Appunti di lezione di Biochimica - modulo 2

Biochimica delle malattie metaboliche (2 modulo) prof Alessandro Prinetti 4 cfu

Introduzione

Molto spesso le reazioni metaboliche non sono singole reazioni, ma molto spesso il prodotto di una reazione

funge da substrato per la reazione successiva. Esempio la glicolisi non avviene in un'unica reazione, ma

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costituisce una serie di vie metaboliche (circa 30). La biochimica funzionale malattie metaboliche. Una

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malattia metabolica patologia che si sviluppa quando una via metabolica è alterata, in quanto questa via

metabolica ha una funzione per mantenere lo stato di salute di un organismo vivente come l’essere umano.

La deviazione da questa normalità comporta l’istaurarsi di una patologia.

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A B C D

Per far sì che A diventi B, ci vuole un enzima (proteina). si dice che gli enzimi sono dei catalizzatori

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(aumentano la velocità della reazione molto importante) biochimici. Un catalizzatore enzimatico ha una

efficienza molto importante, in grande di aumentare la velocità di reazione di 10^12. →

Una malattia metabolica potrebbe essere un deficit di un enzima. Tipica domanda presente nel compito

Quali sono le conseguenze teoriche di un deficit di un’attività enzimatica? Sono l’accumulo di substrato e

non si ha la formazione del prodotto. La fenilchetonuria (malattia metabolica) è dovuta alla mancanza di

un particolare enzima legata ad AA aromatici.

Il diabete è una malattia metabolica perché si ha una profonda alterazione di altre vie metaboliche, ma non di

un deficit di un enzima (ma si ha la mancanza di insulina). Nel diabete di tipo 2, c’è l’insulina ma viene

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meno la capacità di rispondere all’insulina. Nel diabete di tipo 1 (mellito) problema legato alla mancata

produzione di insulina.

Che cosa causa il diabete di tipo 2 o l’insulino-resistenza? La fenilchetonuria è sviluppata da un deficit

genetico, mentre nel diabete di tipo 2, si abbiamo una importanza genetica, ma molto spesso i pazienti di

diabete di tipo 2 sono pazienti obesi (accumulo di trigliceridi nel tessuto adiposo). Come si fa a diventare

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obesi? Alimentazione scorretta, introduzione di alimenti con energia superiore a quella richiesta in →

eccesso viene trasformato in scorte energetiche (glicogeno, e l’altro sono trigliceridi nel tessuto adiposo

nel secondo caso non esiste un limite).

Lezione 1

Quando parliamo di malattie metaboliche, può esserci una componente genetica molto importante. La

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malattia metabolica più diffusa è il diabete di tipo 2 (resistenza all’insulina) si tratta di una situazione

molto complessa, che comporta una concomitanza di eventi (anche una predisposizione genetica, oltre che a

fattori ambientali che hanno portato a sviluppare questa malattia, diverso per la malattia della

fenilchetonuria, in cui l’individuo nasce già con la malattia, con un difetto genico molto preciso). Per fattori

ambientali intendiamo anche la nutrizione. Per alcune malattie come la fenilchetonuria, l’alimentazione non

è la causa della malattia, ma per altre potrebbe essere anche la terapia (o parte di essa). →

Quando abbiamo una nutrizione non corretta, dobbiamo fornire i criteri di una nutrizione corretta

dobbiamo fornire i fabbisogni nutrizionali, che derivano dal fatto che l’essere umano è un sistema aperto

che continua a scambiare energia e materia con l’ambiente esterno, che compie un lavoro (ha bisogno di

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energia) lavoro biochimico (per costruire nuove molecole), muoversi (lavoro fisico). →

Oltre al lavoro ionico, c’è un lavoro sintetico che dobbiamo sintetizzare le molecole di cui siamo fatti

durante la crescita (individuo giovane), donna gravida, sportivo, anche un adulto sano che non fa attività

intensa, ha comunque una necessità di ricostruire molecole perché noi perdiamo quotidianamente molecole e

costituenti del nostro corpo (le perdiamo perché ogni struttura del nostro organismo va incontro ad un

turnover fisiologico, e come tali devono essere sostituiti).

L’energia la ricaviamo dall’idrolisi dell’ATP (fosforilazione ossidativa, ovvero dalla ossidazione di

molecole). Una reazione di ossidazione può essere anche chiamata reazione di combustione, in cui

l’ossidante è l’ossigeno molecolare. La caratteristica comune delle reazioni di combustione è quella di

utilizzare un ossidante, ovvero l’ossigeno molecolare, produzione di anidride carbonica e acqua. Sono anche

reazioni spontanee che hanno un delta G < 0. Sono reazioni che rilasciano nell’ambiente una grande quantità

di energia. →

CH4 + O2 CO2 + H2O (è una reazione di combustione, che utilizziamo per estrarre energia dal metano)

→

C6H12O6 + O2 CO2 + H2O (reazione di ossidazione del glucosio, utilizzata dalle nostre cellule per

ricavare energia) →

Per portare l’ossigeno alle cellule, c’è un sistema, emoglobina che fa arrivare il giusto quantitativo di

ossigeno alle cellule, in modo da far avvenire questa reazione di ossidazione.

Quanta emoglobina dobbiamo costruire ogni giorno? Quasi 7 grammi di emoglobina dobbiamo sintetizzare

ogni giorno. In un corpo umano ci sono tra i 4-6 g di Ferro di cui la metà si trova nell’emoglobina. Noi

perdiamo continuamente ferro, e dobbiamo ripristinarlo, introducendolo con l’alimentazione.

→

NUTRIZIONE significa introdurre molecole che hanno un significato funzionale, molti enzimi per poter

lavorare hanno bisogno di molecole accessorie (cofattori, coenzimi ecc). Oltre alle vitamine esistono altre

molecole essenziali come gli aa (dobbiamo introdurre aa essenziali per fare le proteine) e gli acidi grassi

essenziali.

Oltre i carboidrati, anche i lipidi e gli aa di proteine possono essere utilizzati come substrati energetici.

Per l’ossidazione degli aa abbiamo due problemi:

➢ Problema dello smaltimento dell’ammoniaca (derivante dell’azoto), che è tossica

Quando pensiamo alla biosintesi, dobbiamo pensare a vie metaboliche che ci consentono di immagazzinare

→

energia sottoforma di molecole complesse come il glicogeno perché non mangiamo in continuazione. Le

scorte di glicogeno nel fegato vengono consumate in larga parte durante il digiuno notturno. Noi

consumiamo ATP in continuazione, per cui dobbiamo sintetizzarla in continuazione. Il cuore senza ATP

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muore ad ogni battito consumiamo circa il 2% di ATP che c’è nel cuore.

La maggior scorta accumulata dal nostro organismo sono i trigliceridi. L’obesità in età pediatrica è un

problema particolarmente grave.

Equivalente energetico:

➢ Carboidrati 4 Kcal/g

➢ Lipidi 9 Kcal/g

➢ Proteine 4 Kcal/g

(Etanolo 7 Kcal/g) →

1 Kcal = 4 KJ 1 KJ = 0,288 Kcal se penso che dall’idrolisi di ATP si liberi un quantitativo di energia

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che è di circa 7,5 kcal per mole più o meno 30 KJ per mole.

Sappiamo che un gran numero di cellule presenti nel nostro organismo dipendono dal glucosio per ricavare

energia.

Dal punto di vista energetico, se analizziamo la resa in termini di combustione delle tre categorie di alimenti,

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non sono equivalenti potremmo usare dei parametri come il quoziente respiratorio, equivalente calorico

→ che ci dice, quando bruciamo i carboidrati, l’efficienza di utilizzo nel bruciare i carboidrati, è

efficacemente elevato. Il carboidrato è il substrato migliore per ricavare energia perché ha un quoziente

respiratorio pari a 1, mentre i grassi e gli aa hanno un quoziente respiratorio minore (se bruciamo questi

due, utilizziamo l’ossigeno in modo molto meno efficiente rispetto a quando bruciamo il glucosio).

→

Fabbisogno energetico di un essere umano quanta energia l’essere umano consuma nelle 24 ore, questo

mi permette di valutare dal punto di vista quantitativo (in termini di energia), se una certa nutrizione è

adeguata oppure no. Oltre alla calorimetria, si può utilizzare:

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Equazione di Brameur Ci sono altri modi per valutare il consumo energetico di un individuo. Esistono una

serie di formule predittive in grado di valutare in modo abbastanza preciso il fabbisogno energetico.

➢ Bisogno valutare l’attività fisica + metabolismo basale

Il metabolismo basale è l’energia che consumiamo per mantenere le normali attività basali dell’organismo

fondamentali per l’esistenza. La massa muscolare contribuisce dal 15 al 20 % del metabolismo basale.

Considerare anche la termogenesi che ci serve per la T corporea e la termogenesi indotta dovuta agli alimenti

assunti con la dieta (ma rappresentano una quota molto piccola)

→

In un’ora per un kg di peso corporeo si consuma circa 1 kcal al termine della giornata 24 kcal. Se peso 76

kg = 24 * 76 = 1824 kcal

Quando si considera l’attività fisica bisogna considerare in primis all’attività professionale svolta dal

soggetto (es professore universitario intorno 2300 kcal al giorno) e poi quella extra.

Se assumo meno kcal al giorno, devo attingere alle scorte di glicogeno (150 g il glicogeno epatico; mentre il

glicogeno muscolare molto di più). Il tessuto adiposo è fatto da trigliceridi circa 15 kg per una persona

normopeso di 70 kg

Io devo introdurre alimenti che mi portano una certa quantità di kcal ogni giorno. Se assumo meno Kcal

rispetto a quelle di cui ho bisogno, perderò peso; al contrario, se assumo Kcal maggiori rispetto a quante ne

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ho bisogno, aumento le scorte energetiche (nel tessuto adiposo) aumento del peso sovrappeso e

obesità. Un peso corporeo superiore ad un certo valore è un problema (problemi patologici). Il problema del

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mondo occidentale (sviluppato) è la ipernutrizione. Il peso ideale peso in cui ho il minor rischio di

malattie (minor tasso di morbilità), stato di salute. E condizione in cui, se mi dovessi ammalare, sarei in

grado di guarire molto più velocemente.

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Obesità principale fattore di rischio per le malattie tumorali e il diabete di tipo 2. Ci sono delle cure per

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diabete di tipo 2 (terapie ipoglicemizzanti). Il problema del diabetico di tipo 2, è controllare la glicemia è

possibile prendere farmaci, ma per tutta la vita. La prevenzione è fondamentale. L’obesità è il fattore di

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rischio di una serie di patologie (cardiaci, tumori, diabete ecc) probabilmente è la prima causa di morte.

Lezione 2 →

Metabolismo ottimale nutrizione adeguata (cosa e quanto dobbiamo mangiare?). sulla base di quello che è

il consumo energetico quotidiano, possiamo definire il fabbisogno energetico. Se aumentiamo la massa

corporea è perché l’energia in eccesso viene convertita in molecole di scorta. C’è un legame tra peso

→ →

corporeo ideale nutrizione salute (meno probabilità di ammalarsi).

→

Fabbisogno di sostanze azotate fabbisogno di aa essenziali, e alla necessità di introdurre una certa

quantità di nutrienti plastici (fornire molecole a rimpiazzare molecole che perdiamo). Anche gli amminoacidi

possono essere utilizzati come nutrienti energetici (ma in modo diverso rispetto ai carboidrati e lipidi). Il

primo destino degli AA (principale fonte di azoto che noi introduciamo con la dieta) che noi introduciamo

con la dieta:

➢ Utilizzati per la sintesi proteica

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Turnover proteico sintetizzare un gran numero di sostanze diverse (oltre alle proteine), come i

neurotrasmettitori, anche gli ormoni, produzione di ammina biogena (derivante dalla decarbossilazione di aa,

come l’istamina). Anche per sintetizzare l’emoglobina (e il gruppo eme, che contiene 4 gruppi pirrolici,

presenza di sostanze azotate), anche le basi azotate. Come si valuta la quantità di azoto necessaria

giornaliera? Valutando le perdite:

➢ →

Valutando l’urea molecola sintetizzata a livello epatico, molto solubile in acqua. La quantità di

urea che eliminiamo ogni giorno va dai 10 ai 20 grammi circa. Quanto azoto c’è in 20 g di urea?

→

Elimino circa 10 grammi azoto perdita di circa 62,5 grammi di proteine.

➢ L’ammonio (altro modo per eliminare l’azoto), molecola estremamente tossica che viene subita

convertita in ammoniaca (circa 100 milligrammi eliminati ogni giorno di ammonio)

Bilancio azotato: se introduco una quantità di azoto quasi vicino allo 0, elimino circa 62,5 grammi di

→ → →

proteine N out > N in condizione di bilancio azotato negativo N in – N out < 0 legato ad una forma

di malnutrizione (sto mangiando una quantità di proteine non sufficiente). →

È possibile che introduca una quantità di 90 g di proteine, ma mi trovo in un bilancio azotato negativo

perché non introduco sufficientemente aa essenziali (altro caso di malnutrizione)

→

Mentre un bilancio azotato positivo N in > N out (N in – N out > 0) Caso in cui di un bambino che

cresce, sportivo con intensa attività fisica e una donna in gravidanza.

Situazione di sovraccarico è quando introduco una quantità di proteine maggiore rispetto a quanto io ne

abbia bisogno. Domanda esame = Qual è la conseguenza sul bilancio azotato di una introduzione eccessiva

di proteine? nessuna conseguenza per un adulto sano.

È possibile cambiare il metabolismo basale? Non volontariamente. Ci sono diversi fattori che interferiscono

su di esso, come il sesso, l’età, il profilo ormonale ecc Regolare il metabolismo è una cosa, cambiare il

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metabolismo in alcuni casi è utopia, in altri no e in altri casi sì ma con conseguenze importanti sulla

salute.

Se penso ad un eccesso di calorie in una alimentazione? La probabile causa di un eccesso calorico; con i

grassi l’eccesso calorico è molto facile (alta densità energetica)

Una pesca matura è molto ricca di fruttosio. La comparsa del glucosio nel sangue (glicemia post-prandiale)

è un evento fondamentale, ed è un segnale che indica all’organismo la situazione post-prandiale, in cui si ha

una grande disponibilità di energia. La prima cosa che succede quando il glucosio è in circolo:

➢ Primo evento biochimico è il rilascio di insulina (60-80 milligrammi per decilitro a digiuno)

L’elemento che ci consente di diagnosticare il diabete (se superiamo i 200 milligrammi a decilitro a riposo)

→ l’ormone insulina da una serie di segnali estremamente variegati. L’insulina è un segnale permissivo per

→ →

la presenza di glucosio attivazione di un enorme attività metaboliche (anche per la sintesi di trigliceridi

accumulati nel tessuto adiposo).

Lezione 3 →

Nell’insulino-resistenza viene meno la glucosidasi epatica viene meno la disponibilità di glucosio.

→

Quando pensiamo a un picco di insulina attivazione di segnali che consentono l’utilizzazione di glucosio e

la sua scomparsa dal circolo (entra nelle cellule)

Qual è il segnale portato dall’insulina? La rimozione del glucosio del circolo (la riduzione della glicemia).

Il tessuto muscolare scheletrico e il tessuto adiposo

possono fare entrare il glucosio a loro interno solo in

presenza di insulina. Per altri tessuti come il fegato,

eritrocita, cervello (meglio i neuroni), l’ingresso di

→

glucosio nella cellula non dipende dall’insulina

l’ingresso di glucosio in questi tessuti è insulina-

indipendente.

Il fegato ha il trasportatore Glut2 (è presente sempre sulla

superficie della cellula indipendente dalla presenza di

→

insulina) ha una bassa affinità e alta capacità in

presenza di iperglicemia, aumenta l’ingresso di glucosio

nella cellula. →

Glut1 è un trasportatore ad alta affinità l’eritrocita fa

entrare una quantità di glucosio già vicino al massimo

anche in ipoglicemia.

Glut4 non è presente sulla membrana se non siamo in iperglicemia.

Il fattore più grave del diabete di tipo 2 è l’obesità.

→

Quando il glucosio entra nelle cellule attivazione di diversi segnali (rimozione di glucosio dal circolo).

→ →

Uptake di glucosio ogni cellula ha bisogno di glucosio tutte le cellule usano il glucosio per:

➢ Produzione di energia metabolica

➢ Sintesi di glicogeno (avviene essenzialmente nel fegato e nel muscolo). Qual è la condizione che

deve esserci per far sì che avvenga la sintesi di glicogeno nel muscolo e nel fegato? Quando siamo in

iperglicemia (presenza di insulina è fondamentale)

➢ Possibilità di sintetizzare grassi (deposito di energia metabolica sottoforma di trigliceridi)

→

Queste 3 condizioni permettono di eliminare il glucosio dal circolo. Quando la glicemia si abbassa

stimola il pancreas a produrre glucagone, che porta un segnale che impedisce che la glicemia continui a

scendere. →

Avere picchi iperglicemici e picchi di insulina ogni giorno (ricca di calorie) o al contrario questo lascia

→

dei segnali importanti nel nostro organismo nel tempo costante ripetersi di enzimi e di segnali che

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permettono di utilizzare al meglio il glucosio. Quando ho un surplus di glucosio molto significativo va nei

grassi di deposito (Per fare grassi di deposito ci vogliono kcal in eccesso)

Un modo per evitare che il glucosio venga depositato nel tessuto adiposo è fare ATTIVITA’ FISICA (che

permette di sottrare glucosio dal circolo).

→

Ipoglicemia alti livelli di glucagone, e bassi livelli di insulina, al contrario nel caso di Iperglicemia.

Alcuni AA hanno un effetto abbastanza marcato nell’aumentare la secrezione di insulina, altri hanno un

effetto posto. →

AUMENTO DI LGCUOSIO IN CIRCOLO AUMENTO DI INSULINA IN CIRCOLO

→

Il surplus energetico va verso la sintesi di grassi questo è favorita da una dieta ipercalorica ricca di

carboidrati (soprattutto ad alto indice glicemico)

→

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