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corticosteroidi, malattie debilitanti (insufficienza cardiaca congestiona, renale), difetti

circolazione linfatica (mucosa intestinale, dotto toracico).

Pancitopenia.

E’ definita da riduzione della cellularità periferica che interessa tutte le filiere cellulari, non

sempre di eguale entità, per lo più conseguente ad ipoproduzione centrale (midollare).

Tale situazione può essere legata a tre cause fondamentali:

⁃ midollo aplastico —> non produce;

⁃ midollo displastico —> produce popolazioni cellulari anomale (sindromi

mieloproliferative);

⁃ midollo infiltrato —> infiltrazione neoplastica o flogistica.

Appunti di Patologia Clinica, 15/10/2015

La coagulazione:

⁃ è una risposta dell’organismo ad un’offesa;

⁃ si manifesta dapprima con l’interruzione di continuità dell’endotelio;

⁃ l’obiettivo è evitare perdite di sangue tramite formazione di un coagulo limitato alla

sede della lesione;

⁃ il processo conclusivo è la lisi del coagulo.

Bilancia emostatica.

Lo stato di fluidità del sangue è sempre uno stato di equilibrio fra meccanismi che

favoriscono la coagulazione e contemporaneamente meccanismo che inibiscono la

coagulazione, quindi sciolgono un eventuale eccesso di coagulo. Il risultato del nostro stato

coagulato è il risultato dell’equilibrio fra questi due processi. L’eccesso di coagulazione può

essere un problema, perché se i coaguli non vengono sciolti correttamente possono rimanere

in circolo e andare ad occludere un vaso.

I protagonisti della coagulazione sono:

⁃ i vasi: sito dove avviene la coagulazione (vasocostrizione come prima difesa);

⁃ le piastrine;

⁃ le proteine della coagulazione;

⁃ la fibrinolisi.

La coagulazione:

⁃ fase vascolare;

⁃ fase piastrina;

⁃ fase plasmatica o dell’emocoagulazione;

⁃ fase fibrinolitica.

Fase piastrinica.

Contatto del sangue con sostanze non endoteliali —> attivazione piastrinica.

⁃ adesione delle piastrine alla matrice extracellulare esposta (collagene) mediante

recettori specifici e passaggio da una forma discoidale (discociti) ad una forma sferica

(sferociti) con protrusione di pseudopodi;

⁃ secrezione con liberazione di molecole ad attività vasocostrittrice e/o pro-aggregante

(serotonina, trombossano);

⁃ aggregazione: mediata principalmente dall’ADP e dal TAX2 - porta alla formazione

di un aggregato piastrinico di crescenti dimensioni (tappo emostatico primario) - in

seguito alla produzione di trombina e della fibrina il tappo emostatico primario si

trasformerà in una massa di piastrine saldate irreversibilmente —> tappo emostatico

secondario.

Fase plasmatica o dell’emocoagulazione.

Danno vascolare —> sintesi di fattori da parte delle cellule endoteliali più fattori prodotti

dalle piastrine —> cascata coagulativa.

E’ un meccanismo molto più complesso della fase piastrinica che deve essere attivato a

cascata, ed è molto più sensibile al deficit di un singolo fattore.

Ci sono due vie: una intrinseca e uno estrinseca. Queste due vie ad un certo punto si andranno

ad unire e a causare un effetto unico. La protrombina viene convertita a trombina, il

fibrinogeno a fibrina.

Fattori plasmatici della coagulazione:

⁃ fibrinogeno;

⁃ protrombina;

⁃ fattore V, VII, VII, IX, X, XI, XIII, XII.

Tutti questi fattori, essendo proteine, vengono prodotti dal fegato. Quindi soggetti che hanno

patologie epato-correlate, devono essere monitorati dal punto di vista della coagulazione.

Uno dei modi per diagnosticare una buona funzionalità del fegato è d’altronde proprio andare

a vedere l’efficienze del fenomeno coagulativo.

Fattori vitamina K dipendenti.

I fattori II, VII, IX e X sono definiti vitamina K - dipendenti in quanto necessitano della

vitamina K per svolgere la loro azione biologica; la vitamina K è infatti indispensabile per

l’azione di un enzima epatico (carbossilasi) che rende i fattori suddetti capaci di legare il

calcio e di ancorarsi ai fosfolipidi piastrinici carichi negativamente. In assenza di vitamina K,

questi fattori, vengono ugualmente sintetizzati dal fegato, ma risultano funzionalmente

inattivi.

Fase fibrinolitica.

Il sistema fibrinolitico è fisiologicamente preposta alla dissoluzione dei trombi e dei coaguli

di fibrina. Tale compito è svolto dalla plasmina, un potente enzima (proteasi) che viene

generata da un precursore ematico inattivo, il plasminogeno, attivato da t-PA (attivatore

tissutale del plasminogeno), prodotto dalle cellule endoteliali.

Coagulazione e meccanismo dissolutivo del coagulo coesistono contemporaneamente

all’interno del sangue.

Anticoagulanti endogeni:

⁃ antitrombina III: proteina prodotta dal fegato;

⁃ eparina: attiva l’antitrombina III mediante modifiche conformazionali;

⁃ trombomodulina;

⁃ proteina C;

⁃ proteina S;

⁃ inibitore del fattore tissutale: inibisce l’attivazione dei fattori IX e X da parte del

fattore VIIa.

Sostanze ad azione anticoagulante.

Al di fuori del circolo il sangue può essere mantenuto liquido rimuovendo tutto il fibrinogeno

oppure aggiungendo sostanze anticoagulanti.

Si distinguono due gruppi di sostanze ad azione anticoagulante:

⁃ sostanze chelanti il calcio, che di fatto sottraggono il calcio alla cascata coagulativa

(citrato, ossalato, EDTA);

⁃ inibitori della trombina.

Manifestazioni cliniche associate a deficit dell’emostasi:

⁃ petecchie: piccole emorragie capillari con diametro di circa 1-2 mm di colorito rosso

violaceo, frequenti nelle zone dove maggiore è la pressione idrostatica o dove c’è

pressione o frizione esterna;

⁃ ecchimosi;

⁃ ematosi;

⁃ versamenti ematici in cavità dell’organismo;

⁃ sanguinamenti da determinati distretti dell’organismo.

Il più importante test di screening è la raccolta della storia familiare e personale accurata. E’

noto infatti che i reagenti necessari ai test di screening non sono così sensibili a tutti i difetti

dell’emostasi. Per questo motivo possiamo trovare delle soluzioni nelle quali, per essendo i

test nella norma, esiste una chiara storia emorragica, per lo più in seguito a traumi e/o

estrazioni dentarie.

La raccolta della storia clinica va eseguita sempre a priori.

Una volta raccolta la storia clinica del paziente si può valutare se è il caso lo stato coagulato

del paziente con precisi test di laboratorio.

Test di screening dell’emostasi:

⁃ test di I filtro: classici test della coagulazione (fase piastrina, fase emo-coagulativa);

⁃ test di II filtro: test che si fanno nel caso quelli di I filtro non fossero soddisfacenti o

non dessero informazioni chiare (vanno ad indagare difetti più rari, ma non per questo

meno importanti).

Test di primo filtro: fase vasopiastrinica.

1) Bleeding time.

Il tempo di sanguinamento viene determinato effettuando una piccola incisione superficiale

sulla rete capillare della faccia volare dell’avambraccio, in una zona pulita, esente da malattie

della pelle e lontano dalle vene superficiali, mantenendo una pressione venosa costante di 40

mmHg con uno sfigmomanometro e cronometrando la durate della fuoriuscita del sangue

dalla ferita. Il tempo medio per la coagulazione è di 6 minuti (2-10 minuti).

2) Conta delle piastrine.

Il conteggio delle piastrine diventa obbligatorio quando il tempo di emorragia è prolungato

per stabilire se si tratta di di piastrinopenia o di piastrinopatia.

150.000 - 400.000/mL: valori normali.

3) Platelet aggregation.

Valuta l’aggregazione e l’attivazione delle piastrine.

4) Test di adesività piastrinica.

Il test di adesività delle piastrine di aderire ad una superficie estranea viene effettuato facendo

passare, in condizioni controllate, il sangue attraverso un tubicino di plastica contenente

microsfere di vetro e determinando il numero di piastrine trattenute rispetto a quelle presenti

nel sangue dello stesso paziente non trattato Il risultato viene espresso in percentuale di

piastrine trattenute. I valori normali sono tra 70 e 98%.

Tempo di protrombina (PT) o tempo di Quick.

Questo test valuta l’efficacia della via estrinseca e comune della coagulazione. Si esegue

aggiungendo al plasma-citrato del paziente tromboplastina tissutale e ioni calcio, e

cronometrando il tempo necessario alla formazione del coagulo. Un tempo normale è

compreso tra 11 e 13 secondi.

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).

Questo test valuta l’efficacia della via intrinseca e comune della coagulazione. I valori sono

normalmente espressi in secondi (tra 28 e 40 secondi).

Fase fibrinolitica.

D-dimero: è il più piccolo frammento del peso di 182 kDa resistente alla plasmina. Può

essere considerato un indice globale di attivazione emostatica, in quanto è il prodotto finale di

una sequenza di reazioni che portano alla degradazione della fibrina stabilizzata ad opera

della plasmina. Ha un emivita di 4-6 ore.

Esistono diversi modi per andare a valutare il D-dimero (dosaggio immunoenzimatico). Il

significato prognostico negativo: la sua negatività favorisce l’esclusione di diagnosi di

trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Ha una bassa specificità e basso valore

predittivo nella diagnosi dell’evento tromboembolico. Infatti aumenta in altre condizioni

patologiche quali: neoplasie, patologia epatica, sindrome nefritica, insufficienza renale.

Trombofilia.

Tendenza, ereditaria o acquisita, a sviluppare trombosi.

Possibile trapela anticoagulante:

⁃ eparina non frazionata;

⁃ eparina a basso PM;

⁃ anticoagulanti orali: dicumarolici;

⁃ terapia trombolitica con r-TPA.

Dicumarolici:

⁃ sono farmaci anti vitamina K;

⁃ provocano una gamma-decarbossilazione dei fattori II, VII, IX e X che vengono

disattivati;

⁃ il paziente deve seguire una dieta priva di vitamina K;

⁃ monitoraggio di PT, aPTT e INR durante la terapia.

I dicumarolici bloccano la vitamina K inibendo quindi anche proteina C e proteina S,

aumentando quindi il rischio trombotico. Quindi all’inizio della somministrazione si affianca

anche la terapia eparinica (per 4-5 giorni).

Pazienti in terapia con anticoagulanti orali impiegano più tempi per formare un tappo di

fibrina e quindi potrebbero avere complicanze emorragiche durante l’intervento. Tuttavia in

caso di sospensione della terapia anticoagulante, si è visto che aumenterebbe il rischio di

episodi trombotici. Appunti di Patologia Clinica, 29/10/2015

Reazioni allergiche. Appunti di Patologia Clinica, 05/11/2015

14/01 o 21/01.

Patologie immuni di interesse odontoiatrico.

Sindrome di Sjogren (guardare sulle slides)

Donna di 66 anni, carie multiple all’arcata superiore, si lamenta di secchezza della bocca e ha

la sensazione di “sabbia negli occhi”.

La sindrome di Sjogren porta alla produzione di auto anticorpi che attaccano le ghiandole

salivari impedendo la secrezione di saliva.

La sindrome di Sjogren può essere:

⁃ idiomatica;

⁃ secondaria: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, cirrosi

biliare, infezione HIV o HCV.

La terapia non è specifica dell’origine ma si cerca di combattere i sintomi infiammatori.

LES - lupus eritematoso sistemico (guardare sulle slides).

E’ una malattia cronica autoimmune sistemica che comporta infiammazione dei tessuti colpiti

e ha una presentazione e un decorso variabile.

Incidenza annua: 3/100.000 caucasici e 30/100.000 neri. La prevalenza è in aumento con dati

però contrastanti.

Patogenesi del LES:

⁃ formazione di anticorpi contro il DNA a doppia elica (non quando si sta replicando —

> caratteristica tipica del LES);

⁃ alcuni di questi anticorpi sono patogenetici.

La sintomatologia più grave da monitorare nei pazienti affetti da LES è la sintomatologia a

livello renale.

Manifestazioni cliniche:

⁃ costituzionali: febbre, perdita di peso;

⁃ muscoloscheletriche: artrite e/o artralgie, mialgia;

⁃ cardiorespiratorie: pericardite, miocardite, insufficienza cardiaca, valvulopatia,

pleurite, polmonite lupica;

⁃ renali: sindrome nefriosica, sedimento attivo - immunocomplessi ritrovati nelle urine

(sintomatologie più rare ma più gravi);

⁃ cutaneo - vascolari: eritema malare a farfalla (34%), lesioni discoidi, alopecia,

erosioni mucose orali e/o nasali, orticaria, fotosensibilità, Raynaud.

Xerosità (bocca secca):

⁃ patologie autoimmuni: artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, lupus, sarcoidosi;

⁃ infezioni: HIV, EBV, HCV.

La xerostomia può essere causata anche da farmaci. E’ la più comune causa di diminuito

flusso salivare soprattutto nei soggetti con più di 65 anni. La chemioterapia antitumorale

modifica sia il flusso che la composizione della saliva.

Fattori causali locali:

⁃ neoplasie delle ghiandole salivari o dei dotti secretoti (es. carcinomi, linfomi);

⁃ rimozione di tumori delle ghiandole salivari;

⁃ disfunzioni funzionali;

⁃ radioterapia neoplastica: trattamento di tumori di testa, collo ed orali (xerostomia da

danno permanente post irradiazione).

Approccio diagnostico xerostomia:

⁃ analisi dei sintomi e segni;

⁃ analisi delle secrezioni salivari;

⁃ diagnostica per immagini;

⁃ scintigrafia;

⁃ biopsia delle ghiandole salivari minori;

⁃ altri esami di laboratorio.

L’esame più semplice è fare una misurazione della produzione salivare del soggetto, facendo

masticare una certa quantità di paraffine e andare poi a misurare il flusso salivare stimolato.

Paziente con flusso salivare in ml/min < 0,7 è a rischio.

Si può procedere poi alla sialografia che è però fastidiosa per il paziente. Un’altra via è

l’ecografia o la risonanza magnetica.

La terapia per la xerostomia si tratta principalmente con farmaci sintomatici.

Bisogna comunque identificare le possibili cause:

⁃ farmaci: sostituire con altri farmaci;

⁃ sindrome di Sjogren: FANS, terapia steroidea, antidrepessivi triciclici, Gabapentin.

Vasculiti (vedere slides). Appunti di Patologia Clinica, 19/11/2015

Marcatori osteoimmunologici.

Il tessuto osseo non è un tessuto inerte perché è una riserva di ioni inorganici, ha un ruolo

fondamentale nell’ematopoiesi, ha funzione protettiva per gli organi interni e svolge la

funzione di supportare il corpo.

L’osso risponde agli stimoli esterni con un meccanismo continuo di rimodellamento osseo:

continuo rinnovamento del tessuto osseo a seconda delle esigenze.

Gli osteoclasti sono deputati al riassorbimento osseo con degradazione della matrice

extracellulare (riserva di ioni), mentre gli osteoblasti sono deputati alla deposizione di nuova

matrice ossea. Gli osteoclasti sostanzialmente agiscono per primi degradando la matrice

vecchia, formano una lacuna, che viene riempita dagli osteoblasti con nuova matrice.

Ogni 6-9 mesi c’è rinnovamento di tutto il tessuto scheletrico.

Anche a livello del dente c’è un continuo rinnovamento e rimodellamento del tessuto osseo.

Ci sono delle zone diverse dove si attiva questo rimodellamento osseo, possiamo distinguere

due lati del dente: punto in cui il dente si accresce (punto di tensione/accrescimento), punto in

cui il dente affonda le radici nell’osso (punto di compressione). A livello del punto di

tensione avremo più deposizione di matrice ossea, mentre a livello del punto di compressione

avremo più erosione ossea.

E’ stato visto che ci sono dei fattori che intervengono nel rimodellamento osseo che hanno a

che fare con citochine e chemochine.

Stress meccanici, intake di calcio, invecchiamento, fattori ormonali intervengono sul

rimodellamento osseo, ma si è visto che intervengono anche infezioni e processi

infiammatori.

Ci sono dei macrofagi chiamati residenti che, nel momento in cui colonizzano i tessuti, si

specializzano per i tessuti in cui si trovano. Questi macrofagi, se colonizzano il tessuto osseo,

diventano osteoclasti (fagocitosi della matrice extracellulare). A partire da un progenitore

comune, se c’è uno stimolo infiammatorio, dai monociti possono evolvere gli osteoclasti:

punto comune che permette la comunicazione tra il sistema immunitario e il sistema osseo.

Se c’è un progenitore comune evidentemente ci saranno delle molecole in comune tra i due

sistemi. Queste molecole sono RANK - OPG - RANKL e vengono definite “molecole base

dell’osteoimmunulogia”.

Sul precursore osteoclastico c’è un recettore transmembrana chiamato RANK (struttura

molto simile al recettore del TNF alfa, citochina infiammatoria per eccellenza) che ha le

stesse caratteristiche dei recettori per citochine. RANK lega un ligando chiamato RANKL

(RANK ligando). RANKL è una molecola anch’essa di membrana (attaccata ad una cellula),

espresso sulla membrana di una cellula immunitaria (cellula T). A partire dalla cellula

immunitaria parte quindi un segnale che porta alla maturazione del precursore osteoclastico

—> alla fine parte un segnale di degradazione ossea.

Serve un regolatore negativo affinchè questo meccanismo non diventi eccessivo ed è OPG

(osteoprotegerina). L’osteoprotegerina è una molecola che protegge l’osso dal

riassorbimento. I recettori decoy sono recettori che hanno un’affinità per il proprio ligando,

però sono recettori solubili, che, una volta legati a RANKL, fanno in modo che non trasduca

nessun segnale. RANKL può legare o il suo recettore funzionale RANK o a questo recettore

solubile (regolatore negativo) OPG che lo disattiva, non portando avanti il segnale di

degradazione ossea. OPG è quindi un competitore di RANK e il bilancio del legame di

RANKL a OPG o a RANK fa si che noi propendiamo verso un processo di riassorbimento o

verso un processo di mantenimento osseo.

Gli osteoblasti si è visto che sono i produttori di OPG.

Sono stati condotti studi per valutare come le singole citochine, in modo diretto, potessero

andare ad alterare il rimodellamento osseo. TNF-alfa si è visto che ha un effetto diretto

nell’espressione di RANK, aumentando l’espressione e aveva un effetto indiretto nel

promuovere il differenziamento degli osteoblasti. IL-1 si è visto che era in grado di

aumentare l’espressione di RANKL. IL-6 si è visto che andava a stimolare particolarmente la

differenziazione dei precursori osteoclastici.

Le chemochine sono una famiglia di citochine a funzione chemotattica associate a recettori di

membrana a sette domini (svolgono una importante funzione nella migrazione cellulare). E’

stato visto che in colture di osteoclasti, se si inseriva uno stimolo chemiotattico, le cellule

erano in grado di migrare verso lo stimolo chemotattico. Abbiamo chemochine divise in

quattro famiglie in base alla loro struttura (in base alla disposizione delle cisteine): CXC, CC,

C, CX3C. A seconda della famiglia di chemochine, queste agiscono su famiglie leucocitarie

diverse, quindi svolgono un ruolo diverso all’interno della risposta infiammatoria (con tempi

anche diversi). Le CXC chemochine agiscono ad esempio a livello dei neutrofili (primi ad

intervenire in una risposta infiammatoria). Invece le CC chemochine agiscono sui linfociti


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m.caneva

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in odontoiatria e protesi dentaria ( 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher m.caneva di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Galliera Emanuela.

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