Appunti di lezione di Biochimica - modulo 2

ALL'INSULINA:

→Cause diverse ad esempio ad una mutazione di una di quelle proteine

Non necessariamente una mutazione di membrana, perché c'è una via che ha bisogno di fosfolipidi di membrana (fosfolipid inositolo)

È un fenomeno molto complesso che ha cause diverse e a seconda del tipo di tessuto che consideriamo. In alcuni casi l'insulina resistenza nel tessuto adiposo e nel tessuto scheletrico dipende essenzialmente dal fatto che il glut4 non viene traslocato sulla membrana non è facile impedire questa cosa, per cui si utilizzano dei farmaci ipoglicemizzanti (per pazienti diabetici di tipo 2). Se no, si utilizza un'alimentazione che favorisca il controllo della glicemia.

Quali sono le cose che legano l'obesità all'insulino-resistenza? Perché l'insulina-resistenza è un fenomeno molto complicato, mentre l'obesità è un fenomeno che prevede cause diverse:

→ Eccesso di

trigliceridi nel tessuto adiposo

Disfunzione del tessuto adiposo come organo endocrino

Stato infiammatorio cronico di basso grado nel tessuto adiposo

Un individuo obeso ha una grande quantità di trigliceridi nel tessuto adiposo. Nel tessuto adiposo c'è l'alipasi tissutale che è in grado di idrolizzare i trigliceridi, e viene attivata in presenza di glucagone (perfosforilazione PKA dipendente) e attivata in presenza di insulina. La velocità di una reazione enzimatica dipende dalla concentrazione di substrato nel tessuto adiposo di un obeso, il substrato (trigliceridi) sono molto di più rispetto ad un individuo normale. Questo vuol dire che la velocità di reazione è più elevata idrolizza i trigliceridi, forma acidi grassi liberi che vengono rilasciati (nell'albumina). In presenza dell'obesità c'è una concentrazione di acidi grassi libera più alta rispetto ad un individuo normale.

individuo normale enormeaccumulo di trigliceridi nel tessuto adiposo, e questo rappresenta una causa di INSULINO-RESISTENZA.

Man mano che l'insulino-resistenza insorge, una delle attività dell'insulina è quella di spegnere la lipasi→tissutale se il mio tessuto adiposo diventa insulino-resistente, la lipasi tissutale diventa sempre più attivaperché non sente del segnale di spegnimento dell'insulina. E questo fa aumentare la concentrazione di acidi grassi liberi in circolo.

In condizione fisiologiche, in un individuo normale, quando troviamo tanti acidi grassi in circolo? Nel DIGIUNO. →L'elevata ossidazione di acidi grassi liberi è un segnale di inedia che porta ad una ridotta utilizzazione del glucosio nel fegato (perché fa ATP con la beta-ossidazione). Sia nel fegato e sia nei tessuti periferici, avere tanti acidi grassi liberi a disposizione e usarli per l'utilizzazione di energia, significa una ridotta

→utilizzazione di glucosio il glucosio rimane in circolo iperglicemia e questa situazione nel muscoloscheletrico determina una:

• Inibizione PFK (fosfofruttochinasi)
• Inibizione della piruvato DH (ridotto ingresso del glucosio nel ciclo di Krebs)
• Ridotta sintesi di glicogeno muscolare (ridotta traslocazione di GLUT4 sulla membrana plasmatica)

→ →il glucosio viene usato meno anche se siamo in presenza di insulina RIDOTTA RISPOSTAALL’INSULINA In particolare, nel muscolo laelevata ossidazione di acidi grassiè un importantissimo segnale,perché oltre ad un rallentamentodella glicolisi. Nei tessuti post-epatici, ridotta risposta all’insulina→ significa ridotta traslocazionedi GLUT4. Nel muscolo, gli acidigrassi vengono beta-ossidati in altilivelli di acilCoA, e una elevataconcentrazione di questi→all’interno della cellula attiva→una proteina cinasi C a livellodel nucleo viene attivato un fattodi trascrizione NF-KB, che vengono

è un segnale chein maniera indiretta limita la deposizione di trigliceridi neltessuto adiposo.

Nel tessuto adiposo di un individuo obeso, in cui l’adipocita→non è più normale l’adipocita non è più in grado diprodurre l’adiponectina. Non c’è attivazione dell’AMP-PK,→non più traslocazione del GLUT4 ridotto uptake del→glucosio nel muscolo maggiore concentrazione di→glucosio in circolo INSULINORESISTENZA

Nel tessuto adiposo di un individuo obeso, non abbiamo soloun’alterata produzione di ormoni come la leptina e laadiponectina, ma anche l’alterata produzione di fattori che→determinano logiche di tipo infiammatorio ad esempio,Blotated Adipocytes è in grado di produrre diversi fattori el’interleuchina 6 (pro-infiammatoria) che determinano→l’attivazione di un pathway infiammatorio attivazione dimacrofagi tissutali che producono a sua volta altri

citochine→pro-infiammatorie (infiammazione produzione di fattori→pro-infiammatori da parte degli adipociti perché sono bloated) infiammazione di basso grado, checontinua ad alimentarsi e diventa cronica peggiorando.

Abbiamo la produzione di tutta una serie di fattori che sono antagonisti all’insulina, ad esempio, quandoabbiamo questa situazione di pro-infiammazione, c’è un’altra molecola che viene prodotta dall’adipocita→blooted, che invece non viene prodotta dall’adipocita normale questa molecola si chiama RESISTINA, èuna molecola che resiste all’azione dell’insulina (antagonista dell’insulina e riduce la sua risposta). Abbiamoanche la riduzione della produzione di ADINOPECTINA, che ha un effetto insulino-mimetico.

Ulteriormente abbiamo l’aumentata produzione di TNFalfa, il quale è una molecola antagonistadell’insulina.

I recettori per l’insulina si trovano sulla superficie cellulare.

Ad esempio, nella membrana plasmatica di alcune cellule si vedono delle invaginazioni (fossette), alcune sono le fossette rivestite da clatrina. Queste non sono le uniche, ma in alcune cellule epiteliali, nei polmoni ecc, c'è un gran numero di strutture che si chiamano caveola, hanno una forma diversa rispetto alle altre fossette, e queste a livello molecolare sono rivestite da un'altra proteina che si chiama caveolina-1 che è in grado di formare una rete oligomerica che riveste l'interno di questa fiasca. La caveolina-1 è una proteina che è in grado di interagire con molte altre proteine, all'interno di questa struttura c'è un dominio che viene riconosciuto da molte altre proteine, in questo modo si possono appiccicare alla caveolina. Negli adipociti, il recettore per l'insulina si trova dentro alle caveole perché nella subunità beta del recettore per l'insulina, c'è un tratto di aa specifico.

èimportante il LEGAME DEL RECETTORE PER L'INSULINA CON LA CAVEOLINA. Questo è vero negli adipociti (in altre cellule può non essere vero). →Negli adipociti di un paziente umano obeso, o di un topo che sia OB- sono tutti insulino-resistenti, perchéi livelli di GM-3 sono più alti del normale, perché il TNalfa fa direttamente a stimolare l'enzima che sintetizza il GM-3. Il GM-3 forma delle isole (zattere) sulla superficie cellulare, e al recettore dell'insulina piace molto stare su queste “zattere”, e quando di GM-3 è presente in alte quantità, il recettore per l'insulina →esce dalla caveola e si mette su queste zattere di GM-3 il risultato è che il recettore non è più legato alla caveolina, per cui quando arriva l'insulina e si lega al recettore, non si ha più la trasduzione del segnale. Una parte di GM-3 viene rilasciato in circolo e va a legarsi con altre

cellule del sistema immunitario, peggiorandolo stato di infiammazione. Gli antinfiammatori che prendiamo sono molto efficaci nella infiammazione in acuta. Per ridurre l'infiammazione cronica di basso grado, è possibile fare una dieta antinfiammatoria, ricca di vegetali freschi, in determinati pesci azzurri ecc.

Quali sono le molecole pro-infiammatorie più importanti? Prostaglandine sono l'inizio di una cascata pro-infiammatoria, e derivano dagli acidi grassi polinsaturi (acidi grassi essenziali provenienti dalla dieta). Non tutte sono uguali, ci sono prostaglandina più pro-infiammatorie e prostaglandine meno pro-infiammatorie. Le prostaglandine che derivano dagli acidi grassi della serie omega-6, sono fortemente pro-infiammatorie, mentre le prostaglandine che derivano dalla serie omega-3, lo sono in modo più discreto. Per cui, se abbiamo un apporto di acidi grassi polinsaturi che favorisce gli omega-3, possiamo ridurre l'infiammazione cronica di basso grado.