forme di danno. Si ha deposizione di un deposito

fibrotico (collagene) e ci sono delle cell che proliferano nella parete vascolare e sono

coinvolti fattori di crescita, molecole vaso dilatatorie, citochine. Si ha gangrena dei

tessuti molli a causa di mancata irrorazione. La arterosclerosi di solito interessa le

arteriole ed è una degenerazione di tipo jalina e fibrinoide dovuta a ipertensione

maligna.

La tonaca media nelle arterie è molto spessa che permette la contrazione per spingere

il sangue. La tonaca avventizia in alcuni punti puo essere non completa. La tonaca

media è normalmente avvolta da una lamina elastica interna e da una lamina elastica

esterna.

CAUSE DI DANNO ENDOTELIALE:

a) Anatomico-Meccanici: può causare desquamazione della parete dell’intima

(endotelio) che inizia a proliferare o chiamare altre cellule per andare incontro al

processo infiammatorio. La desquamazione può avvenire quando il flusso non è

laminare ma turbolento. Il fatto che un flusso sia turbolento porta alla

formazione di placche che si formano soprattutto li dove il flusso cambia verso.

La desquamazione può essere dovuta anche a ipertensione o deposito di

immunocomplessi. La ipertensione è un fattore di rischio molto elevato perche il

sangue ha pressione elevata e determina uno stress elevato sull’endotelio, che

per essere piu resistente tende ad aumentare lo spessore e perciò la rigidità che

però può portare a danni maggiori. Quando il flusso è laminare, di solito il flusso

centrale è quello caratterizzato da un velocità maggiore rispetto a quello invece

contro le pareti.

b) Alterazioni funzionali: si hanno tossine di diversa natura che fanno aumentare la

permeabilità all’endotelio o l’aumento di adesività dei leucociti. Le cause

possono essere: ipercolesterolemia, componenti del fumo di sigaretta, tossine

batteriche, citochine.

RISPOSTE DELL’ENDOTELIO A DANNI MORFOLOGICO-FUNZIONALI:

attivazione, adesione da parte di macrofagi, produzione di citochine, attivazione delle

cellule muscolari lisce che possono anche migrare questa risp è la prima volta che la

troviamo. Le cell muscolari lisce risentono della perturbazione dell’ambiente e iniziano

a migrare in seguito a fattori chemiotattici e iniziano a crescere aumentando di

numero perche iniziano a proliferare e possono modificarsi anche come fenotipo. Tale

risp la danno anche cell macrofagiche.

Stria lipidica: inizio dell’arterosclerosi: iniza con la formazione nella zona

sub-endoteliale (sotto l’endotelio che tenta di rimanere integro), sotto l’intima si

depositano dei macrofagi che iniziano a fagocitare LDL e vengono percio detti

schiumosi (presentano vacuoli molto grossi contententi lipidi), le LDL possono andare

incontro ad ossidazione e vengono fagocitate da recettori scavenger dei macrofagi. Poi

si attivano le cell della media (cell muscolari) che cominciano a migrare in tale zona.

La stria lipidica è costituita perciò da macrofagi e da cellule muscolari lisce, entrambe

caratterizzate dalla presenza di vacuoli contenenti lipidi. La formazione della stria è

asintomatica e reversibile e non è una situazione di alcun rischio (infatti si presentano

anche in età giovanile e possono poi regredire). È possibile osservare lo svilupparsi di

strie lipidiche nei neonati, queste automaticamente vengono meno con la crescita e

non sono un fattore di rischio poiché tali strie normalmente non fuoriescono nel vaso,

perciò non comportano alcun tipo di ostruzione.

Si parla di vero ateroma (formazione fibroso-lipidica) (e si viene a formare al di sotto

dell’endotelio e sopra la tonaca media) solo quando comincia il deposito di collagene

da parte delle cellule della media che una volta che vengono attivate cominciano a

replicarsi e si ha anche una loro modificazione fenotipica. Le cell miointimali migrate

dalla tonaca media sono migrate e si differenziano producendo fibre di collagene e

matrice extracellulare che fa aumentare tutto il volume formando cosi l’ateroma che

comincia a sporgere nel lume vasale. Aterefarina: le placche essendo di collagene

sono bianche/giallastre perche contengono lipidi e possono convergere fra loro. Hanno

superficie dura perche di collagene e si ha necrosi all’interno di tali strutture. Man

mano si accresce la placca grazie alla prod di citochine dalla tonaca avventizia si ha un

evento di angiogenesiper tentare di andare ad aiutare la placca che è in una

situazione di ipossia. Però l’angiogenesi va a destabilizzare la placca che fa si che si

formino dei microtrombi, emoraggie intraplacca che fanno aumentare il volume della

placca e portano cosi ad una complicazione della placca. Un’altra complicanza molto

ricorrente può consistere nel deposito di idrossiapatite a livvello della placca. Le

placche possono ostruire il lume. Le complicazioni della placca sono molto pericolose

perche, oltre ad aumentare il volume della placca ed in questo modo indurre un

maggiore blocco della circolazione, possono anche formare dei microtrombi che

possono entrare nella circolazione e in questo modo causare danni anche molto gravi.

Con una analisi bioptica si nota come esternamente la placca risulta essere una placca

dura a causa della presenza di fibrogeno, internamente invece è molle a causa della

presenza di molti lipidi. Le placche fibrose sono delle placche che solitamente per

essere viste richiedono molti anni di sviluppo (anche 30) tanto che è circa intorno ai 20

anni che comincia il loro formarsi e poi, intorno ai 50 si osservano gli aspetti clinici a

seguito di eventuali complicanze.

Perche si arrivi all’effetto clinico: sintomi gravi o piu o meno: passano diversi anni. Se

a 10-15anni si hanno le prime strie lipidiche si può iniziare a formare la placca gia a 20

anni che puo poi evolvere e l’orizzonte clinico compare intorno ai 50 anni, dipende

dalle abitudini alimentari e di vita.

Le lesioni complicate:

1) Trombosi: è la piu comune: si formano coaguli intravasali quando l’endotelio che

ricopre la placca si lacera. Per quanto possibile rimane inalterato ma poi si

formano trombi perche si ha una rottura dell’endotelio che espone cosi il

collagene subendoteliale della membrana basale e il collagene è un forte

aggregante per le piastrine grazie al fattori di vonbrindelant che fa da ponte fra

piastrine e collagene e per riparare la lesione si forma un aggregato di piastrine

che può portare anche alla occlusione del vaso. Infatti tale fenomeno si verifica

dentro ad un vaso in cui è lacerato solo l’endotelio non tutto il vaso percio si ha

l’attivazione della cascata coagulativa che forma un coaugulo uguale a quelli

per fermare la fuoriuscita di sangue dal vaso, ma essendo intravasale viene

detto trombo. Si forma molto velocemente tale coagulo. E in pochi minuti puo

portare all’occlusione completa di un vaso. Infatti se normalmente il coagulo è

extravasale e blocca la fuoriuscita del sangue, il trombo èinvece intravasale e

può avere delle dimensione che possono portare alla ostruzione parziale o

completa del vaso. Il trombo è una struttura dinamica: si attiva la cascata

coagulativa e anche gli enzimi necessari per la digestione dei coaguli

(fibrinolitico) percio si possono staccare frammenti di trombo formando

tromboemboli (porzioni di trombo+ porzioni di ateroma). Infatti l’ateroma è

abbastanza fibriale, soprattutto quando si hanno dei trombi superficiali e percio

anche parti della placca possono distaccarsi, entrare nel circolo e portare al

blocco della circolazione anche in zone distanti rispetto alla zona di sviluppo

della placca arterosclerotica.

Trombo: deriva da fattori di coagulazione del sangue e piastrine e ingloba globuli rossi

e bianchi

Emboli: frammenti di trombo o placca (ma si usa anche per gas nei vasi, frammenti

solidi), i trombo-emboli si fermeranno quando le sue dimensioni raggiungo le

dimensioni di un vaso. Se trombo piccolo si avrà occlusione periferica e perciò il danno

riportato sarà minore, se invece il trombo occlude dei vasi più grandi, i danni riportati

possono essere di entità maggiore.

2) Calcificazione dell’ateroma: i periciti sono cellule pluripotenti che si trovano a

livello dei vasi e della musc liscia e in seguito alle citochine a cui sono

sottoposte si differenziano:

PDGF (PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR)le fa diventare cell muscolari lisce.

TGF beta le fa diventare osteoblasti percio da luogo a calcificazione della placca.

3) neovascolarizzazione: formarsi di nuovi vasi nella avventizia che tendono a

nutrire le cell che stanno proliferando nella tonaca media e possono originare

emoraggia intimale che puo far aumentare le dimensione della placca dando

infarto improvviso. (es infarto fulminante: si ha una occlusione completa di una

coronaria a causa del distaccamento di una placca). Il sangue che viene portato si

accumula nella placca comportandone il distaccamento. Oppure si ha una

emoraggia a livello della placca che causa un aumento improvviso delle dimensioni

della placca stessa. Il fenomeno di angiogenesi è dovuto alla produzione di

citochine a livello della placca che inducono la formazione di nuovi vasi, e si può

notare anche che la angiogenesi fa si che la placca possa superare le condizioni di

ipossia nelle quali può ritrovarsi.

4) Aneurismi: alcuni sono congeniti. Sono delle sacche di dilatazione della parete

vasale che diventa piu sottile, il sangue in essi è fuori dal flusso percio puo

coagulare facilmente, oppure se aneurismo grosso può rompersi perche parete

troppo sottile. Se aneurisma congenito questo puo rompersi man mano la persona

cresce. Aneurisma celebrale: non si vedono percio non sono prevedibili anche

perche sono silentinon danno alcuna manifestazione clinica. Aneurismi da

arterosclerosi si formano quando: abbiamo una placca arterosclerotica che va a far

formare tali sacchi che possono avere diverse forme. Se la placca è sotto e il

sangue arriva da sopra il sangue cerca di passare e percio fa forza sulle pareti a

monte della placca e cosi la parete gia fragile a causa della presenza della placca,è

ulteriormente indebolita e si formano aneurismi, tipico è quello dell’aorta

addominale. Deve essere subito chirurgicamente tamponata per evitare emoraggie

interne a livello del peritoneo. Questi aneurismi dovuti alla presenza di placche si

vedono e si deve intervenire non appena vengono visti.

Si ha un tipo di aneurisma detto: aneurisma dissecanteil sangue che scorre nel

vaso principale si insinua tra la intima e la media e li si ferma e perciò coagula

trombizzando. Tipico è quello dell’aorta.

MANIFESTAZIONI CLINICHE:

dipendono tutte dalla diminizione di apporto di sangue alla periferia:

1) Se ho l’arteria femorale con placca arterosclerotica ho meno sangue e nutrienti

e sono portate via meno sost tossice: estremità fredde, perdita di capelli perche

i pori piliferi devono essere irrorati, pelle lucente e disidratata, unghie opache e

spesse.si può avere claudicatio intermittens: dolore alle gambe con impossibilità

di camminareper ipossia e accumulo di materiale di riserva. Si può avere

confusione mentale, vertigene, occasionali perdite di coscienza. Si puo avere

gangrena (ischemia grave alle estremità). I diabetici sono piu a rischio per

l’arterosclerosi. A livello intestinale si puo avere enteroembolite ischemica

A livello cardiaco:

si ha una placca a livello delle arterie coronarie. Si può avere:

2) Angina pectoris: dolori intermittenti al petto. È simile al dolore di un infarto ma

dura una ventina di minuti se la persona smette per esempio di fare lo sforzo

che stava facendo. Colpo al cuore: si ha una placca se si ha uno spavento e

percio aumento di adrenalina aumentano i battiti e si può avere il dolore al

cuore. Se per la persona si tranquillizza, non fa piu sforzi, il dolore si calma

perche è ristabilito il flusso.

3) Ischemia acuta. Si può sopravvivere agli infarti: si fanno i baypass per risolvere

la ostruzione della coronaria.

4) Ischemia cronica: problemi di irrorazione della muscolatura cardiaca e si hanno

delle fibrosicardiache che portano la muscolatura cardiaca a perdere la capacità

di contrarsi e non trasmettono gli impulsi elettriciavranno elettrocardiogramma

diverso.

Infarto se la occlusione si prolunga nel tempo percio tutta la zona a valle risulta eesere

ischemica e il tessuto muscolare ne risente andando in necrosi. Si parla di infarto

cardiaco se interessa le coronarie, renarie se si occlude arteria renale.

A livello cerebrale

5) Ictus:può portare a lesioni permanenti e perdita di alcune funzioni. Si ha

emoraggia a livello cranico, rottura di aneurisma (anche se piu spesso sono

congeniti piuttosto che arterosclerotici, pur essendo congeniti è molto difficile

trovare tali aneurismi.).

6) Tia:transient ischemic attacks: comportano vertigini, perdite di coscienza ma

non fanno gravi lesioni. Si associano a malattie vascolari occlusive a livello della

carotide e della basilare che sono zone extracraniche, ma sono responsabili di

portare il sangue al cervello. Un metodo di diagnosi è andare a vedere

l’ispessimento della carotide.

7) Se si ha la demenza dovuta a ischemia cronica è perche il tess cerebrale va

man mano in necrosi, perche si ha man mano il venir meno della irrorazione

sanguigna.

A livello renale:

8) Intrarenale

9) Extrarenale

In entrambi i casi ho ipertensione renale percio disfunzione renale. Se interessa un

solo rene ne abbiamo un altro percio non si hanno gravi disfunzioni. Il rene

arterosclerotico va in iposviluppo perche non irrorato,l’altro invece va incontro a

ipertrofia perche funziona piu del dovuto, perche cerca di supplire anche alle

mancanze dell’altro rene non irrorato.

FATTORI DI RISCHIO:

non modificabili:

- età cambiamento e irrigidimento della struttura dei vasi perche si ha una

perdita di acqua che a livello vascolare fa perdere elasticità perciò si possono

verificare piu ferquentemente danni endoteliali, si ha anche inspessimento delle

pareti e perciò una loro minore diametro.

- Sessola differenza di sesso sta sempre prima della meno pausa della donna: gli

estrogeni della donna sono di protezione. Le donne mantenute in terapia

sostitutiva dopo la menopausa ricevono estrogeni e percio possono essere più

protette. La protezione estrogeni si perde nel post menopausa e percio si ha

freq di malattie vascolari in quantità pari agli uomini. Se un infarto colpisce

donna giovane è piu grave però di un quarantenne maschio. Perche la donna

giovano è protetta dagli estrogeni e perciò dovrebbe sviluppare meno

facilmente un infarto.

Controllabili:

- Fumo;

- Iperlipidemia,

- Ipertensioneci sono ottimi farmaci (basta accorgersene)nn è sintomatica

quando non è grave.

- Diabete

Non si sa quanto contribuiscono alla patologia ma la possono indurre obesità,

contraccetivi orali (pillola può per esempio indurre la ipertensione e in questo modo

favorire l’insorgere di patologie arterosclerotiche).

Ipertensionese max>160mmhg e la min>95mmhg cresce molto il rischio. È di

fondamentale importanza il livello di quella diastolica (minima). La ipertensione

aumenta di molto il rischio di sviluppare patologie arterosclerotiche rispetto a persone

normotese.

Iperlipidemiauno dei maggiori fattori di rischio per arterosclerosi. Colesterolo e LDL

aumentano la arterosclerosi. Infatti questi si trovano prima nella stria lipidica e poi

questa può degenerare a dare aterosclerosi. Se si hanno difetti genetici le persone che

hanno il recettore per le LDL malfunzionante nascono con colesterolo altissimo e

rischiano di avere infarti gia a 30-40 anni. Disordini genetici o patologie che portano a

colesterolemia portano ad arterosclerosi grave. Gli esteri del colesterolo sono ben

presenti nelle placche come lipidi liberi nella placca.

Iperlipoproteinemie: disturbi del metabolismo di lipidi per accumulo di LDL, VLDL, IDL.

Le lipoproteine hanno un centro lipidico apolare attorno al quale si distrubuiscono

apolipoproteine, colesterolo esterificato, colesterolo non esterificato e fosfolipidi che

con la loro porzione polare fanno in modo tale che si possa avere così la

solubilizzazione della LDL nel plasma (ambiente acquoso). Si deve notare che tipo di

apoproteina è presente permettere l’assorbimento dell’LDL, se si hanno difetti le LDL

non sono internalizzate e percio le LDL rimangono in circolo e percio i tessuti che non

ricevono il colesterolo iniziano a produrlo loro, percio c’è sintesi di colesterolo

endogeno e accumulo di colesterolo estrogeno. Si possono avere difetti nel

metabolismo di lipoproteine. Le apolipoproteine sono delle proteine che possono

andare ad interagire con i recettori delle varie lipoproteine prese in considerazione.

APOB100 interagisce con il recettore per le LDL, APO A 1 interagisce con il recettore

per le HDL. Le apo sono anche delle proteine che permettono la attivazione di LCAT

(colesterolo aciltransferasi) che permettono la esterificazione del colesterolo a livello

delle lipoproteine.

- Ipertrigliceridemie: si possono avere deficit famigliari.Deficit famigliare di

lipoprotein lipasi: si manifesta come recessiva, l’enzima che si forma non è

funzionante e si possono avere dolori addominali, si formano xantomi

(protuberanze sottocutanee di grasso). Nell’esame del sangue si hanno

chilomicroni che rimangono in circolo e non vengono degradati. I chilomicroni

sono lipoproteine a bassa densità che si vengono a formare in seguito

all’assorbimento di trigliceridi a livello intestinale. I chilomicroni si vengono a

formare a seguito dell’assorbimento diretto a livello enterico dei trigliceridi che

solo in un secondo luogo sono trasferiti al fegat dove si verranno a formare le

LDL. Chi presenta tale malattia ha una alterazione di tipo omozigote sul gene

che codifica per l’enzima che risulterà perciò essere si sintetizzato, ma non sarà

attivo nella propria funzione. Si possono venire a sviluppare degli xantomi che

altro non sono che degenerazioni della pelle dovute ad accumulo di lipidi a

livello sottocutaneo.

- Ipercolesterolemia famigliare: ha freq elevata ed è una patologia di tipo

dominante. È presente in diverse varianti. Se si presenta come uno o più difetti

del recettore delle LDL queste non sono internalizzate. Le LDL si legano al

recettore APO che si trova in fossette rivestite da clatrina che normalmente va a

formare l’endosoma che viene degradato e APO viene ricicliato oppure

degradato. Quando la apo riconosce il recettore per LDL e IDL si ha un

clustering dei recettori di membrana (si raggruppano) in zone dove si ha

clatrina, in modo che si possano così venire a formare delle fossette rivestite da

clatrina che inducono la internalizzaione delle lipoproteine. Il colesterolo viene

poi liberato nella cellula e può seguire in questo modo dei destini diversi. Può

andare a livello della membrana cellulare, oppure può essre esterificato grazie

all’intervento dell’enzima LCAT. Si deve notare che qualora il colesterolo libero

nella cellula sia in eccesso, si ha un blocco della sintesi di nuovi recettori e si ha

anche un blocco della sintesi di colesterolo endogeno. Invece risulta essere

molto attiva la esterificazione del colesterolo che porta ad un suo accumulo a

livello citoplasmatico. I difetti del recettore possono coinvolgere il dominio N

terminale che lega LDL oppure altri domini (citoplasmatici) si possono avere

inserzioni, mutazioni puntiformi. Le varie mutazioni possono portare

all’ottenimento di:

1) recettori negativi che non vengono espressi completamente, non vengono

messi sulla membrana, legano poco oppure sono espressi ma internalizzano

male la LDL. Si puo avere anche mancata sintensi del recettore perche si ha

una alterazione a livello del promotore che regola la trascrizione, il recett

non va nel golgi perche ha doppia zona N terminale e percio non viene trasp

in membrana, si può avere un codone stop che fa si cheil recettore

sintetizzato sia errato. I recettori per le LDL a livello del fegato sono dei

recettori promisqui con le IDL perciò se si ha un mancato legame di IDL ,

queste, rimanendo nel circolo sanguigno, si trasformano in LDL aumentando

così le concentrazioni di colesterolo plasmatico.

La ipercolesterolemia famigliare: non si manifesta in modo diversa alle altre

arterosclerosi, ma si manifesta solo prima. Percio velocizza il presentarsi della

arterosclerosi (gia verso i 30anni). È dovuta alla presenza di difetti a livello del

metabolismo delle LDL che non essendo metabolizzate in modo corretto portano ad un

accumulo del colesterolo plasmatico. I disturbi del metabolismo si hanno a causa di

una sintesi accelerata o degradazione ridotta sia di LDL, IDL, VLDL.

Altra deficienza che si manifestsa come la ipercolesterolemia famigliare è la deficienza

di apoB100, ed è una patologia dominante e la freq è molto elevata. Si ha una

transizione a livello del codone 3500 e la guanina va a sostituire una arginina.

Si parla di rischio di arterosclerosi qualora si abbia una ipercolesterolemia di circa

265mg/dl.

Se un paziente presenta uno o più dei fattori detti prima non si ha una sommazione

dei fattori, bensì un loro aumento a livello esponenziale.

Il colesterolo è di fondamentale importanza per una persona poiché è un costituente

delle membrane cellulari e fa si che si possa avere una loro maggiore rigidità e

resistenza, si trova a livello delle lipoproteine plasmatiche poiché va a permettere in

questo modo il trasporto di trigliceridi nel plasma, poi è anche precursore di ormoni,

corticosteroidi e degli acidi biliari che permettono in questo modo un assorbimento dei

grassi a livello intestinale.

PRESSIONE ARTERIOSA:

pressione idrostatica che il sangue esercita sulla parete dei vasi. È determinata dalla

gittata cardiaca. Il ciclo cardiaco (0.8 secondi) è fatto da sistole atriare (0.1 sec)

ventricolare 0.3 sec e poi la diastole che è di 0.4 secondi circa. Si hanno 70-80

pulsazioni al minuto. Le persone bradicardiche hanno un ciclo più lento e perciò

quando sono sotto sforzo sono favorite perche possono aumentare di molto la

pressione. Si misura la pressione masssima o sistolica che si misura nelle arterie

durante la contrazione dei ventricoli e degli atrii. La pressione minima è la pressione in

diastole. La pressione arteriosa si indica con la gittata cardiaca: quantita di sangue

espulsa da ciascun ventricolo al minuto (5L circa) (gittata cardiaca) moltiplicata per le

resistenze periferiche totaliinfluenzata dal diametro del lume delle arteriole. Si si

aumenta o la quantità di sangue espulso durante la gittata cardiaca, o si aumentano le

resistenze periferiche, allora aumenta la pressione totale.

I fattori che influenzano la gittata cardiaca:

1) La gittata cardiaca è influenzata dal volume totale di sangue in circolo

(volemia), dal ritorno venoso (quanto sangue ritorna al cuore),

volemia: influenzata dalla quantità di acqua disponibile, regolata dal rene che regola il

volume ematico scambiando sodio e acqua (l’acqua segue il sodio). Molti ipertensivi

sono diuretici: per diminuire la volemia e perciò la espulsione dell’acqua e cosi la

gittata cardiaca. Infatti un aumento di volemia induce anche un aumento della gittata

cardiaca, provocando in questo modo la ipertensione.

La caduta pressoria si ha quando il cuore non ha abbastanza liquidi necessari.

2) Frequenza cardiaca influenza la gittata ed è di circa 70 battiti al min a riposo

e varia durante l’esercizio fisico, quando si è sotto stress oppure quando si

ha paura (si ha un rilascio di adrenalina che induce un aumento della

frequenza). Picco circadiano delle catecolamine: verso l’alba si innalzano le

catecolamine e spesso è questa la fase in cui si verificano gli infarti perche si

ha un aumento del battito cardiaco.

Regolazinone della pressione:

se si ha aumento di volume si ha aumento della gittata cardiaca, le catecolamine

agiscono sulla frequenza e percio regolano la gittata.

Le resistenze periferiche sono regolate:

1) Sopratt a livello nervoso dal simpatico e parasimpatico che agiscono sulla

muscolatura liscia vasale. Si hanno dei mediatori: endoteline (peptidi) che

agiscono su recettori specifici e sono dei potenti vasocostrittori e possono

essere rilasciati dall’endotelio.

2) NO: vine sintetizzato con NOS costitutiva partendo dall’arginina

(vasodilatatore).

3) Angiotensina

L’aumento delle resistenze può aumentare a causa di catecolamine, endotelina o ad

un aumento dei recettori per queste.

Il sistema nervoso regola la frequenza, la forza di contrazione percio la gittata,

diametro dei vasi.

L’apparato urinario regola il volume ematico con ritenzione o cessione di sodio e

acqua, regola anche il sistema renina, angiotensina aldosteroneregolano il

riassorbimento a livello glomerulare.

La renina è un enzima prodotto dal rene che trasforma angiotensinogeno in

angiotensina I che per essere attiva come vaso costrittore deve esser attivata da ACE

(ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME). (esistono ace inibitoriantiipertensivi), si

ottiene angiotensina II che è un vaso costrittore e stimola la prod di aldosterone che

favorisce il riassorbimento di acqua e viene prodotto dal surrene. Se si ha iperprod di

aldosterone dovuto per esempio ad un tumore benigno al surrene si ha ipertensione

perche aumenta il volume ematico perche viene espulsa meno acqua a livello renale.

Le resistenze dipendono dal diametro delle arteriole e dalla viscosità del sangue (da

quanto è corpuscolato). Ematocrito normale (40%circa), se aumenta di molto la

cellularità sanguigna si ha sangue piu denso che scorre meno facilmente a livello

periferico. Chi usa eritropoietina come stimolante per la prod di globuli rossi ha sangue

molto denso e può avere problemi.

IPERTENSIONE ARTERIOSA (patologia):è una sindrome di cui non si conoscono bene le

cause e viene definita ipertensione primitiva o idiopatica oppure può essere

secondaria ad altre patologie (es tumore al surreneperche se si ha un rilascio di

aldosterone troppo elevato questo provoca un riassorbimento elevati di liquidi a livello

renale provocando in questo modo un aumento della volemia e perciò della pressione).

La essenziale è una sindrome clinica con aumento stabile dei valori pressori oltre un

valore soglia medio ottimale.

Max<120 è la ottimale (pressione sistolica).

Min<80 è la ottimale (pressione diastolica) è quella che si deve controllare di piu

perchè la max può essere piu fluttuante mentre la minima deve essere tenuta

sottocontrollo. Per considerare una persona ipertesa si devono fare misurazioni per

tempi lunghi. La ipertensione ha il problema che è asintomatica perciò se non si

misura la pressione non ci si accorge e chi sa di avere ipertensione solo il 6-10% si fa

curare. È facilmente curabile. Se non trattata porta a ictus cerebrale e anche infarto

del miocardio. Non si hanno cause apparenti, anche se però sono molti i fattori che la

influenzano. Ci sono 20 geni che possono influenzarla: geni per il riassorbimento del

sodio, regolatori della vaso costrizione. Si manifesta dopo i 40 anni e i diversi fattori

sono: genetici, obesità, consumo di alcool, assenza di attività fisica.

SINTOMI:

Possono mancare per parecchio tempo. Si possono avere cefalee al mattino che

migliorano quando si alza la testa dal letto. Altri fenomeni sono le vertigini, ronzii

all’orecchio, sensazione di ansia, epistassi (uscita sangue dal naso), dispnea da sforzo.

Però non sono sintomi che necessariamente sono collegati alla ipertensione.

CONSEGUENZE:

Quando molto grave se persistente può portare a cecità, emoraggia cerebrale. La

cecità si ha poichè si rompono i vasi che irrorano la retina e percio si ha un effetto

diretto sulla vista. L’emoraggia cerebrale porta all’ictus e può lasciare sequele

neurologiche importanti oppure portare a morte.

È diversa la situazione in ipertensione cronica:

la parete vasale reagisce allo stress ipertensivo e tende cosi ad ispessirsi. Risposta di

ipertrofia al danno. Il lume si restringe per ispessimento della membrana basale per

rispondere alla ipertensione. Predispone a infarti del miocardio, compromissione della

funzionalità renale per sclerosi del nefrone che porta ad insufficenza renale.

L’ipertensione può originare diverse complicanze:

- Cerebralimal di testa, demenza, TIA (TRANSIENT ISCHEMIC ATTACKS)

- Cardiacheangina pectoris, scompenso cardiaco

- Retinali edema alla papilla, emoraggie ed essudati.

- Renalinefrosclerosi e scompenso renale.

PROGNOSI:

Dipende dall’origine (idiopatica o secondaria), dalla gravità e durata dell’ipertensione.

Le terapie sono molto personalizzate. Se si ha ipertensione e un'altra malattia, cresce

il rischio relativo. Quando coesistono i fattori di rischio cresce il rischio relativo di

infarto al miocardio ed è maggiore alla somma del rischio di ogni fattore, preso

singolarmente. Se si abbassa la pressione arteriosa si riduce la frequenza di ictus,

infarto e scompenso cardiaco.

È stato notato che per valutare il rischio di danni vascolari non ci si deve basare solo

su problemi di ipertensione. La sindrome metabolica ( è una situazione in cui il

paziente si trova in alto rischio di patologie cardiovascolari a causa dello stile di vita e

presenta una serie di sintomi che si manifestano contemporaneamente nel soggetto)

associa una serie di fattori che aumentano il rischio cardiovascolare:

- Iperlipidemia

- Diabete mellito

- Fumo

- Livello di pressione sistolica e diastolica

- Obesità addominale

Esistono tantissimi farmaci antiipertensivi e le cure sono molto personalizzate.

La liquirizia può provocare ipertensione perche contiene l’acido glicirizzico che blocca

l’azione del cortisone e blocca la regolazione negativa dell’aldosterone e percio porta a

ipertensione. Se blocca la regolazione negativa dell’aldosterone, questo continua ad

esercitare la propria azione inducendo in questo modo un aumento della volemia

poiché richiama costantemente sodio e acqua a livello renale. L’acido glicirizzico

blocca il metabolismo dei corticosteroli (cortisone) aumentando l’azione del cortisolo

che a livello renale funziona come l’aldosterone e induce in questo modo ritenzione

idrica e aumento del volume plasmatico e quindi in questo modo va ad aumentare il

rischio di un aumento della pressione se la liquirizia viene consumata troppo.

Sindrome metabolica: insieme di situazione non fisiologiche che portano ad aumentare

di molto il fattore di rischio per cardiopatie ischemiche. È caratterizzata da alcune

peculiarità ma un metodo per misurarla è andare a controllare la struttura corporea e

l’aumento della circonferenza addominale. Nella sindrome addominale si ha

dislipidemia, resistenza all’insulina, intolleranza al glucosio, stato proinfiammatorio

non ben definito (aumento della prot C reattiva che viene prodotta dal fegato in fasi di

infiammazione acuta), stato protrombotico che favorisce il formarsi di aggregati

piastrinici, disfunzione endoteliale, ovaio policistico.

Si deve notare che valutare se una persona risulta essre ipertesa o meno, non si basa

solo sulla determinazione delle sua pressione arteriosa massima (sistolica) e minima

(diastolica), ma si deve tener conto delle condizioni globali della persona stessa,

valutando tutti i fattori di rischio ai quali è sottoposta. È anche valutando tutti tali

fattori che si può fare una trattamento corretto, diminuendo così la probabilità che

insorgano delle disfunzioni cardiovascolari. Il trattamento ipertensivo è un trattamento

che punta a diminuire complessivamente il rischio dello sviluppo di problemi

cardiovascolari. Si possono in primo luogo andare a modificare tutte le abitudini che

possono comportare un aumento del rischio di disfunzioni cardiovascolari:

- Fumo

- Assunzione di grassi saturi e trans che devono essere limitati

- Bisogna avere una dieta iposodica così da andare a diminuire man mano la

volemia

- Dieta ricca di frutta e verdura

- Diminuire la obesità.

- Esercizio fisico

- Minore consumo di bevande alcoliche.

Esistono poi farmaci che aiutano a migliorare la situazione cardiovascolare, poiché

agiscono come antiipertensivi.

- Diuretici (diminuiscono così la volemia)

- Beta bloccanti

- Ace inibitoriinibendo l’angiotensin converting enzyme si blocca la produzione

di angiotensina II perciò non si ha effetto di vasocostrizione e non si ha

l’induzione della produzione di aldosterone e quindi in questo modo non si ha

l’aumento della volemia che normalmente questo induce.

- Antagonisti recettoriale della angiotensina II

- Alfa 1 bloccanti

- Bloccanti dei recettori dell’adrenalina centrali.

CARDIOPATIA ISCHEMICA:

è un insieme di diverse patologie in cui il cuore non riceve il corretto fabbisogno di

ossigeno.

Il cuore non riceve il giusto apporto di ossigeno e si hanno alterazioni

nell’elettrocardiogramma e alterazione della capacità contrattile. Le manifestazioni

cliniche sono:

- Arresto cardiaco primario che può essere fatale se le manovre di rianimazione

non sono sufficenti.

- Angina pectoris : si hanno dolori al petto quando il cuore è sottoposto a sforzi

maggiori. Ischemia reversibile se poi si ha una diminuzione dello sforzo. Il dolore

può durare anche molto a lungo, ma quando poi si smette lo sforzo fisico, il

cuore riprende la sua corretta funzionalità.

- Infarto miocardico con sopravvivenza della personauna parte di cuore può

andare in necrosi a causa di una situazione di anossia più o meno prolungata.

- Scompenso cardiacopuò portare all’insufficenza cardiaca cronica.

- Aritmia: si possono verificare a diverse età.

La ischemia miocardica si può avere quando aumenta la richiesta di ossigeno in altri

distretti corporei che comporta in questo modo una diminuzione di apporto di ossigeno

al cuore che va in condizioni di ipossia. L’infarto può essere causato da:

- arterosclerosi alle coronarie e sono le prime arterie che fuoriescono dalla aorta

(ancora prima dell’arco) percio sono le arterie piu ossigenate e che permettono

al miocardio di ricevere le quantità di ossigeno necessarie. Se diminuisce il

flusso nella coronaria può essere dovuto a placche arterosclerotiche che

possono portare al formarsi di trombi.

- Se il cuore richiede maggiore ossigeno in un determinato momento (per

esempio a causa di uno sforzo fisico durante il quale si richiede un aumento

della forza di contrazione e della frequenza cardiaca), si può avere ischemia

transitoria. Questo aumento di richiesta di ossigenazione in alcuni casi può non

essere soddisfatta e perciò il cuore può andare incontro ad angina pectoris

(revrsibile) oppure infarto (irreversibile).

- Se si hanno condizioni di stress si ha rilascio di adrenalina che provoca

vasocostrizione delle coronarie (vasospasmo), la riduzione del lume è

abbastanza grossa e se si hanno placche è favorito il formarsi di trombi ecco

perche chi è arterosclerotico non deve subire stress grossi. Il vasospasmo porta

a vasocostrizione, ad aumento della coagulazione piastrinica.

FABBISOGNO CARDIACO DI OSSIGENO/DIE:

In condizioni basali il cuore consuma 6,5 ml/min/100gr di tessuto cardiaco. Il consumo

di ossigeno è maggiore tanto maggiore è la freq e la forza di contrazione del cuore.

L’ossigeno utilizzato dal cuore serve per mantenere l’attività elettrica del cuore, la sua

integrità cellulare e in particolar modo la sua attività contrattile.

Trombi piastrinici si possono avere quando si ha un numero troppo elevato di piastrine,

iperaggregabilità a causa della presenza di troppo trombossano e prostaglandine.

SINTOMI DELL’INFARTO:

Inizia con un dolore toracico (si ha per l’85% dei casi), prolungato come dolore e puo

essere accompagnato da altri sintomi, in alcuni casi si sente come un peso allo

stomaco. Il dolore puo iniziare allo sterno e irradiarsi al braccio sx e in alcuni casi al

braccio destro, però si può avere anche solo dolore ad una mano, non per forza male

allo sterno, si può avere dolore alla mascella.

CASCATA ISCHEMICA:

1) Occlusione coronarica: scatena il processo

2) Alterazioni contrattilità cardiaca di diastole e sistole

3) Modificazioni emodinamiche

4) Alterazione dell’elettrocardiogramma

5) Dopo 30 secondi di questi processi si sente dolore (angina)

Per arrivare alla morte del miocardio si deve avaere almeno 30 minuti di ischemia

(cioè è circa dopo 30 minuti dal venir meno dell’apporto di ossigeno al miocardio che

può cominciare la morte cellulare). Perche si può avere glicolisi anaerobia per supplire

la mancanza di energia, oppure vie di irrorazione supplementari. Se si riesce ad

intervenire prima di 1-3 ore si riesce a eliminare la necrosi perche si può andare a

togliere il trombo che ha provocato l’infarto. Se l’ostruzione è in un ramo grosso della

coronaria, si può avere facilmente la morte.

Infarto regionale a pieno spessore: è interessata tutta la parete ventricolare nel proprio

spessore.

Infarto sub endocardico: è interessata non tutta la parete ma solo una zona. Cioè non

è un infarto a pieno spessore ma solo una parte dello spessore del miocardio.

Subendocardico circonferenziale: tutto il ventricolo va incontro a necrosi ma non è a

pieno spessore. A seconda di quale dei rami coronarici è colpito dalla necrosi: si hanno

diverse zone di necrosi.

Il dolore anginoso di solito dopo 20-30minuti viene meno. Mentre un dolore dovuto ad

infarto può prolungarsi molto più a lungo e può essere accompagnato da vomito,

nausea, irrequietezza, sudorazione. I fattori che provocano un attacco anginoso

possono essere crisi ipertensive, aumento del fabbisogno di ossigeno al miocardio a

causa di sforzi, paura, rabbia, stress, vaspasmo. Mentre l’infarto di solito è il risultato

di una complicanza ateromatosa a livello delle coronarie. Le zone più spesso colpite da

infarto sono il ventricolo sinistro e la zona del setto. In caso di infarto non fatale, dopo

alcuni mesi si osserva la cicatrice al posto del miocardio infartuato a causa dello stato

infiammatorio che ha portato allo svilupppo di un tessuto di granulazione che poi ha

permesso il formarsi della cicatrice che ha perso le capacità contrattili.

CARDIOPATIA ISCHEMICA: infarto (necrosi ) del miocardio.

Sintomi: dolore al petto prolungato. L’angina si conclude dopo 20 mimuti soprattutto

se la persona si mette a riposo, se il dolore persiste è un infarto, e si ha un

elettrocardiogramma sballato e si hanno dei markers nel plasma che indicano che è in

corso una necrosi del miocardio.

Elettrocardiogramma: si mettono degli elettrodi in diverse collocazioni del corpo e

danno un tracciato della muscolatura cardiaca.

Si vede l’onda P contrazione degli atrii (perciò si ha una loro depolarizzazione per

l’arrivo dell’impulso elettrico), intervallo QRScontrazione ventricoli, onda T

ripolarizzazione dei ventricoli. Se si ha occlusione di una coronaria e percio una necrosi

della parete del cuore si può avere uno slivellamento dell’intervalle ST e si può

invertire l’onda T(da positiva diventa negativa). La necrosi può essere solo parietale

oppure di tutta la parete del cuore. Una persona che ha superato un infarto presenterà

sempre delle alterazioni nell’ECG. Anche in base all’età si possono avere delle

modificazioni nell’ECG.

A livello del tessuto danneggiato si possono rilasciare delle sostanze: preima si ha

l’occlusione, poi ischemia di una parte del tessuto, poi le pompe sodio potassio

perdono la loro attività (perche non si ha abbastanza energia per farle funzionare,

nonostante la cellula possa fare della glicolisi anaerobia) e anche tutte le attività atp

dipendenti. Avviene la glicolisi anaerobia e perciò si ha la produzione di acido lattico,si

ritrova la lattato dh nel plasma ed è percio un indice di necrosi, ma è un indice grezzo

perche tutti i tessuti che vanno in necrosi possono produrre la lattato DH e non solo il

miocardio infartuato. La lattato dh è soprattutto indice di necrosi muscolare. Servono

altri marcatori:

- Dopo alcune ore sono rilasciati enzimi citoplasmaticienzimi specifici del tess

miocardicoCPK: cheratina fosfochinasi che è la chinasi che fosforila la creatina

a fosfocreatina e avviene nei mitocondri. la fosfocreatina è di fondamentale

importanza poiché può essere utilizzata come riserva di gruppi fosfato che sono

ceduti all’adp, convertendolo in atp, permettendo in questo modo la contrazione

muscolare. Quindi la creatina fosfochinasi fa si che si possa avere la continua

produzione di fosfocreatina e un mantenimento di energia. Si è scoperto che di

questo enzima esistono diversi isoenzimi: uno specifico nel cervello (BB=brain),

MB nel tessuto miocardico, MM (muscolare). Si misura la CPK MB (o ck

mb)dopo poche ore si innalza molto la sua concentrazione nel plasma e

perdura per uno o due giorni, se poi l’infarto viene superato i parametri

rientrano. È un enzima mitocondriale. Ci sono dei problemi perche si trova

anche in altri tessuti (per il 6% viene ritrovata per esempio nella vescica, oppure

la si può trovare nell’intestino) [è perciò poco specifica], aumenta anche con

altre malattie quando vanno in necrosi gli altri tessuti e non si trova nelle fase

precoci di infarto (ma solo dopo un po’ di tempo, perciò nelle prime 12H si corre

il rischio di non trovare valori di CPK MB) e dopo 48h viene persa, perche i

parametri tendono poi a tornare nella norma.

Altre proteine che possono essere ritrovate nel plasma sono delle prot muscolari:

troponina: presente in diverse isoforme: la troponina esiste in tre isoforme.

- La troponina lenta (scheletrica),

- troponina veloce (scheletrica)

- troponina cardiaca che se rilasciata è abbastanza specifica. E quando viene

rilasciata ne vengono rilasciate delle concentrazioni molto elevate>> rispetto a

ck mb e percio può essere usata per riconoscere necrosi anche di un grammo di

tessuto. La troponina viene rilasciata con un picco molto alto e la sua

concentrazione rimane abbastanza elevata anche per 6-7 giorni. Può essere

letta la sua concentrazione anche quando è minima la sua variazione di

concetrazione. La troponina cardiaca viene indicata come c (cardiac) Tn

(troponina) I oppure T. dove la I è la troponina che lega la actina, mentre la T

lega la tropomiosina.

AMI infarto del miocardio.

T ROPONINE I&T: usate per monitorare un andamento di infarto del miocardio,

innalzamento precoce che rimane elevato piu a lungo, va bene per pazienti che si

presentano in ospedale anche dopo un po che si sono presentati infarti del miocardio.

Un problema è che se il paziente soffre di angina instabile (attacchi anginosi che

possono insorgere per diversi motivi e in diverse occasioni) e se si ha una sofferenza

cell anche senza necrosi si può avere un aumento della troponina.

Interventi terapeutici: si deve ridurre al massimo il tempo di ischemia. Si interviene

con anticoagulanti e fibrinolitici che lisano il trombo che si è formato nel momento di

parziale occlusione coronarica. Cosi si ripristina il flusso e si riduce il tempo di

ischemia. Per ristabilire il flusso si può intervenire con interventi di angioplastica. Se

una arteria è parzialmente occlusa, si usa una catetere con un palloncino che viene

gonfiato e cosi riapre il vaso, per evitare che poi si richiuda assieme al palloncino si

mettono degli stent: maglia semirigida che evita il ricollasso dell’arteria. I punti di

innesto dei bay pass o delle valvole vengono riconosciuti come estranei e le piastrine

si aggregano li attorno formando delle strutture. Si usano delle vene o arterie per fare i

baypass. Si possono usare anche porzioni di arteria completamente artificiale.

Sensori diagnostici:

6) Ecg

7) Ecodoppler: anche per tutta la giornata

8) Scintigrafia per vedere l’andamento vasale piu che quello muscolare.

9) Coronarografia: si usano metodi di contrasto. Presenta dei rischi.

TROMBOSI:

EMOSTASI: meccanismi che consentono di trattenere e limitare le perdite di sangue. Si

trovano coinvolte le cellule che costituiscono i vasi, le piastrine e la muscolatura liscia

vasale che mantenendo il tono vasale limita le fuori uscite. Poi ci sono componenti

solubili nel plasma che permettono la formazione del coagulo (proteine plasmatiche

della coagulazione) e le prot che mediano la fibrinolisi che fa si che una volta che si è

formato il coagulo questo si disgreghi. Nel caso che si abbia una coagulazione

intravasale che è sempre patogena si deve disgregare anche il trombo formatosi

(questa si forma quando per esempio si ha una lesione a livello dell’endotelio che

espone nel lume il collagene che viene riconosciuto come non-self ed è un forte

proaggregante piastrinicosi parla di trombo e non di coagulo). Se invece il vaso non è

integro è di fondamentale importanza il formarsi del coagulo perche evita la

fuoriuscita del sangue dal vaso. Alterazioni emostasi possono dare problemi

emoraggici o trombotici. Emostasi comprende diverse fasi partendo dalla rottura di

una vaso:

1) Si ha la contrazione muscolare: se il vaso è stato alterato noi non vediamo la

contrazione a occhio nudo, ma si vede che se buchiamo con un ago il sangue

non esce subitopassa una frazione di secondo e poi il sangue comincia ad

uscire. Per i capillari piccoli il sangue è bloccato da tale contrazione, poi però

comincia ad uscire.

2) Attivazione piastrine che aderiscono, soprattutto quando vedono il collagene

subendoteliale, o il collagene della matrice. Ciò succede anche quando si

rompe una placca parietale aterosclerotica e perciò si forma un trombo

intravasale

3) Coagulo di fibrina che blocca l’emoraggia. Se la lesione è troppo grossa non

sempre si ha il blocco totale. Quando il tessuto è poi riparato interviene il

sistema fibrinolitico che porta alla riparazione totale. In caso di placche

aterosclerotiche si può avere prima la formazione di un trombo, poi grazie al

sistema fibrinolitico il trombo viene rotto e si liberano così dei trombo-emboli

che oltre a essere costituiti da piastrine aggregate, possono presentare dei

residui di placca aterosclerotica.

Patologie di tipo piastrinico e altre patologie sono di tipo coagulativo

EMOSTASI PRIMARIA: si forma il tappo piastrinico. Si forma nei primi momenti della

lesione. Le lesioni a livello dello stomaco durante la digestione, sia per presenza di

acido che per movimenti meccanici, ci sono giornalmente e intervengono sempre le

piastrine. Cosi si interrompe la perdita di sangue da vasi piccoli in cui non serve il

coagulo, se serve il coagulo in alcune ore o giorni si verifica la emostasi secondaria. Le

piastrine derivano dalla linea mieloide e derivano dai megacariociti e sono presenti

come non attive nel plasma (sono dei frammenti del megacariocita). Il megacariocita

va incontro a frammentazione e cosi genera le piastrine.

Emostasi primaria: vasocostrizione e adesione delle piastrine con loro aggregazione e

formazione del tappo piastrinico. La loro aggregazione avviene grazie alla liberazione

del contenuto di granuli che ci sono nelle piastrine. Le piastrine contengno granuli alfa,

densi e lisosomi.

- Granuli alfa: prot che permettono adesione delle piastrine fra loro.

- Granuli densi: adp, serotonina che attivano poi la cascata coagulativa (perciò

nella emostasi secondaria).

- Lisosomi: enzimi idrolitici che sono importanti nella fase fibrinolitica.

Ci sono patologie (sindrome piastrine grigie)le piastrine non hanno i granuli densi. Le

piastrine sulla superficie hanno molte molecole di adesione per aderire tra loro e

anche alla parete vasale. Le integrine (catena alfa+beta), sono indicate con il termine

GP (glicoproteine anche se sono delle integrine). Le GP IA e VI sono per l’adesione

delle piastrine con l’endotelio, IIB e IIIA legano il fibrinogeno (per la formazione del

coagulo). Le piastrine devono legarsi fra loro grazie al fibrinogeno che fa da ponte tra

le varie piastrine. Una volta che queste sono adese formando il tappo piastrinico,

viene rilasciato il contenuto dei granuli, fattore di crescita di derivazione piastrinica

(PDGF), che attivano poi la emostasi secondaria (il formarsi del coagulo). Viene

rilasciato il trombossano che deriva dall’acido arachidonico grazie alle COX. Il

trombossano ha attività proaggregante. Una piastrina non può sintetizzare piu di

quello che possiede già. Se si usa la aspirinetta si blocca la formazione del

trombossano, e la piastrina non può dopo produrre ulteriore trombossano. Percio le

piastrine per i loro 10 giorni di vita saranno poco aggreganti (qualora sia stata

utilizzata della aspirinetta)ecco perche non si deve usare la aspirinetta per tempi

lunghi.

Le varie piastrine una volta che sono adese al subendotelio interagendo con il

collagene grazie ai loro recettori IIA e VI, tendono ad aggregare grazie anche

all’intervento del fattore di Von Willebrand, che interagisce con i loro recettori IB, IX e

V. Critico per l’aggregazione è invece il legame tra le piastrine (grazie ai recettori IIB e

IIIA) con il fibrinogeno.

Endotelio sano: antiaggregante, se invece leso: proaggregante. Endotelio danneggiato

può rilasciare un tissue factor che permette l’attivazione della cascata coagulativa.

Emostasi secondaria porta alla formazione di un coagulo di fibrina.

Cascata di formazione del coagulo: si hanno una serie di fattori il 10 attiva la

protrombina a diventare trombina e cosi trasforma il fibrinogeno in fimbrina. Se si

interviene con inibitori (eparina) blocca l’antritrombina (che è un cofattore

dell’eparina) e impedisce al fibrinogeno di diventare fimbrina, perché blocca l’azione

della trombina sul fibrinogeno. Il fattore 10 viene detto fattore di Stuart. La formazione

della fimbrina permette il formarsi del coagulo. Tutti questi fattori sono prodotti dal

fegato, percio se si hanno patologie epatiche si hanno delle malfunzioni nella

formazione del coagulo. Se patologie epatiche si ha anche ipoalbuminemia perche non

si ha piu la produzione di albumina.

Tali fattori di solito sono presenti in forma inattiva e vengono man mano attivati

tramite delle cascate perche ci sono delle proteasi a serina che legano il substrato e lo

trasformano in prodotto che diventa a sua volta il substrato per una nuova preotasi

(ecco perché in questo modo si ha una cascata). Il fibrinogeno è il fattore I. il fattore

ottavo e nono, se assenti danno origine a emofilia ( se manca il fattore 8 si parla di

emofilia A, se manca il fattore 9 si parla di emofilia B, ed entrambe portano a gravi

problemi emoraggici). Il fattore VII è il tissue factor che viene prodotto dalle piastrine

dopo che sono adese al subendotelio. La via intrinseca e la via estrinseca portano

entrambe alla formazione del coagulo, ma si nota come nelle due vie prendono parte

fattori diversi e in base al danno subito, si attiva una o l’altra.

VIA INTRINSECA: è più lunga come via poiché richiede un maggior numero di fattori

nella propria attivazione e si attiva qualora si abbiano dei danni a livello del endotelio

che portano alla presentazione intravasale di collagene della matrice extracellulare.

Tale via porta poi alla attivazione del fatto 10 (fattore di stuart).

VIA ESTRINSECA: è una via più breve che parte con la attivazione del fattore VII che è

attivato qualora si abbia la liberazione di fosfolipidi da parte delle cellule danneggiate.

Dopo l’attivazione di una delle due vie viene attivato il fattore 10 che è il punto di

raccordo tra le due vie. Si ha qui la attivazione della protrombina a trombina e dopo si

ha l’attivazione del fattore I (fibrinogeno) a fimbrina e si ha così il formarsi del coagulo.

Disgregazione del trombo: grazie alla plasmina: si ha molto plasminogeno che viene

attivato da un attivatore del plasminogeno che lo trasf in plasmina che disgrega il

trombo. L’urochinasi (UK) e altri fattori batterici possono attivare il plasminogeno che è

molto abbondante nel plasma (no fattore limitante della disgregazione), limitante è

l’attivatore del plasminogeno. Insulinaprimo farmaco ricombinato prodotto. La

seconda molecola ricombinante è stato il fattore attivante del plasminogeno (tPA) che

viene usato nelle prime ore dopo l’infarto per indurre una lisi del trombo.

ESAMI DI LABORATORIO PER CONTROLLARE LO STATO EMOSTATICO DI UNA PERSONA:

- Esame piu semplice: emocromo: per vedere il numero di piastrine e la loro

forma. Il numero di piastrine per mm cubo sono circa:

5 milioni di globuli rossi per mm cubo,

5-6mila globuli bianchi per mm cubo

Duecento mila piastrine su mm cubo.

- Tempo di emoraggia o di sanguinamento: si punge il polpastrello e si aspetta

che si blocchi la emoraggia. Se c’è carenza piastrinica come numero o funzione,

il tempo si allunga.

- Tempo di aggregazione piastrinica in vitro. Si mettono proaggreganti come

l’ADP.

- Tempo di quick: o tempo di protrombina: valuta la via estrinseca: tale tempo

necessario per la protrombina a diventare trombina è 10-15sec

- Tempo di tromboplastina parziale: valuta la via intrinseca ed è di circa 50

secondi. Infatti la via intrinseca è più lenta rispetto alla via estrinseca poiché

coinvolge un numero maggiore di fattori.

- Tempo di trombina: valuta la via comune.

Con gli anticorpi monoclonali si può capire quale dei vari fattori è carente. Se mancano

il fattore 8 o 9 si hanno patologie di emofilia.

Si possono dosare anche gli inibitori che normalmente regolano la coagulazioni per

evitare trombosi troppo ampie. Esiste un farmaco di sintesi che è l’attivatore del

plasminogeno che fa si che si abbia la trasformazione del plasminogeno a plasmina e

così la disgregazione della fimbrina e la consequenziale fibrinolisi.

Patologie emostasi:

- Piastrinopenia: mancanza di piastrine e loro carenza: si può avere quando si

hanno delle cure citotossiche. Normalmente le piastrine sono circa 200mila su

millimetro cubo di sangue. Servono 10-15 giorni di maturazione delle piastrine

per permettere il ritorno alla situazione normale dopo che viene interrotta la

cura. Si può avere una riduzione del numero di piastrine a causa della

diminuzione della produzione di megacariociti a causa per esempio di tumori al

midollo, oppure a causa di aplasia midollare.

- Aumentato sequestro splenico: se la milza aumenta di volume, per esempio a

causa di una ipertensione portale a causa di cirrosi epatica si ha anemia

perche rimossi piu globuli rossi del dovuto, o piastrinoplenia. Anche a causa di

tumori alla milza.

- Aumentanta distruzione o utilizzo in periferia: ci sono autoanticorpi che

distruggono le piastrine(porpora autoimmune)si hanno microemoraggie

continue. Le piastrine possono essere usate in modo impoprio in protesi

vascolari (es dove si fa il baypass). Eccesso di produzione di TNF si ha

coagulazione intravasale disseminata (poiché il TNF è un induttore di

coagulazione) si ha un richiamo di piastrine e un loro utilizzo inappropriato e

percio non sono disponibili quando servono veramente.

Difetti funzionali delle piastrine:

- Malattia di von willebrand: malattia autosomica dominante. il fattore è

codificato dal cromosoma 12, si hanno emoraggie spontanee. Non si ha la

produzione di tale fattore. Epistassi, gengivoraggie, troppa durata mestruazioni,

eccessiva durata di sanguinamento (in tutti coloro che hanno poche piastrine).il

fattore di von willebrand è di fondamentale importanza poiché media il legame

delle piastrine al collagene permettendo in questo modo l’adesione delle

piastrine all’endotelio.

- Bernard-Soulier: mancano le glicoproteine di tipo Ib (glicoproteine alle quali si

lega il fattore di von willebrand.

- Difetti di aggregazione: se trattata con aspirina non si ha piu la sintesi del

trombossano e percio on si ha più la loro aggregazione. Il trombossano viene

prodotto dentro le piastrine e poi accumulato in vescicole. Se si ha il blocco

della formazione del trombossano, una volta che la piastrina è maturata non ne

può più produrre e perciò non si ha la corretta formazione del coagulo che

normalmente viene mediato dalla partecipazione del trombossano. Il

trombossano è sintetizzato grazie alla azione delle cox, la aspirinetta va a

bloccare l’azione delle cox e perciò la sintesi del trombossano, ecco perche ha

funzione fluidificante.

- Carenza di fattori della cascata quagulativa. possono essere dovuti alla

mancanza di vit K che serve per la sintesi di tali fattori, oppure per motivi

genetici.

- Eccessivo funzionamento della fibrinolisi.

Emofilia:

- A: MANCA IL FATTORE 8.

- B: manca il fattore 9.

Sono legate al sesso x-linked perciò si presentano soprattutto nell’uomo e le donne

sono portatrici. Si può morire di tale malattia, ora si ha il fattore 8 ricombinato che

deve essere iniettato ogni 15 giorni. Soffrono di ematomi. Si devono fare test clinici. Il

difetto si ha a livello del fattore 8 che funziona poco. È prolungato il tempo della via

intrinseca. (via intrinseca è più lunga e si attiva qualora si abbiano dei danni

all’endotelio che portano alla presentazione del collagene a livello intravascolare).

I test clinici possono mostrare l’eventuale presenza di tale malattia. Si hanno dei tempi

prolungati di protrombina (serve per verificare la via estrinseca)

TROMBOSI: consiste nella formazione di un coagulo all’interno del sistema circolatorio.

Vene varicose: trombo a livello valvolare delle vene. I trombi venosi sono pericolosi

quando interessano la circolazione profonda e non quella superficiale come accade nel

caso delle vene varicose che invece sono superficiali. Un trombo rosso si trovano in

ambiente venoso percio bloccano molti globuli rossi

Trombo bianco a livello arterioso: bloccano meno globuli rossi perche flusso molto piu

rapido.

I trombi si formano secondo Virchow per tre cause:

1) Alterazione parete vasale

2) Variazioni della composizione del sangue: aumenta il numero di piastrine, si

ha fibrinolisi ridotta

3) Modificazione della velocità del flusso: stasi circolatoria soprattutto dopo

intervento chirurgico.

Flebite: infiammazione di una vena superficiale che ha un alto rischio di trombosi.

Se un trombo profondo si stacca passa senza problemi il cuore. Un trombo- embolo

che si stacca da una zona arterosclerotica va verso vasi sempre piu piccoli fino a che

non si blocca. Quelli venosi invece vanno verso il cuore e li vanno alla circolazione

polmonare portando cosi la embolia polmonare bloccando il ritorno dai polmoni e il

polmone va in necrosimorte in poche ore, si possono verificare all’improvviso anche

in persone giovani.

ANEMIA: si possono avere per problemi di numero di eritrociti, eccessive perdite di

sangue che possono essere integrate con delle aggiunte di sangue man mano. Oppure

per eccessiva emolisi (distruzione degli eritrociti a livello della milza). Di solito la vita

degli eritrociti dura 120 giorni, ma se vengono degradati prima per eccessiva

rimozione splenica si ha troppa emocateresi e percio loro degradazione. Gli eritrociti si

originano dal precursore mieloide di una cell totipotente. Tale precursore mieloide può

originare gli eritrociti, megacariociti, neutrofili, basofili, macrofagi ed eosinofili. Gli

eritrociti quando originati ( e perciò non sono ancora completamente maturi) sono

delle cellule cd34+ sono cell periferiche staminali che se vengono stimolate in modo

corretto con delle citochine possono essere indotte nella differenziazione. Sono cell in

grado di proliferare e si differenziano perche acquisiscono due marcatori specifici della

linea eritroide cd71: recettore che lega la transferrina e li forma precocemente e poi

viene meno quando ormai la cellula eitrocitaria è matura perche si ha tantissima

emoglobina. Poi si ha anche la glicoforina Gpamarcatore che si trova anche negli

eritrociti maturi.

Come si valuta la effettiva presenza di una anemia?

Esame emocromocitomerico: questo esame indica diversi valori:

- Il numero di cellule totali nel sangue.

- il numero di globuli rossi presenti. Dice l’ematocritotanto piu è basso, tanto

meno sono gli eritrociti per ml. Normalmente si hanno circa 4-6 milioni di globuli

rossi per mm cubo di sangue.

- quanta emoglobina si ha per globulo rosso e anche per ml.

- Valore corpuscolare medio (MCV)cosi classifico le anemie che possono essere

macrocitiche: globuli rossi piu grandi della norma o microcitiche. Posso fare

rapporto quantità di emoglobina/V.

- Mchcconcentrazione di emoglobina su globulo rosso. Perche posso avere si il

numero corretto di globuli rossi in circolo ma questi possono avere dei difetti e

presentare delle concentrazioni minori di emoglobina e perciò non assicurare

l’apporto corretto di ossigeno ai tessuti.

I valori normali sono circa 4-6 milioni globuli rossi su mm cubo di sangue. Bianchi

10000 su mm cubo. 200000piastrine. Nei globuli bianchi si possono distinguere delle

sottopopolazioni: neutrofili che sono i più abbondanti e sono quelli che formano

l’essudato infiammatorio. Eosinofili e basofili percentuale piu bassa. Linfociti e

monociti. Questa è la forma leucocitaria: percenutali dei vari globuli bianchi.

I globuli rossi (se osservati al microscopio) al centro appaiono piu chiari perche piu

sottili. Se sono piu grossi viene perso il centro piu chiaro (anemia macrocitica). In

alcuni casi possono essere messe in circolo delle forme immature di globuli rossi e

sono detti reticolociti non hanno il nuleo nel plasma ma residui di membrane e

strutture che sembrano piu dense e fanno un reticolo nel globulo. Il numero di

reticolociti è basso almeno che una persona non sia sottoposta a stimolazione

midollare importante. Di solito il numero di reticolociti (quando si ha attività midollare

normale) è pari a 1-2%, se si hanno tanti reticolociti vuol dire che si ha una elevata

funzionalità midollare e questi normalente richiedono un tempo di maturazione di

circa 24H.

Emocateresi: vita media di 120 giorni (3 mesi). Fa da filtro la milza nella sua struttura

anatomica e i macrofagi splenici che fagocitano gli eritrociti invecchiati che vanno in

erittosi: espongono con un flip flop la anexina che permette in questo modo ai

macrofragi spenici di andare a riconoscere gli eritroci che devono essere degradati,

perche alterati nelle loro funzioni. Si ha anche un cambiamento meccanico degli

eritrociti: ogni volta che l’eritrocita attraversa la polpa rossa della milzaha doppia

circolazione arteriosa+venosa e parte del sangue va ai sinusoidi che sono tenuti

assieme da della fibre anulari e in base alla modificazione delle fibre si ha minore o

maggiore passaggio degli eritrociti che poi passano nuovamente alla circolazione

normale. Per passare tra le fenestrature tra una cell endoteliale e l’altra l’eritrocita

deve essere molto deformabilegrazie alla anchirina e spectrina che sono proteine del

citoscheletro che ne modulano il passaggio. Gli eritrociti vecchi fanno fatica a passare

attraverso le fenestrature spleniche. Se si hanno manifestazioni patologiche in cui la

deformabilità viene meno, si ha una emolisi maggiore e piu attiva rispetto alla norma,

perche se l’eritrocita non riesce a passare le fenestrature spleniche viene indotto alla

emolisi. La anemia (se collegata ad una degradazione troppo attiva degli eritrociti) si

risolve togliendo la milza. Anemia: abbiamo una alterazione genetica che porta ad una

maggiore emolisi.

Fenestrature sono di circa 3micron. Un globulo rosso che non passa tali fenestrature

non riuscirà a passare i capillari e perciò porterebbe ad occlusione periferica: ecco

perche sono lisati.

I fagociti devono riconoscere tali cellule con anticorpi (Ig G) o recettori c3 o scavenger

e fagocitano tutte le cell anomale e anche quelle cell che derivano da difetti genetici

dei globuli rossi.

Quando si parla di anemia?

Hb<13.5 g/dL in un maschio adulto. La donna livello piu basso perche ha anche le

mestruazioni.

L’anemia è solo un sintomo di una malattia. Può essere molto grave ma si deve capire

a cosa è dovuta.

Sintomi dell’anemia.

- Se si instaura in modo rapido i sintomi piu gravi sono quelli dovuti alla perdita

di volume sanguigno. Cala la pressione (infatti diminuendo la volemia

diminuisce anche la pressione perche la volemia diminuendo tende a diminuire

anche la gittata cardiaca), si ha tachicardia perche il cuore non ha piu sangue

da pompare, svenimenti, vertigini, ansia. I sintomi perciò sono quelli tipici di

una diminuzione di volemia.

- anemie lente: per perdite progressive di sangue: es a causa di ulcere, carenze

di folati, ferro. A lungo andare possono portare a ipossia tissutaleaffanno

(dispnea da sforzo), debolezza generalizzata, fatica, anoressia per pigrizia o

ipossia intestinale (mancata stimolazione della fame), pallore. I sintomi sono

quelli di ipossia tissutale.

La carenza di ferro può dare fenomeni cutanei: stomatite agli angoli della bocca: può

essere sintomo di anemia. La congiuntiva è un indice semplice per definire uno stato

anemico: se molto bianca si ha anemia.

Classificazione:

1) In base alla forma dei globuli: normociti, macrociti, microciti.

2) Causa: carenza di ferro, carenza vitimina b12, carenza folati,postemoraggica,

emolitica, aplastica (normocitica ma si ha una minore produzione di eritrociti

da parte del midollo).

3) Dimensione degli eritrocitinormalmente sono di un volume 80-100fL e un

diametro di 4,5micron.

Anche se si hanno emoraggie si ha anemia normocitica. Se si hanno globuli microcitici,

può essere dovuta a carenze di ferro oppure a talassemiadifetti genetici alla catena

alfa o beta del globulo.

Macrocitica: si hanno globuli rossi piu grossi, percio si puo avere minor numero di

globuli rossi rispetto alla norma. Questi contengono piu emoglobina. Se ne hanno

pochi quando si ha poca sintesi di dna. Se manca la sintesi di dna perche il midollo è

sotto trattamento di antiblastici, manca vit b12, o mancano i folati che sono i

precursori delle purine e percio, mancando i precursori delle basi puriniche, si ha un

rallentamento o inibizione completa della sintesi del dna. La carenza della sintesi di

DNA è tipica della anemia macrocitica per il fatto che si ha la sintesi di un minor

numero di eritrociti e si cerca di rimpiazzare la carenza con degli eritrociti più grossi

che contengono così più emoglobina.

Ci possono essere diverse situazioni per modificazione della forma globuli rossi: si

possono avere irregolarità di forma.

- anisocitosi: sono biconcavi ma alcuni piu grossi, alcuni piu piccolisi possono

avere macrociti oppure dei microciti.

- Polchilocitosi: si hanno delle variazioni nella forma che non è

biconcavaSchistociti: hanno poca emoglobina e sono frammenti di globuli

molto poco funzionanti.

- Eritrociti ipocrocmici: poca emoglobina. Una forma particolare è l’anemia

falciforme in cui gli eritrociti hanno forma a falce.

I casi di emoraggia cronica che possono portare ad anemia: possono esser dovuti a

mestruazioni abbondanti,emorroidi , ulcera peptica sanguinante, colite ulcerosasi

trova sangue nelle feci che però non si riesce a distinguere bene perche tende a

diventare marrone piuttosto che rosso vivo. Tali emoraggie sono delle anemie

normocitiche e normocromichesi ha solo perdita di sangue dalla circolazione. Si ha

una diminuita produzione di globuli quando si hanno danni al midollo per tumori,

fibrosi midollare, oppure nei casi in cui si ha carenza di folati o di ferro che

diminuiscono la sintesi di dna, e perciò si ha una minore replicazione a livello della

linea mieloide.

Anemia megaloblastica: globuli rossi piu grandi del normale (sembrano grandi come

linfociti)per carenza di vit b12 o acido folico. Vit b12 serve per la sintesi del DNA.

Come tutte le vit possiamo ottenerla solo con la dieta: carne, uova latte. Le vit B sono

imp per il metabolismo, crescita. La vit b12 sebbene sia inserita con la dieta in alcuni

casi ci possono essere problemi con il suo assorbimento. Serve il fattore intrinseco

prodotto dallo stomaco: si lega con tale fattore prodotto dalle cell parietali dello

stomaco e il fattore con la prot va nell’intestino e li transita attraverso epitelio

intestinale, e libera il fattore intrinseco e poi passa ai tessuti la vit b12. Se poco fattore

intrinseco malassorbimento della b12 a livello intestinale. Si deve notare che la

cobalamina (vitb12) prima di legarsi al IF si lega alla proteina R, solo quando è

rilasciata da tale proteina si lega a IF (fattore intrinseco) e poi va verso il digiuno

distale dove ci sono dei recettori specifici che permettono l’assorbimento della

cobalamina e il suo trasferimento alla transcobalamina che la porta nel sangue e

permette in questo modo il suo trasporto nel plasma fino ai recettori specifici a livello

dei recettori cellulari.

Anemia perniciosa: è una anemia che è dovuta alla mancanza del fattore intrinseco

per presenza di autoanticorpi che lo distruggono. Dieta vegetariana: si consuma poca

vit b12. Interventi chirurgici all’intestino portano ad una minore superfice intestinale e

percio minore assorbimento di vitb12.

I sintomi sono simili per tutte le anemie: pallore, mancanza respiro, lesione alle

mucose (soprattutto orali). Le lesioni si hanno perche mancano i precursori delle basi

puriniche percio tutte le cell che devono proliferare hanno dei seri problemi. Il tess

mucoso è in rapida proliferazione, se si hanno delle carenze di purine, ne risente

molto.

Analisi del sangue se si ha carenza b12: si ha basso ematocrito, e quei pochi globuli

che ci sono o sono normali o piu grossi perche cercano di inglobare maggiori quantità

di emoglobina, permettendo così un migliore trasporto dell’ossigeno.

I folati si trovano nella frutta, verdura e nel fegato. La celiachia può portare a

degenerazione dei villi intestinali e percio in qst modo si puo avere mal assorbimento.

La carenza di ferro è una forma piu comune anche nella popolazione occidentale il

ferro è un elemento complesso nella sua internalizzazione e non può venire

immagazzinato troppo perche il ferro ha diversi stati di ossidazione e se noi abbiamo

ferro 2+ con ossigeno è pericoloso, perché è facilmente ossidabile a derro 3+ che è

molto tossico per le cellule. Chi ha degli accumuli di ferro deve essere trattato con

cure chelanti che vadano così a legare il ferro eventualmente accumulatosi. Colpisce

sopratt le donne la carenza di ferro, il 50%delle donne in gravidanza. Anche

l’assorbimento esogeno di ferro è difficile.

Il ferro è assorbito nel duodeno e nella parte superiore del digiuno ed è mediato da

moltissime proteine. Il suo assorbimento avviene solo quando il ferro si trova nello

stato di ossidazione ferro 2+ (catione ferroso). Qualora si abbia la introduzione di

ferro3+ con la dieta, delle ferroreduttasi presenti a livello dell’orletto a spazzola

dell’intestino lo riducono a ferro 2+, dopo di che viene introdotto nel citosol grazie a

dei trasportatori DMT1divalent metal transporter 1. Se il ferro che viene introdotto

con la dieta è invece un ferro emico, agiscono su questo dei trasportatori che sono gli

heme carrier proteins 1 (HCP 1) oppure può essere introdotto per endocitosi. L’acido

citrico o ascorbico ne facilitano l’assorbimento poiché formano con il ferro dei

composti solubili.

Lo si trova negli alimenti che contengono molto eme, oppure complessato in altri

alimenti (per esemio nei vegetali è spesso legato all’acido fitico). È trasferito grazie

alla transferrina, l’unica forma di storage per il ferro è la ferritina: molecola complessa

che si trova soprattutto nei mitocondri perche li avviene la sintesi dei gruppi eme. La

ferritina lega sempre il ferro. Altra forma di accumulo del ferro è la emosiderina. Non si

ha quasi mai ferro libero nel citoplasmase c’è è poco e si parla di pool labile. Ci sono

dei sideroblasti (molecole in grado di chelare il ferro) nel citoplasma che legano il ferro.

I batteri patogeni hanno sideroblasti (siderofori) e usano il ferro per crescere. E’

liberato dalla degradazione dell’eme all’interno dei macrofagi della milza (fagociti

splenici) e poi lo portano al fegato dove puo essere immgagazzinato con la ferritina e

viene ridistribuito ai tessuti che devono sintetizzare nuova emoglobina. Serve poco

ferro per i cyt, serve poco ferro per la mioglobina, ne serve invece di più per la sintesi

della emoglobina.

Anemia emoliticaSi ha lisi dei globuli rossi. Sono degradati piu eritrociti del normale.

Nella milza o intravasale. Si ha anche oltre alla distruzione dei globuli rossi, un

accumulo di elementi: il gruppo eme. La bilirubina è una molecola insolubile e deve

andare al fegato per essere resa piu solubile e andare nei Sali biliari e poi espulsa con

le feci. Se si ha troppa emolisi si ha accumulo di bilirubinase non viene coniugata e si

accumula si ha ittero: colorito giallastro per accumulo di bilirubina nel sangue(la

coniugazione della bilirubina è di fondamentale importanza perche la rende più

solubile e perciò eliminabile con i Sali biliari) . Si accumula soprattutto nello sclera

degli occhi. Il ferro derivante da tale emolisi da emocromatosiaccumulo di ferro per

emolisi eccessiva: si accumula nei tessuti, fegato, cuoreè piu grave rispetto all’ittero.

Ittero può essere anche manifestazione di patologia epaticail fegato non fa

correttamente la propria funzione di detossificazione.

Sferocitosi di tipo ereditario: si hanno eritrociti sferici che non passano bene attraverso

la milza percio vengono uccisi prima e sono anche piu suscettibili allo shock osmotico.

Si ha eccessiva emolisi percio la milza aumenta man mano di volume,ittero. Si puo

togliere la milza. Non si toglie il difetto dei globuli, ma questi per lo meno non vengono

piu degradati,

Deficienza di glucosio 6P dh: G6PDmancando tale enzima non si rigenera nadph che

serve per rigenerare il glutatione che previene lo stress ossidativo. Eritrocita è la sede

dove ferro ed emoglobina sono esposti contemporaneamente all’o2 percio si possono

generare facilmente radicalisistema di controllo è il glutatione ridotto. Se non si ha il

glutatione la cellula va incontro ad emolisi per stress ossidativo. I maschi sono molto

colpiti, si hanno molte varianti perche tale carenza è un difetto genetico che si è

mantenuto nei millenni. È stato osservato che tale stress subito dagli eritrociti,

sebbene provochi anemia, contemporaneamente può forse fornire una maggiore

protezione nei confronti della malaria poiché il parassita non va in tali eritrociti che

hanno instabilità ossidativa. infatti il parassita necessita di cellule che sopravvivano

almeno 72h, se sono stressate come cell rischiano di morire prima. Nei globuli rossi

che sono sottoposti a tale stress ossidativo si osserva il venire a formarsi di composti

precipitati a causa della presenza di Hb denaturata. È una patologia X-linked, perciò

colpisce gli uomini e le donne sono solo portatrici.

Emoglobino patie: anemie che riguardano difetti genetici dell’hb. Si possono avere

mutazioni anche silenti. I geni della catena beta sono nel cromosoma 11, la catena

alfa invece nel cromosoma 16. Si esprimono in modo codominante (sia allele materno

che paterno), se abbiamo due geni si potranno avere 4 tipi diversi di catene alfa (2

materni, 2 paterni), mentre la beta ha un solo gene (percio solo 1 allele materno e 1

paterno).

HBA (alfa2beta2)presente per il 92%

Alfa2 delta2

Alfa2 gamma2nel feto e poi per circa 6 mesi di vita neonatale e poi sostituita da

quella adulta alfa beta.

La catena alfa è sempre presente. Se si hanno alterazioni di alfa o beta di hanno

fenotipi diversi.

Anemia falciformeil difetto è una mutazione nella catena beta codone 6 si ha la

codificazione di valina invece di acido glutammico. Questa mutazione singola

determina il fatto che quando hb è deossigenata va incontro a polimerizzazione e

cambiando la propria conformazione hb, cambia conformazione il globulo rosso stesso.

La deossigenazione fa formare questi polimerti di emoglobina e si formano polimeri

che alterano la morfologia del globulo rosso. Se è giovane quando si ossigena ritorna

alla forma normale. Man mano il globulo rosso invecchia rimane falcizzato. Una % è

falcizzata. Quelli piu facizzati sono piu rigidi percio sono bloccati nella milza, la loro

vita media passa a 20 giorni (invece di 120). Se si è in eterozigoti (difetto solo su un

gene e non entrambi) la situazione è piu o meno normale, se omozigoti si devono fare

trasfusioni. La falcizzazione oltre a bloccarli a livello della milza può creare anche delle

microocclusioni periferiche capillari e si hanno crisi molto dolore (crisi falcemiche

periferiche). Queste crisi si hanno per esempio quando si ha una richiesta metabolica

maggiore. Le crisi falcemiche si possono presentare dopo i sei mesiquando è

eliminata la hb fetale. Se si usano farmaci che permettono di mantenere la hb fetale

anche se questa lega in modo meno affine l’ossigeno, si possono evitare tali crisi

falcemiche periferiche poiché nella emoglobina fetale non si ha la disfunzione della

catena beta, poiche in quella fetale manca la catena beta.

TALASSEMIE: da thalassa: mare: tipiche del bacino mediterraneo. Sono patologie

genetiche molto diverse fra loro e si hanno molte mutazioni: alfa talassemia ser

riguarda le catene alfa, oppure la beta talassemia. Si ha ridotta sintesi o totale

assenza della catena interessata. Le anormalità che si hanno nella talassemia sono

perciò delle anormalità di tipo quantitativo e non di tipo qualitativo. Ci sono 3 milioni di

portatori sani per almeno un gene alterato. Gli eterozigoti hanno una mutazione solo

su di un gene e non su entrambi.

Beta talassemia tipica del bacino mediterraneo, la alfa invece è del sud est asiatico.

Difetti:

1) alfa talassemia: mutazioni, delezioni o altro che colpiscono o tutti a 4 i geni

della catena alfa (due per ogni cromosoma). La hb fetale è alfa2 gamma 2 ,

se non si ha per niente la sintesi di alfamorte fetale. La sintesi di hb inizia

dopo 15 giorni dal concepimento. Si ha anemia grave quando 3-4 dei geni

sono mutati. Compatibili con la vita invece quando si hanno 2 geni su 4

modificati. La catena alfa è codificata a livello del cromosoma 16 e si hanno

due geni, ma sono espressi in tutti 4 alleli: 2 materni+ 2 paterni, poiché la

sua espressione è di tipo codominante.

2) Beta talassemia: maior se entrambi gli alleli non producono beta. Molto

grave, non alla nascita perche non si ha la catena beta. La catena beta è

codificata da un solo gene. Incrociando due persone con tratto talassemico

si ha alta % diavere figlio con difetto ad entrambi gli alleli.

In entrambi i tipi di talassemia si ha una catena normale e l’altra ridotta o

completamente assente. Quella che è normale si accumula formando finti tetrameri di

hb ma non è in grado di trasportare ossigeno e può precipitare nei tessuti. Si può

avere emocromatosi, accumulo di ferro per eccessiva emolisi dei globuli rossi che

avviene nel midolloè stimolato a prod eritrociti ma qst nn riescono a maturare. Ittero.

Si curano con trasfusioni (obbligatorie per gli omozigoti che sono molto piu gravi). Si

devono avere terapie con chelanti del ferro che hanno effetti collaterali molto grossi.

La talassemia maior può essere curata con il trapianto. Il midollo puo derivare dai cd34

del cordone ombelicalecd34+ sono precursori degli eritrociti. Si può avere se no

midollo donato da dei donatori. Quindi per la cura della talassemia si possono fare

trapianti di cellule staminali, tra cui le cellule del cordone ombelicale, oppure di un

midollo osseo non malato.

PREVENZIONE: per non arrivare a talassemico major: screening per identificare

portatori sani, diagnosi prenatale.

MALATTIE EREDITARIE:

Congenito: si nasce con tali errori e non vengono trasmessi alla progenie. Sono difetti

che riguardano le cellue somatiche e percio si riferiscono solo all’individuo. Non

interessano perciò le cellule germinali.

Malattie ereditarie: si hanno difetti al dna e si trasmettono alla progenie secondo le

leggi di mendel. E la trasmissione puo essere dominante o recessiva e si trasmertte

con le cellule geminali sessuali, perché anche queste presentano tali difetti.

Si hanno difetti mono o poligenici. I tumori sono difetti poligenici ma solo alcuni sono

di tipo ereditario.

Embriopatie o fetopatie: patologie dell’embrione o del feto. Sono errori di morfogenesi.

Anomalie citogenetiche (sono delle anomalie a livello dei cromosomi): trisomia di

down è l’unica compatibile con la vita. Altre trisomie come quella di patao sono letali

nel primo anno di vita. Altre anomalie si possono presentare in modo compatibile con

la vita ma non sono cosi importanti da causare patologie grandi.

Malattie genetiche basate su difetti monogenici: sono moltissime. Idiopatico non si

conosce la causa della malattia. Arterosclerosi non sappiamo ancora bene le cause.

Molte patologie di questo tipo non sappiamo bene da dove derivino, ma sono spesso

associate a difetti genetici. Si possono avere errori nei cromosomi sessuali malattie di

base eterocromosomica.

Le malattie autosomiche si dividono in dominanti un solo allele alterato per

trasmettere la malattia al 50%della prole. Basta un allele (eterozigote) per avere il

manifestarsi della malattia. La trasmissione è vertitcale senza interruzione di

generazione (si riceve sempre l’allele malato) e non si ha differenza tra i sessi ma si

possono avere diverse manifestazioni della malattia. Penetranza della malattia: il

maschio malato trasmette alla figlia femmina e questa ha 4 figli e 2 portano la

malattiapenetranza del 100% tutte le persone con il gene alterato hanno la malattia.

Se invece abbiamo la prima generazione con la femmina ammalata,dei figli uno ha la

malagttia l’altro no anche se ha il gene percio ho penentranza del 50%.

Penetranza freq con la quale il gene dominante produce un effetto fenotipico.

Espressività: varibilità e gravità dell’effetto fenotipico. Ipercolesterolemia

famigliaremolto diffusa anche da noi (15% di persone possono presentare tale

difetto) ma l’espressività è molto diversa.

Malattie autosomiche dominanti:

- Poliposi famigliare del colon

- Malattia di von willebrand: non si forma il tappo piastrinico percio emoraggie

ricorrenti e di lunga durata.

- Sferocitosi ereditaria: gli eritrciti di solito sono biconcavi, cosi diventano sferici

perche si hanno modificazioni dell’anchirina e spectrina che sono proteine del

citoscheletro. Non riescono a passare le fenestrature della milza e sono percio

riconosciuti come vecchi e degradatisi ha percio anemia. Si può curare

rimuovendo la milza.

- Sindrome di marfan: si ha un difetto della proteina della fibrillina che non viene

prod nei tessuti elastici che sono importanti nelle articolazioni e grosse arterie

che hanno due tuniche elastiche.

- Malattia di huntington: (detta corea: in greco ballare)malattia degenerativa

molto rara che insorge 30-40 anni con decorso progressivo. Fu scoperta nel

1871 le persone hanno movimenti involontari. Si arriva fino alla demenza e il

difetto genetico è una proteina detta huningtina il cui difetto è nel cromosoma 4

in cui si ha una tripletta che codifica per la glutammina che nei malati si ripete

dalle 36 alle 100 volte e non 30 volte come dovrebbe percio cambia il suo

processamento e percio si ha una sua diversa funzione. Si ha perciò, oltre ad

una ripetizione del codone che codifica per la glutammina, anche una

modificazione post traduzionale aberrante della proteina huningtina che

normalmente ha la funzione di proteggere le fibre nervose dalla degenerazione.

Malattie autosomiche recessive: servono entrambi gli alleli modificati per avere la

malattiaomozigote. Se i ha il 25% di sani, 50% di sani ma portatori e il 25% malati.

Perciò si nota che se nelle malattie di tipo dominante basta un solo allele malato per

avere la manifestazione fenotipica della malattia, in questo caso si deve avere una


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Chimica e tecnologia farmaceutiche (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher floriana.cremasco di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Taramelli Donatella.

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